專利名稱：一種酮咯酸氨丁三醇關(guān)鍵中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種酮咯酸氨丁三醇關(guān)鍵中間體甲垸三羧酸三 乙酯的制備方法。
背景技術(shù)：
甲烷三羧酸三乙酯(英文名Triethyl methanetricarboxylate )分子中的活潑氫可與鹵 代垸、甲醛、酰鹵等反應(yīng)，是重要的合成試劑，醫(yī)藥中間體的合成中有廣泛的用途，其 結(jié)構(gòu)式如下-
I
是合成消炎鎮(zhèn)痛藥酮咯酸氨丁三醇的關(guān)鍵中間體，與2-苯甲?；量㊣I反應(yīng)合成5-苯
甲酰基-2-甲烷三羧酸三乙酯III，反應(yīng)式如下
CH(C02C2H5)3 +
i ii in
經(jīng)檢索在國內(nèi)沒有相關(guān)的專利公開，有關(guān)甲烷三羧酸三乙酯合成方法的文獻(xiàn)較少且沒有 詳細(xì)的工藝條件，僅是提到可由丙二酸乙酯與氯甲酸乙酯在乙醇鈉存在下反應(yīng)，或與碳 酸乙酯反應(yīng)制取。實際操作發(fā)現(xiàn)此方法收率較低，所得產(chǎn)品需多次精制才能達(dá)到實驗耍求。
國外文獻(xiàn)報道了如下甲烷三羧酸三乙酯合成工藝
(1)文獻(xiàn)Organic Syntheses, "丄2, 594(1943)中報道了在四氯化碳催
3化下，鎂粉和乙醇和丙二酸二乙酯IV發(fā)生反應(yīng)得到生成乙氧鎂基丙二酸二乙酯V，再與 氯甲酸乙酯反應(yīng)得到三乙基羧酸甲基氯化鎂VI，加入乙酸酸化經(jīng)后處理減壓蒸餾以 88 93%的收率得到甲烷三羧酸三乙酯。此方法的缺點在于粗品需要精餾才能得到較純的 產(chǎn)品。以四氯化碳作催化劑，而四氯化碳的毒性很大，對操作人員身體的傷害大，且產(chǎn) 品中溶劑殘留超標(biāo)，很難適合大量的醫(yī)藥生產(chǎn)。
C2H5OH 「1rn p H
Mg + CH2(C。2C2H5)2 -^ C2H5OMgCH(C02C2H5)2 HU2L2H5 >
CCI4
IV v CH3COOH
ClMgC(C02C2H5)3 -^-CH(C02C2H5)3
VI I
(2)文獻(xiàn)Tetrahedron, Koi. 45， 4593(1989)中報道了以氧化鎂作為堿，80。C在甲苯 溶劑中可以有效的使丙二酸二乙酯脫去質(zhì)子，與氯甲酸乙酯反應(yīng)經(jīng)后處理減壓蒸餾得到 甲垸三羧酸三乙酯，但是收率較低(收率71%)，可能是氧化鎂為堿性，堿性條件下甲垸 三羧酸三乙酯易于水解從而降低反應(yīng)收率。
MgO C1C02C2H5 CH2(C02C2H5)2 -^ -CH(C。2C2H5)2-^ CH(C02C2H5)3
iv vn i

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種酮咯酸氨丁三醇關(guān)鍵中間體甲烷三羧酸三乙酯的制備方法。
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，發(fā)明人通過反復(fù)實驗，不斷優(yōu)化合成路線，克服現(xiàn)有技 術(shù)缺陷，取得了明顯的技術(shù)效果，用碘作催化劑代替四氯化碳催化，解決了四氯化碳反 應(yīng)中存在的不足，并且簡化了合成路線；本發(fā)明采用"一鍋法"可以持續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，反 應(yīng)過程不需要純化，不經(jīng)精餾，通過結(jié)晶即可得到純品(純度99%以上)，收率更高，且 操作相對簡單，適于大規(guī)模生產(chǎn)的甲烷三羧酸三乙酯的合成工藝。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)
碘引發(fā)鎂與乙醇反應(yīng)，所生成的乙醇鎂和丙二酸二乙酯IV反應(yīng)得到乙氧鎂基丙二酸 二乙酯V，再與氯甲酸乙酯反應(yīng)得到三乙基羧酸甲基氯化鎂VI，經(jīng)酸化，堿處理，得到
4甲烷三羧酸三乙酯I ，反應(yīng)式如下圖所示-
<formula>formula see original document page 5</formula>
所用的溶劑為非質(zhì)子溶劑四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和異丙醚中的一 種或多種。
所述的反應(yīng)物投料的比為鎂粉碘乙醇丙二酸二乙酯氯甲酸乙酯=
lmol:O. 002 0. 006 mol: 2 4mol: lmol: 1. 0 1. 05mol。
所述的酸與反應(yīng)物的投料比為鎂粉酸^lmol: l 1.2mol。 所述的酸化試劑為乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸和氫碘酸中的一種或多種。 所述的堿為NaOH、 K0H、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀中的一種或多種。
所述的甲烷三羧酸三乙酯的合成方法優(yōu)選為在無水有機(jī)溶劑中，加入鎂與乙醇， 加入碘引發(fā)鎂與乙醇的反應(yīng)，回流下滴加丙二酸二乙酯并反應(yīng)3 6小時，再加入氯甲酸 乙酯在30 40。C下反應(yīng)4 7小時，所用有機(jī)反應(yīng)溶劑的體積為乙醇用量的1~2倍，萃取 溶劑的體積與加入堿液的體積相等，為方便后處理所用反應(yīng)溶劑和萃取溶劑可為同一有 機(jī)溶劑。
所述的后處理歩驟是酸酸化后，分離有機(jī)相，水相用有機(jī)溶劑萃取合并有機(jī)相，再 用堿洗，分離有機(jī)相后蒸除四分之三的溶劑后冷卻析晶，抽濾得到甲垸三羧酸三乙酯， 雜質(zhì)留在母液中。
本發(fā)明的技術(shù)效果為
此合成方法采用"一鍋法"可以持續(xù)進(jìn)行反應(yīng)且反應(yīng)過程不需要純化，簡化了操作 歩驟。通過反應(yīng)物的滴加可以很好的控制反應(yīng)速度，反應(yīng)產(chǎn)物可以不通過精餾，僅通過 蒸掉部分的溶劑后，低溫析晶就可得到純度在99%以上的純品，且收率高(90%以上)。
具體實施例方式實例一把10g (0.416raol)鎂粉，80ml乙醚和50g (1.08mol)乙醇加入到500mL 的反應(yīng)瓶中，加入0.25g (O.OOlmol)碘引發(fā)反應(yīng)，攪拌加熱到回流，在加熱回流下， 滴加66. 6g (0. 416mol)丙二酸二乙酯，滴完后回流保溫4小時至鎂粉完全反應(yīng)完為止， 然后逐漸冷卻至35-40。C，滴加46g(0.424mol)氯甲酸乙酯，5小時滴加完畢，接著在此 溫度下保溫4小時，反應(yīng)完畢，冷卻到30。C，攪拌并保持此溫度緩慢滴加120g3(W的乙 酸水溶液，滴加20g飽和碳酸鈉溶液調(diào)至中性，分層取有機(jī)相，水相各用20ml甲苯萃 取兩次，合并有機(jī)相，經(jīng)稀碳酸氫鈉，水洗滌至中性，減壓蒸除四分之三甲苯溶劑，冷 卻至(TC結(jié)晶，抽濾，得91.6g化合物I，收率9 5%， m.p. 28_29°C。
實例二把10g (0.416mol)鎂粉，95ml甲基叔丁基醚和50g (L08mo1)乙醇加入 到500mL的反應(yīng)瓶中，加入0.25g碘(O.OOlmol)引發(fā)反應(yīng)，攪拌加熱到回流。在加熱 回流下，滴加66.6g (0.416mol)丙二酸二乙酯，滴完后回流保溫4小時至鎂粉完全反 應(yīng)完為止，然后逐漸冷卻至35-40°C，滴加46g(0. 424mol)氯甲酸乙酉旨，5小時滴加完畢， 接著在此溫度下保溫4小時，反應(yīng)完畢，冷卻到3(TC，攪拌并保持此溫度緩慢滴加200g 的6mol/L鹽酸水溶液，滴加20g飽和碳酸鈉溶液調(diào)至中性，分層取有機(jī)相，水相各用 20ml甲基叔丁基醚萃萃取兩次，合并有機(jī)相，經(jīng)稀碳酸氫鈉，水洗滌至中性，減壓蒸除 四分之三甲基叔丁基醚溶劑，冷卻至0r結(jié)晶，抽濾，得89.7g化合物I，收率93%， m. p. 28-29 。C。
實例三把10g (0.416mol)鎂粉，120ml四氫呋喃和50g (1.08mol)乙醇加入到 500mL的反應(yīng)瓶中，加入0,25g (O.OOlmol)碘引發(fā)反應(yīng)，攪拌加熱到回流。在加熱回 流下，滴加66.6g (0.416mol)丙二酸二乙酯，滴完后回流保溫4小時至鎂粉完全反應(yīng) 完為止，然后逐漸冷卻至35-40°C，滴加46g(0.424mol)氯甲酸乙酯，5小時滴加完畢， 接著在此溫度下保溫4小時，反應(yīng)完畢，冷卻到30°C，攪拌并保持此溫度緩慢滴加120g 的30%的乙酸水溶液，滴加20g飽和碳酸鈉溶液調(diào)至中性，分層取有機(jī)相，水相各用 20ml乙醚萃萃取兩次，合并有機(jī)相，經(jīng)稀碳酸氫鈉，水洗滌至中性，減壓蒸除四分之三 的乙醚溶劑，冷卻至0。C結(jié)晶，抽濾，得87.8g化合物I，收率91%， m.p. 28_29°C。
實例四把10g (0.416mol)鎂粉，80ml乙醚50g (1.08mol)乙醇加入到500mL的反應(yīng)瓶中，加入0.325g (0.0015mol)碘引發(fā)反應(yīng)，攪拌加熱到回流。在加熱回流下， 滴加66. 6g (0. 416mol)丙二酸二乙酯，滴完后回流保溫3小時至鎂粉完全反應(yīng)完為止。 然后逐漸冷卻至35-4(TC，滴加46g(0.424mol)氯甲酸乙酯，5小時滴加完畢。接著在此 溫度下保溫4小時，反應(yīng)完畢，冷卻到3(TC，攪拌并保持此溫度緩慢滴加200g的6mol/L 鹽酸水溶液。滴加20g飽和碳酸鈉溶液調(diào)至中性，分層取有機(jī)相，水相各用20ml甲苯 萃取兩次，合并有機(jī)相，經(jīng)稀碳酸氫鈉，水洗漆至中性，減壓蒸除四分之三的甲苯溶劑， 冷卻至0。C結(jié)晶，抽濾，得86.9g化合物I，收率90%， m.p. 28_29°C。
實例五把10g (0. 416mol)鎂粉95ml異丙醚和50g (1. 08mol)乙醇加入到500mL 的反應(yīng)瓶中，加入0.325g (0.0015mol)碘引發(fā)反應(yīng)，攪拌加熱到回流。在加熱回流下， 滴加66. 6g (0. 416mol)丙二酸二乙酯，滴完后回流保溫3小時至鏡粉完全反應(yīng)完為止。 然后逐漸冷卻至35-40°C,滴加46g(0.424mol)氯甲酸乙酯，5小時滴加完畢。接著在此 溫度下保溫4小時，反應(yīng)完畢，冷卻到3CTC，攪拌并保持此溫度緩慢滴加200g的6mol/L 鹽酸水溶液。滴加20g飽和碳酸鈉溶液調(diào)至中性，分層取有機(jī)相，水相各用20ml異丙 醚萃取兩次，合并有機(jī)相，經(jīng)稀碳酸氫鈉，水洗滌至中性，減壓蒸除四分之三的異丙醚 溶劑，冷卻至0。C結(jié)晶，抽濾，得86.8g化合物I，收率90%， m.p. 28-29°C。
權(quán)利要求
1. 一種制備甲烷三羧酸三乙酯的方法，其工藝過程如下碘引發(fā)鎂與乙醇反應(yīng)，所生成的乙醇鎂和丙二酸二乙酯IV反應(yīng)得到乙氧鎂基丙二酸二乙酯V，再與氯甲酸乙酯反應(yīng)得到三乙基羧酸甲基氯化鎂VI，經(jīng)酸化，堿處理，得到甲烷三羧酸三乙酯I，反應(yīng)式如下
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于反應(yīng)所用溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和異丙醚中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于反應(yīng)物投料比為鎂粉碘乙醇丙二酸二乙酉旨氯甲酸乙酯二lmol:O. 002 0. 006 mol :2 4mo1: lmol: 1. 0 1. 05mol。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法,其特征在于反應(yīng)所用酸與反應(yīng)物的投料比為鎂粉:酸-lmol:1 1. 2mo1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于反應(yīng)酸化試劑為乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸和氫碘酸中一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于反應(yīng)堿為NaOH、 K0H、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種酮咯酸氨丁三醇關(guān)鍵中間體甲烷三羧酸三乙酯的制備方法，本發(fā)明碘引發(fā)鎂與乙醇反應(yīng)，所生成的乙醇鎂和丙二酸二乙酯反應(yīng)得到乙氧鎂基丙二酸二乙酯，再與氯甲酸乙酯反應(yīng)得到三乙基羧酸甲基氯化鎂，經(jīng)酸化，堿處理得到甲烷三羧酸三乙酯，具有操作簡便，純度、收率高的優(yōu)點。
文檔編號C07C67/00GK101508646SQ200910128390
公開日2009年8月19日 申請日期2009年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月2日
發(fā)明者月 李, 趙志全 申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司