專利名稱：：包含有酮咯酸的酯衍生物的可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物(injectablelong-actinganalgesiccomposition)，它包含一種酮咯酸的酯衍生物(anesterderivativeofketorolac)以及一藥學(xué)上可接受的油載劑(oilvehicle)。
背景技術(shù)：
：大多數(shù)經(jīng)歷中度至嚴(yán)重疼痛(諸如手術(shù)后的疼痛、外傷后的疼痛以及燒傷疼痛)的病人，通常在傷害(injury)之后的最初3天需要疼痛控制。為達(dá)到這個(gè)目的，具有大約3天的長效效用(long-actingeffect)的鎮(zhèn)痛劑也許是特別有用的(K.-S.Chu，etal.(2003)，AnesthesiaAnalgesia，Vol.97，806-809)。目前，非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)通常被應(yīng)用于本
技術(shù)領(lǐng)域：
中(J.C.Grillisetal.(1997)，ADISDrugEvaluation，Vol.53，139-188)，但是它們?nèi)际嵌绦幬?short-actingdrugs)。延長作用的時(shí)間可使NSAIDs(例如，強(qiáng)效的NSAID)在臨床上治療長期持續(xù)的疼痛時(shí)有更高的價(jià)值。在NSAIDs當(dāng)中，酮咯酸(Ketorolac)是最強(qiáng)效的一個(gè)。酮咯酸，它的化學(xué)全名是(±)-5-苯甲?；?2，3-二氫-1H-吡咯嗪-1-羧酸[(±)5-benzoyl-2，3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylicacid]或5-苯甲?；?1，2-二氫-3H-吡咯并[1，2-a]吡咯-1-羧酸[5-benzoyl-1，2-dihydro-3H-pyrrolo[1，2-a]pyrrole-1-carboxylicacid]，具有分子量為255.27，且以下列化學(xué)式(A)來表示酮咯酸與其它NSAIDs展現(xiàn)出它們的藥理學(xué)作用的主要機(jī)制是抑制前列腺素合成(inhibitionofprostaglandinsynthesis)。特別地，一般認(rèn)為酮咯酸(如同所有的NSAIDs)的主要作用是抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenase)，而環(huán)氧化酶關(guān)系到前列腺素(prostaglandin)、前列環(huán)素(prostacyclin)與血栓素(thromboxane)的生物合成。前列腺素(它們實(shí)際上是由因應(yīng)直接的外傷的所有組織所釋出的)產(chǎn)生調(diào)節(jié)疼痛與發(fā)炎的作用。酮咯酸具有非常強(qiáng)的類鴉片水準(zhǔn)(opioidlevel)的鎮(zhèn)痛活性(J.C.Gillisetal.(1997)，同上述)。酮咯酸的鎮(zhèn)痛效用已經(jīng)在手術(shù)后環(huán)境(postoperativesetting)方面、在醫(yī)院的住院病人與門診病人身上，以及在具有各種不同疼痛狀況的病人身上被廣泛地評(píng)估。肌肉內(nèi)給藥10-30mg的酮咯酸可提供類似于肌肉內(nèi)給藥6-12mg的嗎啡(morphine)或50-100mg的哌替啶(pethidine)所具有的鎮(zhèn)痛有效性(analgesicefficacy)。作為一個(gè)非甾體抗炎藥(NSAID)，酮咯酸具有鎮(zhèn)痛、抗炎以及解熱活性(analgesic，anti-inflammatoryandantipyreticactivities)(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，Drugs，Vol.39，86-109)。手術(shù)前給藥酮咯酸降低緊接在手術(shù)后的期間內(nèi)的疼痛(J.B.Forrestetal.(1997)，DrugSafety，Vol.16，309-329)。使用酮咯酸與類鴉片藥物(opioids)的組合治療造成在手術(shù)后的最初1至2天，對(duì)于嗎啡與芬太尼(fentanyl)的需求有一顯著的25％-50％降低，且可能伴隨有類鴉片藥物誘發(fā)的不良反應(yīng)(opioid-inducedadverseevents)的降低。此外，有些病人經(jīng)歷到更快速的回復(fù)至正常的腸胃道功能以及較短的住院停留。酮咯酸可用于肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或口服給藥，并且被指明可用于需要類鴉片水平的鎮(zhèn)痛(analgesia)的中度至嚴(yán)重疼痛的短期治療。它的一般腸道外劑量(usualpatenteraldosage)是每4至6小時(shí)給予10-30mg，而全日總劑量(totaldailydose)的最大值為90mg，以及最長的治療時(shí)間是5天。對(duì)于手術(shù)后鎮(zhèn)痛而言，單一或多重劑量的肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥10-30mg的酮咯酸可提供的鎮(zhèn)痛有效性類似于肌肉內(nèi)給藥6-12mg的嗎啡(morphine)、50-100mg的哌替啶(pethidine)或30mg的噴他佐辛(pentazocine)或是靜脈內(nèi)給藥2-4mg的嗎啡所提供的，且要比肌肉內(nèi)給藥75mg的雙氯芬酸(diclofenac)具有更好的效用。酮咯酸的鎮(zhèn)痛效用傾向于在作用開始時(shí)比嗎啡或哌替啶慢，但是持續(xù)較長的期間(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。當(dāng)經(jīng)由病人自控式鎮(zhèn)痛裝置(patient-controlledanalgesia，PCA)被靜脈內(nèi)給藥時(shí)，5mg/h的酮咯酸在接受腹部大手術(shù)(majorabdominalsurgery)后的病人身上提供的疼痛緩解程度，類似于1mg/h的嗎啡、330mg/h的安乃近(dipyrone，又名metamizole、metamisole)以及15mg/h的氯尼辛-賴氨酸鹽(lysineclonixinate，又名clonixin-lysinate)所具有的，但是可能要比15mg/h的曲馬多(tramadol)的效果差。在經(jīng)過膝蓋關(guān)節(jié)鏡檢查(kneearthroscopy)或手部外科手術(shù)后的病人身上，酮咯酸與布比卡因(bupivacaine)或利多卡因(lidocaine)組合的靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)給藥比單獨(dú)使用任一種藥劑能提供更佳的鎮(zhèn)痛(analgesia)。每日60-120mg的酮咯酸皮下給藥(subcutaneousadministration)在治療某些具有癌癥疼痛的病人[特別是那些具有由骨轉(zhuǎn)移(bonemetastases)所產(chǎn)生的疼痛成分的病人]上是有益的，并且伴隨著類鴉片藥物劑量的同時(shí)降低。然而，在其它癌癥病人身上，嗎啡比酮咯酸更為有效，但是耐藥性略差(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。一種長效的鎮(zhèn)痛效用是遭受疼痛(諸如手術(shù)后疼痛、外傷后疼痛以及燒傷疼痛，這些疼痛可能持續(xù)大約3天)的病人所特別需要的。酮咯酸是一種具有強(qiáng)力但短效鎮(zhèn)痛活性的NSAID。延長作用時(shí)間會(huì)使酮咯酸在臨床上治療疼痛時(shí)有更高的價(jià)值。先前，已有數(shù)種酮咯酸酯類前體藥物(esterprodrug)已被合成并被報(bào)導(dǎo)。但是，就申請(qǐng)人所知，沒有一個(gè)已知的酮咯酸酯因就長效效用的目的而被應(yīng)用。例如，在JournalofPharmaceuticalSciences(1994)，Vol.83(11)，1548-1553中，SamirD.Roy與ElizabethManoukian報(bào)導(dǎo)了酮咯酸(呈游離酸形式)以及它的兩種酯類似物，即酮咯酸[(N，N-二甲胺基)羰基]甲酯{ketorolac[(N，N-dimethylamino)carbonyl]methylester，KDAE}與酮咯酸乙酯(ketorolacethylester，KEE)，通過死人尸體皮膚(humancadaverskin)的滲透性(permeability)。KDAE被報(bào)導(dǎo)是一個(gè)比KEE更佳的酯類前體藥物，因?yàn)樗尸F(xiàn)出相對(duì)較高的皮膚通量(skinflux)以及被人類血清酯酶(serumesterases)較快的酶性水解釋放出母體藥物(parentdrug)，亦即酮咯酸。此外，CarlosE.A.Monti等人于US5,508,301與US5,574,170中揭示酮咯酸的2-(1-吡咯烷基)乙酯的草酸鹽[oxalatesaltof2-(1-pyrrolidinyl)ethylesterofketorolac]以及酮咯酸的2-(二乙胺基)乙酯的馬來酸鹽[maleatesaltof2-(diethylamino)ethylesterofketorolac](比對(duì)用化合物)比商業(yè)上可獲得的酮咯酸[氨丁三醇鹽(trometamolesalt)]表現(xiàn)出較低的不希望的副作用[即胃腸道刺激(gastrointestinalirritation)與潰瘍(ulceration)]。同樣地，為避免由于酮咯酸的長時(shí)期使用所造成的胃腸道潰瘍(gastrointestinalulceration)以及急性腎衰竭(acuterenalfailure)，H.-J.Doh等人在JournalofPharmaceuticalSciences(2003)，Vol.92(5)，1008-1017中報(bào)導(dǎo)了用于透皮給藥(transdermaldelivery)的數(shù)種酮咯酸的烷基酯類前體藥物(包括酮咯酸的甲酯、乙酯、異丙酯、1-丙酯、異丁酯、1-丁酯以及1-戊酯)的合成與評(píng)價(jià)。他們發(fā)現(xiàn)，在這些酯類前體藥物中，酮咯酸在其1-丙酯形式時(shí)在大鼠皮膚上的滲透速率達(dá)到46.61nmol/cm2/h的最大值。再來注意到的是以下列化學(xué)式(B)來表示的酮咯酸緩血酸胺(ketorolactromethamine)它已經(jīng)以三種不同的劑型在臨床上使用，即注射劑(例如Toradol)、錠劑/丸劑(例如Toradol)以及滴眼液(ophthalmicsolution)(滴劑)(例如，Acular)。作為一種滴眼藥(滴劑)，酮咯酸緩血酸胺可被用來緩解由過敏所造成的目癢(eyeitching)。呈注射劑或錠劑/丸劑形式的酮咯酸緩血酸胺可被用來治療嚴(yán)重的短期疼痛。然而，如同酮咯酸，酮咯酸緩血酸胺只能提供需要類鴉片水平的鎮(zhèn)痛的嚴(yán)重的急性疼痛的短期處理(至多5天)。若給藥歷時(shí)較長的時(shí)間，酮咯酸緩血酸胺可能會(huì)造成嚴(yán)重的副作用。于是，本領(lǐng)域中仍然需要發(fā)展出一種合適的藥學(xué)組合物，它使酮咯酸能展現(xiàn)長效的鎮(zhèn)痛效用。
發(fā)明內(nèi)容因此，依據(jù)第一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物，其包含有(a)具有下列化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物其中R是可選擇性地被C6-C10芳基基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的C1-C20脂族基團(tuán)；以及(b)藥學(xué)上可接受的油載劑。與酮咯酸或酮咯酸緩血酸胺相比，根據(jù)本發(fā)明的組合物可提供更長的作用時(shí)間，因此適合用于治療長期持續(xù)的疼痛與炎癥。因此，在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供一種對(duì)個(gè)體(包括人類與動(dòng)物)提供經(jīng)延長的鎮(zhèn)痛的方法，其包含對(duì)需要此種治療的個(gè)體肌肉內(nèi)地或皮下地施用如上所述的組合物的有效劑量。在第三個(gè)方面，本發(fā)明提供一種對(duì)個(gè)體(包括人類與動(dòng)物)提供經(jīng)延長的抗炎效用的方法，其包含對(duì)需要此種治療的個(gè)體肌肉內(nèi)地或皮下地施用如上所述的組合物的有效劑量。酮咯酸似乎不會(huì)直接活化μ或κ類鴉片受體(opioidreceptors)。酮咯酸本身不會(huì)減弱大鼠體內(nèi)對(duì)于內(nèi)臟疼痛感受(visceralnociception)的反應(yīng)。然而，當(dāng)與嗎啡被共同給藥(co-administered)時(shí)，它造成可被納洛酮(naloxone)完全逆轉(zhuǎn)的顯著的鎮(zhèn)痛藥力加強(qiáng)效力(amarkedpotentiationofanalgesia)。酮咯酸可以展現(xiàn)出中樞效用(centraleffect)的機(jī)制不詳，但機(jī)制中可能包括對(duì)類鴉片受體(opioidreceptors)或類鴉片藥物動(dòng)力學(xué)的改變的調(diào)節(jié)效用(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。相對(duì)于類鴉片藥物(opioiddrugs)，酮咯酸不會(huì)改變胃運(yùn)動(dòng)(gastricmotility)或血流動(dòng)力學(xué)變量(haemodynamicvariables)或不利地影響呼吸，它也不會(huì)與有害的CNS效用、濫用或成癮傾向有關(guān)聯(lián)。在通常的口服與腸道外的劑量范圍下，酮咯酸的藥物動(dòng)力學(xué)是線性的。腸道外給藥10至60mg的酮咯酸在大多數(shù)患有由不同病狀[包括腎絞痛(renalcolicpain)、鐮刀狀細(xì)胞危象(sicklecellcrisis)、偏頭痛(migraine)、頭痛(headache)、骨折(fractures)、扭傷(strains)、拉傷(sprains)以及痛風(fēng)(gout)]引起的急性疼痛的病人身上可以提供有效的疼痛緩解。當(dāng)在手術(shù)后的條件(post-operativesetting)下使用時(shí)，在以標(biāo)準(zhǔn)劑量的酮咯酸與嗎啡(morphine)、哌替啶(pethidine)、噴他佐辛(pentazocine)、異丁苯丙酸(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)或吲哚美辛(indomethacin)治療的病人之間沒有看到對(duì)于治療的反應(yīng)有顯著的差異(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。一般而言，在與輕度至中度疼痛有關(guān)聯(lián)的各種不同的門診病人腹腔鏡(laparoscopic)或骨科手術(shù)(orthopaedicprocedures)之后，一為30-60mg酮咯酸的單一劑量的手術(shù)前、中或后的腸道外給藥，似乎是被腸道外地給藥的類鴉片藥劑(opioidagents)[諸如50-100μg的芬太尼(fentanyl)、100mg的哌替啶(pethidine)、6mg的地佐辛(dezocine)]或其它的NSAIDs[諸如75-100mg的雙氯芬酸(肌肉內(nèi)的或直腸的)、100mg的吲哚美辛(indomethacin)(直腸的)與40mg的吡羅昔康(piroxicam)(口服)]的一個(gè)有效的另擇方式(L.A.Smithetal.(2000)BritishJournalofAnaesthesiaVol.84，48-58)。酮咯酸的口服生物藥效率(oralbioavailability)大約是80％至100％，而血漿濃度峰值(Cmax)是在口服或腸道外給藥后的大約30至60分鐘內(nèi)達(dá)到。如同其它的NSAIDs，酮咯酸幾乎完全地被結(jié)合至血漿蛋白質(zhì)上(＞99％)，這造成較小的表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)(＜0.3L/kg)。酮咯酸被廣泛地代謝，主要是藉由與葡萄糖醛酸(glucuronicacid)的共軛反應(yīng)(conjugation)，并經(jīng)由腎臟而被排泄出去。它的代謝物不具有顯著的鎮(zhèn)痛劑活性。酮咯酸在健康的自愿者體內(nèi)的平均完全清除半衰期(meanterminaleliminationhalf-life，T1/2β)是大約5小時(shí)。在年長者體內(nèi)，雖然酮咯酸的吸收與血漿蛋白質(zhì)的結(jié)合沒有受到影響，血漿藥物清除率(plasmadrugclearance，CL)被降低，這造成T1/2β適度延長至大約6至7小時(shí)。在患有腎功能不全(renalimpairment)的病人身上將可預(yù)期到的是，酮咯酸的血漿清除率(plasmaclearance)被降低，這造成T1/2β升高(9至10小時(shí))。在T1/2β以及達(dá)到Cmax的時(shí)間上的略微增加在患有酒精性肝硬化(alcoholiccirrhosis)的病人身上觀察到(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。大多數(shù)與酮咯酸有關(guān)聯(lián)的不良反應(yīng)涉及胃腸道，而且涵蓋范圍是從輕度的不舒服至嚴(yán)重的潰瘍(ulceration)與出血(haemorrhage)。大型上市后監(jiān)測調(diào)查(post-marketingsurveillancestudy)(n＞20,000)的結(jié)果顯示出整體來看，相對(duì)于類鴉片藥物(opioids)，腸道外的酮咯酸關(guān)聯(lián)到僅僅輕微增加胃腸或手術(shù)位置出血的風(fēng)險(xiǎn)[機(jī)會(huì)比率(oddsratios，OR)分別為酮咯酸1.30、類鴉片藥物1.02]。由酮咯酸所致的出血風(fēng)險(xiǎn)與年齡增加、高劑量以及多于5天的治療有強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。酮咯酸通常引起比類鴉片藥物少的惡心(nausea)與嘔吐(vomiting)。所有的NSAIDs都有可能造成腎臟病(nephropathies)，但這些疾病更常發(fā)生在易患血流動(dòng)力學(xué)損傷(haemodynamiccompromise)的低血容量癥(hypovolemia)患者或其它醫(yī)學(xué)病狀的病人身上(D.J.Reinhart(2000)DrugSafety，Vol.22，487-497)。為了降低與使用酮咯酸有關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生，在美國酮咯酸的最大推薦肌肉內(nèi)單一劑量治療是60mg。每日總劑量(totaldailydose)被限定在每日90mg(英國、意大利、西班牙、比利時(shí)、瑞士)或120mg(美國、墨西哥、加拿大、芬蘭與瑞典)。酮咯酸的總治療周期間隔(totaltherapeuticinterval)被建議限定在5天(D.J.Reinhart(2000)，同上述)?；谝陨纤觯暾?qǐng)人盡力要延長酮咯酸的作用時(shí)間。在本發(fā)明中，制備了數(shù)種包含有一酮咯酸酯衍生物以及一被選定的油載劑的藥物組合物。這些組合物被證實(shí)能展現(xiàn)出長達(dá)數(shù)天(例如，3至5天)的長效鎮(zhèn)痛與抗炎效用。特別地，為了制備長效的酮咯酸制品，本發(fā)明使用一種利用酯化方法的貯存設(shè)計(jì)(depotdesign)，該酯化方法是一種用以增加短效藥物時(shí)間的已建立的方法(K.S.Chuetal.(2003)，同上述)。這個(gè)設(shè)計(jì)涉及到將藥物酯化以形成可生物轉(zhuǎn)換的前體藥物型酯(bioconvertibleprodrug-typeester)，以及隨后將該前體藥物型酯配方于藥學(xué)上可接受的油載劑內(nèi)。所形成的含有該前體藥物型酯的油制品適合供應(yīng)用于經(jīng)由肌肉內(nèi)或皮下注射的給藥，并且可在注射的位置處形成藥物儲(chǔ)庫(drugreservoir)。藥物吸收的速率受控于藥物酯從該儲(chǔ)庫至組織液的界面分配(interfacialpartitioning)以及藥物酯再生為活性藥物分子的生物轉(zhuǎn)換速率(therateofbioconversion)。利用此設(shè)計(jì)，本發(fā)明提供一種具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物其中R是可選擇性地被C6-C10芳基基團(tuán)(arylgroup)所取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C20脂族基團(tuán)(aliphaticgroup)。依據(jù)本發(fā)明，該C6-C10芳基基團(tuán)的實(shí)例包括苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、四氫萘基(tetrahydronaphthyl)等。較佳地，R是可選擇性地被芳基基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的C1-C20烷基基團(tuán)。更佳地，R是直鏈或支鏈的C1-C20烷基基團(tuán)。在本發(fā)明的一個(gè)較佳具體例中，R是直鏈C3-C16烷基基團(tuán)，諸如丙基(propyl)、丁基(butyl)、戊基(pentyl)、己基(hexyl)、庚基(heptyl)、癸基(decyl)、十六烷基(cetyl)等。在本發(fā)明的另一個(gè)較佳具體例中，R是支鏈C3-C16烷基基團(tuán)，諸如叔丁基(tert-butyl)。較佳地，R是被選自于苯基、萘基以及四氫萘基的芳基基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的C1-C20烷基基團(tuán)。更佳地，R是被苯基基團(tuán)所取代的C1-C10烷基基團(tuán)。在本發(fā)明的一個(gè)較佳具體例中，R是苯甲基。依據(jù)本發(fā)明，該具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物的代表例是選自于下列所構(gòu)成的群組酮咯酸丙酯、酮咯酸叔丁酯、酮咯酸戊酯、酮咯酸己酯、酮咯酸庚酯、酮咯酸癸酯、酮咯酸十六酯以及酮咯酸芐酯。在本發(fā)明的一個(gè)較佳具體例中，R是衍生自具有化學(xué)式ROH的脂族醇的脂族部分。因此，依據(jù)本發(fā)明的較佳酮咯酸酯衍生物可由酮咯酸以及選自于下列所構(gòu)成的群組中的醇而被制得丙醇、叔丁醇、戊醇、己醇、庚醇、苯甲醇、癸醇、十六醇；飽和脂肪醇(fattyalcohols)，諸如月桂醇(laurylalcohol)、硬脂醇(stearylalcohol)、花生醇(arachinylalcohol)、二十六碳醇(cerylalcohol)等；以及不飽和脂肪醇，諸如油醇(oleylalcohol)、羊毛脂醇(lanolinalcohol)、十一烯醇(undecylenylalcohol)、肉桂醇(cinnamylalcohol)等。該具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物可以藉由包含下列的方法來制備(i)在四氫呋喃(tetrahydrofuran)的存在下，以4-二甲胺基吡啶(4-dimetylaminopyridine)來處理酮咯酸緩血酸胺或酮咯酸；以及(ii)在四氫呋喃的存在下，對(duì)步驟(i)所形成的混合物加入具有化學(xué)式ROH的化合物，其中該化學(xué)式ROH中的R是具有1至20個(gè)碳原子并可選擇性地被C6-C10芳基基團(tuán)取代的直鏈或支鏈飽和或不飽和脂族基團(tuán)；以及(iii)對(duì)步驟(ii)所形成的混合物加入適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑(couplingreagent)，諸如N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(N，N’-dicyclohexylcarbodiimide，DCC)、N，N’-羰基二咪唑(N，N’-carbonyldiimidazole)、1，1’-亞硫?；溥?1，1’-thionylimidazole)以及類似物。較佳地，在步驟(ii)中使用可選擇性地被苯基基團(tuán)取代的C1-C20烷醇。較佳地，在上述步驟(iii)中使用N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)作為縮合劑。特別地，為了合成該具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物，酮咯酸或酮咯酸緩血酸胺被溶解在四氫呋喃中，繼而加入4-二甲胺基吡啶(4-dimetylaminopyridine)作為催化劑。之后，在得到的混合物中逐滴加入含有具化學(xué)式ROH的化合物的溶液。最后，在反應(yīng)混合物中加入選定的偶聯(lián)劑。當(dāng)酯化完成之時(shí)，反應(yīng)混合物被通過一個(gè)硅膠管柱，這樣就獲得了具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物。作為一另擇的方式，本發(fā)明的酮咯酸酯衍生物可藉由從醇或酚來制備酯的一般方法而被獲得，例如，由酮咯酸的羧酸基團(tuán)與脂肪醇或各種不同的具有化學(xué)式ROH的醇反應(yīng)。藉由上面所描述的方法而被合成出的該具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物可藉由下列方法來鑒定核磁共振(NMR)、紅外線(IR)與紫外線(UV)光譜分析法以及氣相層析法/質(zhì)譜分析法(GC/MS)。依據(jù)本發(fā)明，被合成出的具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物可制成不同的藥物制品，以提供長效的治療效力。關(guān)于這方面，該具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物可被混合以被選定的油載劑來形成腸道外制劑，這樣，當(dāng)被投藥給個(gè)體(諸如人類或動(dòng)物)時(shí)，目的藥物(targetdrug)(亦即酮咯酸)的釋放速率可因?yàn)槟承┮蛩?例如，目的藥物在油內(nèi)的溶解度增高)的影響而減緩下來。結(jié)果，該目的藥物的劑量間隔(dosinginterval)可由于它作用時(shí)間的延長而被設(shè)定得更長。Gelders在InternationalClinicalPsychopharmacology，(1986)Vol.1，1-11中報(bào)道，以及C.N.Hinko等人在Neuropharmacology，(1988)Vol.27，475-483中報(bào)道，含有配于可注射油(諸如芝麻油或大豆油)內(nèi)的氟哌啶癸酯(haloperidoldecylester)的控釋劑型(controlled-releasedosageform)的配制，該劑型的安定效用(antipsychoticeffect)被延長而使得將劑量間隔從一天給藥2至4次延長至一個(gè)月給藥1至2次。T.R.Norman在InternationalClinicalPsychopharmacology，(1987)Vol.2，299-305中報(bào)道，從氟奮乃靜(fluphenazin)來制備氟奮乃靜癸酯(fluphenazindecylester)。C.N.Hinko在Neuropharmacology，(1988)，Vol.27，475-483中報(bào)道3-哌啶甲酸(nipecticacid)的一種酯的制備。C.L.Broekkamp在JournalofPharmacyandPharmacology，(1988)Vol.40，434-437中報(bào)道，由嗎啡制備煙酰嗎啡酯(nicotinoylmorphineester)。J.V.Joshi等人在Steroids，(1989)Vol.53，751-761中報(bào)道炔諾酮庚酸酯(northisteroneenanthate)的一種前體制品，它可被設(shè)定成有高達(dá)2個(gè)月的較長劑量間隔。然而，因?yàn)榇嬖谟谧匀唤缰械奈粗蛩兀袝r(shí)可能會(huì)發(fā)生目的藥物由油載劑中快速釋出。譬如，已發(fā)現(xiàn)睪固酮從肌肉內(nèi)給藥睪固酮(tesosterone)懸浮液中的釋出是快速的(T.Tanaka(1974)，Chemical&PharmaceuticalBulletin，Vol.22，pp.1275-1284)。H.A.C.Titulaer報(bào)道將青蒿素(artemisinin)加至腸道外油內(nèi)以形成各種不同劑型來供肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、口服或直腸給藥。但是，該藥物從該等劑型內(nèi)被快速地釋出(JournalofPharmacyandPharmacology(1990)，Vol.42，pp.810-813)。Z.Zuidema等人在InternationalJournalofPharmaceutics(1994)，Vol.105，pp.189-207中報(bào)道，用于腸道外給藥的劑型的釋出速率與程度是非常不規(guī)律且易變的。根據(jù)前述研究，含有被懸浮于或溶解于油載劑中的藥物組合物的劑型不一定表現(xiàn)出更長的治療效用時(shí)間。一般而言，任何一種將目的藥物加入至油載劑內(nèi)以達(dá)獲得長效作用劑型的目的的嘗試，需要考慮來自該載劑的該目的藥物的物理溶解度、穩(wěn)定性與釋出速率。基于以上所述，為達(dá)到延長酮咯酸的作用時(shí)間的目標(biāo)，申請(qǐng)人在本案中提供一種鎮(zhèn)痛劑組合物，其包含有一具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物混合以一藥學(xué)上可接受的油載劑。依據(jù)本發(fā)明的鎮(zhèn)痛劑組合物適合用于經(jīng)肌肉內(nèi)或皮下途徑給藥，并且允許目的藥物控釋(controlled-release)-酮咯酸-在那里含有，因此在減緩疼痛上提供更長的作用時(shí)間。適合用于本發(fā)明中的油載劑是可注射的，并且包含，例如，芝麻油、大豆油、篦麻油、棉花籽油、花生油，以及它們的組合。此外，依據(jù)本發(fā)明的鎮(zhèn)痛劑組合物可選擇性地包含在藥品制造中普遍使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑(excipient)。該賦形劑的使用對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是容易明了的。較佳地，該賦形劑，如果存在，可選自于苯甲醇(benzylalcohol)或氯代丁醇(chlorobutanol)或它們的組合。根據(jù)本發(fā)明的鎮(zhèn)痛劑組合物已被證明能夠給需要它的個(gè)體提供經(jīng)延長的鎮(zhèn)痛。此外，依據(jù)本發(fā)明的鎮(zhèn)痛劑組合物也能夠給需要它的個(gè)體提供經(jīng)延長的抗炎效用。因此，考慮本發(fā)明包含一具有如上所述的化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物以及一藥學(xué)上可接受的油載劑的組合用來制造一種可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物的用途，該組合物可給需要它的個(gè)體提供經(jīng)延長的鎮(zhèn)痛與抗炎效用。本發(fā)明也提供一種對(duì)個(gè)體提供經(jīng)延長的鎮(zhèn)痛的方法，其包含對(duì)一個(gè)需要此種治療的個(gè)體肌肉內(nèi)或皮下地施以上述組合物的有效量。此外，本發(fā)明提供一種對(duì)個(gè)體提供經(jīng)延長的抗炎效用的方法，其包含對(duì)一個(gè)需要此種治療的個(gè)體肌肉內(nèi)或皮下地施以上述組合物的有效量。本發(fā)明的長效鎮(zhèn)痛劑組合物可以數(shù)天才給藥一次。即使本發(fā)明的長效鎮(zhèn)痛劑組合物以較大劑量給藥時(shí)，不希望作用的發(fā)生可被減至最低程度。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的長效鎮(zhèn)痛劑組合物具有經(jīng)延長的作用時(shí)間，而此優(yōu)點(diǎn)應(yīng)可改善治療質(zhì)量。因此，對(duì)于遭受疼痛與發(fā)炎的患者而言，本發(fā)明的長效鎮(zhèn)痛劑組合物可被設(shè)定以大約3天而非6至8小時(shí)的劑量間隔。本發(fā)明將就下面的實(shí)施例來作進(jìn)一步說明。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)熟悉許多容許這些實(shí)施例以及在本案揭露內(nèi)容中所提到的實(shí)施例(這些例子也會(huì)用到本發(fā)明的基本的、新穎的或優(yōu)勢的特征)的修飾的技術(shù)和教示。因此，本發(fā)明的范疇并不受此處或其它地方所列的特定實(shí)施例所限。下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，以使本發(fā)明的上述及其它特點(diǎn)與優(yōu)勢更為明顯，附圖中圖1顯示酮咯酸緩血酸胺(配于0.9％的生理鹽水中)在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠(carrageenin)的大鼠體內(nèi)時(shí)的鎮(zhèn)痛效用的劑量反應(yīng)研究；圖2顯示酮咯酸緩血酸胺(配于0.9％的生理鹽水中)在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠的大鼠體內(nèi)時(shí)的抗炎效用的劑量反應(yīng)研究；圖3顯示酮咯酸丙酯(ketorolacpropylester)(配于芝麻油中)在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠的大鼠體內(nèi)時(shí)的鎮(zhèn)痛效用的劑量反應(yīng)研究；圖4顯示酮咯酸丙酯(配于芝麻油中)在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠的大鼠體內(nèi)時(shí)的抗炎效用的劑量反應(yīng)研究；圖5至圖11分別顯示酮咯酸與6種酮咯酸酯衍生物(全部配于芝麻油中)在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠的大鼠體內(nèi)時(shí)的鎮(zhèn)痛效用；圖12至圖18分別顯示酮咯酸與6種酮咯酸酯衍生物(全部配于芝麻油中)在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠的大鼠體內(nèi)時(shí)的抗炎效用；圖19至圖22分別顯示4種不同的酮咯酸丙基酯的油制品在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠的大鼠體內(nèi)時(shí)的鎮(zhèn)痛效用；以及圖23至圖26分別顯示4種不同的酮咯酸丙基酯的油制品在肌肉內(nèi)注射至被足底注射以角叉菜膠的大鼠體內(nèi)時(shí)的抗炎效用。具體實(shí)施例方式表1顯示在下面合成例中所得到的較佳酮咯酸酯衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。表1列出的酮咯酸酯衍生物可由除下述以外的適當(dāng)?shù)囊阎椒ê铣?。合成?酮咯酸丙酯的制備酮咯酸緩血酸胺購自于Sigma(SaintLouis，Missouri，USA)。酮咯酸是使用一種沉淀方法從它的緩血酸胺鹽中獲得。在酮咯酸緩血酸胺溶液中逐滴加入1NHCl后，酮咯酸被沉淀出。收集的沉淀物用乙酸乙酯萃取，繼而蒸發(fā)至干，而被純化。酮咯酸的純度(purity)由熔點(diǎn)測定與HPLC分析來確定。測得所得產(chǎn)物具有155℃的熔點(diǎn)，這與文獻(xiàn)中報(bào)告的實(shí)質(zhì)上相同。當(dāng)用HPLC分析來測定時(shí)，所得產(chǎn)物具有大于99％的純度。表1酮咯酸、酮咯酸緩血酸胺(ketorolactromethamine)以及在合成例中所得到的酮咯酸酯衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)Keto在一個(gè)250ml經(jīng)冰浴的圓底燒瓶中加入45ml的四氫呋喃(THF；MallinckrodtBaker，NewJersy，USA)以及0.0135摩爾(mol)的酮咯酸。接著，向該燒瓶內(nèi)逐漸加入0.0148摩爾的丙醇(MallinckrodtBacker，NewJersey，USA)與0.00135摩爾的4-二甲胺基吡啶(DMAP；Sigma，Missouri，USA)并作攪拌。最后，在氬氣環(huán)境中向該燒瓶內(nèi)加入0.0148摩爾的N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(N，N’-dicyclohexylcarbodiimide，DCC；Merck；Darmstadt，Germany)。攪拌12小時(shí)后，廢棄產(chǎn)物[N，N-二環(huán)己脲(N，N-dicyclohexylurea)]從反應(yīng)混合物中被沉淀出。在過濾掉該沉淀物之后，留下的溶液由真空蒸發(fā)法(vacuumevaporation)被濃縮，并接而被混合以100ml的乙酸乙酯。所形成的混合物以50ml的5％HCl與5ml的鹽水(飽和的生理鹽水溶液)予以清洗。有機(jī)(乙酸乙酯)層被收集并且由真空蒸發(fā)法被濃縮。這樣得到的濃縮物用10％的乙酸乙酯(配于己烷內(nèi))上柱層析，然后獲得純化的酮咯酸丙酯。標(biāo)題化合物的生產(chǎn)由表2至6確認(rèn)，這些表分別總結(jié)了酮咯酸丙酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標(biāo)題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.82(d，2H，Ar-H，J＝7.9Hz)，7.53(m，1H，Ar-H)，7.45(t，2H，Ar-H，J＝7.7Hz，7.4Hz)，6.82(d，1H，J＝4.0Hz)，6.11(d，1H，J＝4.1Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.16-4.05(m，3H)，2.96-2.77(m，2H)，1.74(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.5Hz，7.2Hz)。代表性質(zhì)譜片段(amu)297，210，105，77[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。代表性紅外線吸收(cm-1)2967.3，1735.8，1624.0，1574.7，1465.1，1431.6，1269.0[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。合成例2酮咯酸叔丁酯的制備標(biāo)題化合物依據(jù)上述合成例1中所述的方法來制備，不同的是用0.0148摩爾的叔丁醇(tert-butylalcohol)(Kanto；Tokyo，Japan)代替丙醇。經(jīng)純化的酮咯酸叔丁酯被獲得并且為表2至6所確認(rèn)，這些表分別總結(jié)了酮咯酸叔丁酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標(biāo)題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.3Hz)；7.52(m，1H，Ar-H)，7.44(t，2H，Ar-H，J＝7.4Hz，7.2Hz)，6.81(d，1H，J＝3.9Hz)，6.08(d，1H，J＝4.0Hz)，4.60-4.37(m，2H)，3.99-3.95(m，1H)，2.93-2.69(m，2H)，1.48(s，9H)。代表性質(zhì)譜片段(amu)311，255，210，105，77[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。代表性紅外線吸收(cm-1)2976.6，1733.7，1624.2，1575.7，1465.3，1431.7，1269.7[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。合成例3酮咯酸戊酯的制備標(biāo)題化合物依據(jù)上述合成例1中所述的方法來制備，不同的是使用0.0148摩爾的戊醇(pentylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。經(jīng)純化的酮咯酸戊酯被得到并且為表2至6所確認(rèn)，這些表分別總結(jié)了酮咯酸戊酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標(biāo)題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.1Hz)，7.54(m，1H，Ar-H)，7.46(t，2H，Ar-H，J＝7.7Hz，7.1Hz)，6.82(d，1H，J＝3.9Hz)，6.10(d，1H，J＝3.8Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.17-4.13(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，2.96-2.77(m，2H)，1.70-1.63(m，2H)，1.36-1.32(m，4H)，0.90(t，3H，J＝6.9Hz，5.9Hz)。代表性質(zhì)譜片段(amu)325，210，105，77[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。代表性紅外線吸收(cm-1)2956.6，1736.0，1624.3，1575.8，1465.5，1431.8，1268.7[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。合成例4酮咯酸己酯的制備標(biāo)題化合物依據(jù)上述合成例1中所述的方法來制備，不同的是使用0.0148摩爾的己醇(hexylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。經(jīng)純化的酮咯酸己酯被得到并且為表2至6所確認(rèn)，這些表分別總結(jié)了酮咯酸己酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標(biāo)題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.4Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.44(t，2H，Ar-H，J＝7.7Hz，7.4Hz)，6.82(d，1H，J＝3.9Hz)，6.09(d，1H，J＝4.2Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.17-4.13(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，2.96-2.77(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.39-1.30(m，6H)，0.89(t，3H，J＝6.5Hz，6.8Hz)。代表性質(zhì)譜片段(amu)339，210，105，77[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)測定進(jìn)行]。代表性紅外線吸收(cm-1)2930.6，1731.8，1621.2，1575.6，1463.3，1433.3，1268.7[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。合成例5酮咯酸庚酯的制備標(biāo)題化合物依據(jù)上述合成例1中所述的方法來制備，不同的是使用0.0148摩爾的庚醇(heptylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。經(jīng)純化的酮咯酸庚酯被得到并且為表2e至6所確認(rèn)，這些表分別總結(jié)了酮咯酸庚酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標(biāo)題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.4Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.44(t，2H，Ar-H，J＝7.4Hz，7.6Hz)，6.82(d，1H，J＝3.9Hz)，6.09(d，1H，J＝3.8Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.17-4.12(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，2.96-2.77(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.34-1.25(m，8H)，0.88(t，3H，J＝6.2Hz，7.0Hz)。代表性質(zhì)譜片段(amu)353，210，105，77[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。代表性紅外線吸收(cm-1)2928.7，1737.6，1625.4，1575.5，1464.5，1432.5，1268.8[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。合成例6酮咯酸癸酯的制備標(biāo)題化合物依據(jù)上述合成例1中所述的方法來制備，不同的是使用0.0148摩爾的癸醇(decylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。經(jīng)純化的酮咯酸癸酯被得到并且為表2至6所確認(rèn)，這些表分別總結(jié)了酮咯酸癸酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標(biāo)題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.9Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.45(t，2H，Ar-H，J＝7.5Hz，7.6Hz)，6.82(d，1H，J＝3.9Hz)，6.09(d，1H，J＝4.0Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.17-4.12(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，2.96-2.77(m，2H)，1.66(m，2H)，1.31-1.10(m，14H)，0.87(t，3H，J＝6.4Hz，6.9Hz)。代表性質(zhì)譜片段(amu)395，290，210，105，77[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。代表性紅外線吸收(cm-1)2925.8，1736.1，1625.0，1575.9，1465.6，1431.9，1268.8[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。合成例7酮咯酸十六酯的制備標(biāo)題化合物依據(jù)上述合成例1中所述的方法來制備，不同的是使用0.0148摩爾的十六醇(cetylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。經(jīng)純化的酮咯酸十六酯被得到并且為表2至6所確認(rèn)，這些表分別總結(jié)了酮咯酸十六酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標(biāo)題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.0Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.45(t，2H，Ar-H，J＝6.5Hz，6.9Hz)，6.82d，1H，J＝3.9Hz)，6.09(d，1H，J＝4.3Hz)，4.59-4.43(m，2H)，4.17-4.04(m，3H)，2.96-2.77(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.31-1.25(m，26H)，0.88(t，3H，J＝6.5Hz，7.0Hz)。代表性質(zhì)譜片段(amu)479，374，210，105[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。代表性的紅外線吸收(cm-1)2923.2，1738.1，1626.0，1575.8，1463.7，1433.2，1268.6[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。合成例8酮咯酸芐酯的制備標(biāo)題化合物依據(jù)上述合成例1中所述的方法來制備，不同的是使用0.0148摩爾的苯甲醇(benzylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。經(jīng)純化的酮咯酸芐酯被得到并且藉由表2至6來確認(rèn)，這些表分別總結(jié)了酮咯酸芐酯的物理性質(zhì)、質(zhì)譜數(shù)據(jù)、紅外線(IR)光譜數(shù)據(jù)、紫外線(UV)光譜數(shù)據(jù)以及1H-NMR光譜數(shù)據(jù)。標(biāo)題化合物被測得的性質(zhì)代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.4Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.44(t，2H，Ar-H，J＝7.7Hz，7.2Hz)，7.37-7.32(m，5H，Ar-H)，6.80(d，1H，J＝4.0Hz)，6.07(d，1H，J＝3.8Hz)，5.19(s，2H)，4.61-4.41(m，2H)，4.13-4.09(m，1H)，2.97-2.76(m，2H)。代表性質(zhì)譜片段(amu)345，210，105，91，77[使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。代表性紅外線吸收(cm-1)2955.9，1736.2，1623.6，1574.3，1464.9，1431.3，1268.7[使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定]。表2酮咯酸、酮咯酸緩血酸胺以及8種合成的酮咯酸酯衍生物的物理性質(zhì)各個(gè)化合物的紅外線光譜使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)來監(jiān)測。表38種合成的酮咯酸酯衍生物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)使用GC-MS光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定。表48種合成的酮咯酸酯衍生物的紅外線光譜數(shù)據(jù)使用FT-IR光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定。表58種合成的酮咯酸酯衍生物的紫外光光譜數(shù)據(jù)使用紫外光光譜儀(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)進(jìn)行測定。表68種合成的酮咯酸酯衍生物的質(zhì)子核磁共振光譜數(shù)據(jù)制備例1可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物的制備800微摩爾(μmol)的一種具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物(諸如那些在合成例1至8中被合成的當(dāng)中任一者)可被混合以1mL的一種選自下列的可注射的油載劑芝麻油、大豆油、篦麻油、棉花籽油、花生油或此等的組合。所形成的混合物接著被輕微地?fù)u晃直到完成完全的溶解。本發(fā)明的可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物的代表例提供如下800μmol的酮咯酸丙酯被混合以1mL的可注射的芝麻油。所形成的混合物被輕微地?fù)u晃直到完成完全的溶解。800μmol的酮咯酸庚酯被混合以1mL的可注射的芝麻油。所形成的混合物被輕微地?fù)u晃直到完成完全的溶解。800μmol的酮咯酸十六酯被混合以1mL的可注射的芝麻油。所形成的混合物被輕微地?fù)u晃直到完成完全的溶解。藥理實(shí)施例1被肌肉內(nèi)給藥的酮咯酸緩血酸胺(ketorolactromethamine)在被足底注射以角叉菜膠(carrageenin)的大鼠身上的活體內(nèi)鎮(zhèn)痛效用與抗炎效用(劑量探索研究)的評(píng)估(1)試驗(yàn)動(dòng)物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225克重，6周大)，就不同劑量的每個(gè)群組，n＝6。(2)研究設(shè)計(jì)所有大鼠在研究開始時(shí)接受酮咯酸緩血酸胺或載劑(0.9％的生理鹽水)當(dāng)中任一個(gè)的一次肌肉內(nèi)注射，并且接著(1分鐘后)接受角叉菜膠(carrageenin)的足底注射。在角叉菜膠注射后，大鼠被觀察歷時(shí)為10小時(shí)的期間以決定酮咯酸緩血酸胺的鎮(zhèn)痛與抗炎效用。(3)鎮(zhèn)痛劑藥物酮咯酸緩血酸胺，配于0.9％的生理鹽水內(nèi)中，使用劑量為8μmol/kg(＝3mg/kg)、24μmol/kg(＝9mg/kg)、80μmol/kg(＝30mg/kg)、240μmol/kg(＝90mg/kg)。各個(gè)劑量以0.1mL的體積被肌肉內(nèi)地注射至大鼠的右后腳內(nèi)。(4)角叉菜膠注射(一種發(fā)炎模式)角叉菜膠的足底注射已經(jīng)被廣泛用來產(chǎn)生一種局部的發(fā)炎疼痛模式(D.Fletcheretal.(1997)，AnesthesiaAnalgesia，Vol.84，90-94)。在酮咯酸緩血酸胺注射后經(jīng)過1分鐘，100μL的1％的λ-角叉菜膠(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)被皮下注射至所有大鼠的右后腳掌的跖間隔內(nèi)(plantarspace)。足底注射用Hamilton注射器與一個(gè)30號(hào)的皮下注射針(hypodermicneedle)進(jìn)行。該針被插入至光滑皮膚的趾墊部位(padregion)，并且朝向近端跗骨部位(tarsalregion)移動(dòng)6至8mm。(5)大鼠腳掌的疼痛閥值的測量腳掌壓力測試使用TSE鎮(zhèn)痛系統(tǒng)(TSEanalgesiasystem)(TSETechnical&ScientificEquipmentGmbH；BadHomburg，Germany)進(jìn)行。依據(jù)Randall-Selitto方法，TSE鎮(zhèn)痛系統(tǒng)被設(shè)計(jì)用來在小型的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的正常與發(fā)炎的腳掌上執(zhí)行快速并且準(zhǔn)確的鎮(zhèn)痛劑藥物候選物的篩檢。數(shù)據(jù)可以藉由一控制單元(controlunit)以及聯(lián)結(jié)于該控制單元的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)而被測量與紀(jì)錄。動(dòng)物的腳掌被置于基座(plinth)上，并且被施加以從感應(yīng)器(sensor)的尖端產(chǎn)生的逐漸增加的壓力。所施加的壓力被測量。該感應(yīng)器是由平滑的塑料所制成，以防止當(dāng)該動(dòng)物突然縮回它的腳掌時(shí)使腳掌受到傷害。為了要開始作測試，足部開關(guān)被壓下，而該感應(yīng)器被快速地降低直到它接觸到大鼠的腳掌。之后，該感應(yīng)器呈小段方式被降低直到達(dá)到疼痛閥值，在那個(gè)時(shí)候，受測試的動(dòng)物(大鼠)開始劇烈地移動(dòng)并且嘗試縮回它的腳掌。該足部開關(guān)接而被松開，而該感應(yīng)器被提升。在疼痛閥值所測得的施加壓力值被顯示在顯示器上，并且同時(shí)傳送到該計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，該計(jì)算機(jī)系統(tǒng)安裝有一種軟件系統(tǒng)能將所測得的數(shù)據(jù)傳送成為Excel格式，該格式可被用來作為供進(jìn)一步評(píng)估(例如，統(tǒng)計(jì)學(xué))的基礎(chǔ)。該TSE鎮(zhèn)痛系統(tǒng)適合用于大鼠、小鼠以及其它小型的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物。本研究中的大鼠的腳掌縮回的壓力基線(pressurebaseline)是大約140至190gm。為避免組織損害，設(shè)定350gm的壓力截止值(cutoffpressure)。關(guān)于腳掌壓力測試的進(jìn)一步詳細(xì)說明，可以參見，例如，T.Pelissieretal.(2001)，EuropeanJournalofPharmacology，Vol.416，51-57，以及D.Fletcheretal.(1997)，AnesthesiaAnalgesia，Vol.84，90-94。(6)腳掌腫脹的測量酮咯酸緩血酸胺對(duì)于角叉菜膠的足底注射之后的腳掌腫脹的抗炎效用，是藉由使用JOCAL卡鉗(caliper)的腳掌厚度(cm)上的變化來作評(píng)估。腳掌厚度是在角叉菜膠就要注射之前與之后立即量測。關(guān)于角叉菜膠的足底注射的詳細(xì)說明，可以參見，例如，D.Fletcheretal.(1996)，Anesthesiology，Vol.84，1129-1137，以及M.J.Sammonsetal.(2000)，BrainResearch，Vol.876，48-54。(7)統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)是以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤來顯示。一種加上單因子重復(fù)方法(one-wayrepeatedmethod)的雙因子變異數(shù)分析(two-wayanalysisofvariance)被用來比較介于群組之間的差異。班弗洛尼測驗(yàn)(Bonferronitest)被用來作為事后比較(post-hoctest)，以便比較處在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)下的藥物治療組(medicationgroup)與載劑組之間的差異。小于0.05的P值被認(rèn)為是顯著的(significant)。(當(dāng)與載劑組作比較時(shí)，“*”表示P＜0.05，而“+”表示P＜0.01)。加上單因子重復(fù)方法的雙因子變異數(shù)分析是一種有力的統(tǒng)計(jì)方法，它可被用來評(píng)估群組間的差異性。班弗洛尼測驗(yàn)(Bonferronitest)是一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，它可被用來比較群組兩兩之間的差異。(8)結(jié)果酮咯酸緩血酸胺在大鼠體內(nèi)產(chǎn)生劑量相關(guān)的鎮(zhèn)痛與抗炎效用(參見表7以及圖1至圖2)。24至240μmol的酮咯酸緩血酸胺的肌肉內(nèi)注射產(chǎn)生6至8小時(shí)的顯著鎮(zhèn)痛效用(經(jīng)由腳掌疼痛閥值的結(jié)果來作判定)以及8小時(shí)的顯著抗炎效用(經(jīng)由腳掌腫脹的結(jié)果來作判定)。在給藥劑量上的10倍增加(由24增加至240)沒有在酮咯酸緩血酸胺的作用時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生較大的改善。藥理實(shí)施例2被肌肉內(nèi)給藥的酮咯酸丙酯(配于芝麻油中)在被足底注射以角叉菜膠的大鼠身上的活體內(nèi)劑量探索研究(1)試驗(yàn)動(dòng)物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225克重，6周大)，在研究的各天內(nèi)，就不同劑量的每個(gè)群組，n＝6。(2)研究設(shè)計(jì)進(jìn)行為期4天的研究。在角叉菜膠的足底注射之后，腳掌水腫與疼痛逐漸發(fā)生而在第6小時(shí)之時(shí)達(dá)到最大強(qiáng)度，并接而逐漸降低(D.Fletcheretal.(1997)，AnesthesiaAnalgesia，84，90-94)。為了在每個(gè)測試日內(nèi)維持由角叉菜膠所誘導(dǎo)的腳掌水腫與疼痛的類似病狀，這4天的研究是藉由連續(xù)執(zhí)行4次的單日(one-day)研究(亦即，從第1天到第4天)而被達(dá)成。所有大鼠在研究的開始(第1天)只接受酮咯酸丙酯(80、160或240μmol/kg，配于芝麻油中)或載劑(只有芝麻油)當(dāng)中任一個(gè)的一次肌肉內(nèi)注射，并且接著(在1分鐘后)在第1、2、3或4天的任一天內(nèi)接受角叉菜膠的足底注射。每只大鼠只接受一次的角叉菜膠注射。在角叉菜膠注射之后，大鼠被觀察歷時(shí)6小時(shí)的時(shí)間，以決定酮咯酸丙基酯的鎮(zhèn)痛與抗炎效用。(3)鎮(zhèn)痛劑藥物酮咯酸丙酯，配于芝麻油中，使用劑量為80μmol/kg、160μmol/kg與240μmol/kg。各個(gè)劑量以0.1mL的體積被肌肉內(nèi)地注射至大鼠的右后腳內(nèi)。(4)角叉菜膠注射參見上述的藥理實(shí)施例1。(5)大鼠腳掌的疼痛閥值的測量參見上述的藥理實(shí)施例1。(6)腳掌腫脹的測量參見上述的藥理實(shí)施例1。(7)統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤來顯示。一種加上單因子重復(fù)方法的三因子變異數(shù)分析(three-wayanalysisofvariance)被用來比較介于群組之間的差異。班弗洛尼測驗(yàn)(Bonferronitest)被用來作為事后比較(post-hoctest)，以便比較處在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)下的藥物治療組與載劑組之間的差異。小于0.05的P值被認(rèn)為是顯著的。(當(dāng)與載劑組作比較時(shí)，“*”表示P＜0.05，而“+”表示P＜0.01)。有加上單因子重復(fù)方法的三因子變異數(shù)分析是一種有力的統(tǒng)計(jì)方法，它可被用來評(píng)估介于群組之間的差異性。班弗洛尼測驗(yàn)(Bonferronitest)是一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，它可被用來比較介于群組兩兩之間的差異。(8)結(jié)果配于芝麻油中的不同劑量的酮咯酸丙酯的肌肉內(nèi)注射產(chǎn)生長時(shí)間的鎮(zhèn)痛作用期間與抗炎效用(參見表7以及圖3至圖4)。藥理實(shí)施例3被肌肉內(nèi)給藥的酮咯酸與6種具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物(配于芝麻油中)在被足底注射以角叉菜膠的大鼠身上的活體內(nèi)鎮(zhèn)痛效用與抗發(fā)炎效用的評(píng)估(1)試驗(yàn)動(dòng)物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225克重，6周大)，在每個(gè)研究日內(nèi)，就各個(gè)鎮(zhèn)痛劑藥物的每個(gè)群組，n＝6。(2)研究設(shè)計(jì)進(jìn)行為期4天的研究。這4天的研究是藉由連續(xù)執(zhí)行4次的單日研究而被達(dá)成(參見上述的藥理實(shí)施例2)。所有大鼠在研究的開始(第1天)只接受一種測試的鎮(zhèn)痛劑藥物(酮咯酸或酮咯酸酯衍生物，配于芝麻油內(nèi))或載劑(只有芝麻油)的一次肌肉內(nèi)注射，并且接著在第1、2、3或4天的任一天內(nèi)接受角叉菜膠的足底注射。每只大鼠只接受一次的角叉菜膠注射。在角叉菜膠注射之后，大鼠被觀察歷時(shí)8小時(shí)的時(shí)間，以決定測試的鎮(zhèn)痛劑藥物的鎮(zhèn)痛與抗炎效用。(3)鎮(zhèn)痛劑藥物酮咯酸與6種酮咯酸酯衍生物(叔丁酯、芐酯、戊酯、庚酯、癸酯以及十六酯)，全部皆配于芝麻油中，使用劑量為240μmol/kg。所有的酯衍生物被溶于芝麻油有如油溶液，而酮咯酸被配制于芝麻油內(nèi)有如油懸浮液(酮咯酸在芝麻油中的溶解度低，2.7mg/mL＝10.6μmol/mL)。各個(gè)鎮(zhèn)痛劑藥物以0.1mL的體積被肌肉內(nèi)地注射至大鼠的右后腳內(nèi)。(4)角叉菜膠注射參見上述的藥理實(shí)施例1。(5)大鼠腳掌的疼痛閥值的測量參見上述的藥理實(shí)施例1。(6)腳掌腫脹的測量參見上述的藥理實(shí)施例1。(7)統(tǒng)計(jì)學(xué)使用加上單因子重復(fù)方法的三因子變異數(shù)分析，繼而使用班弗洛尼測驗(yàn)(Bonferronitest)(參見上述的藥理實(shí)施例2)。(8)結(jié)果由于酮咯酸在芝麻油中的溶解度有限，配制于芝麻油中的酮咯酸無法提供顯著的鎮(zhèn)痛與抗炎效用(參見圖5與圖12)。相反的，6種配制于芝麻油內(nèi)的具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物在240μmol/kg的劑量下的肌肉內(nèi)注射產(chǎn)生長時(shí)間的鎮(zhèn)痛作用時(shí)間與抗炎效用(參見表7、圖6至圖11以及圖13至圖18)。這些酯衍生物的作用時(shí)間大約在54至78小時(shí)。在臨床實(shí)施上，對(duì)成年人給予30mg(＝80μmol)的酮咯酸緩血酸胺能提供為6至8小時(shí)的作用期間。在本發(fā)明中，肌肉內(nèi)注射30mg/kg酮咯酸緩血酸胺在大鼠身上提供為6至8小時(shí)的作用時(shí)間。依據(jù)從人類與大鼠所得到的比例(1)(6至8小時(shí)/6至8小時(shí))，預(yù)估肌肉內(nèi)注射適當(dāng)劑量(例如，240μmol)的酮咯酸酯衍生物可提供持續(xù)達(dá)大約54至78小時(shí)的作用時(shí)間。由于大多數(shù)具有急性疼痛(諸如手術(shù)后疼痛、外傷疼痛與燒傷疼痛)的病人通常在傷害后的前3天需要鎮(zhèn)痛劑(K.S.Chu，etal.(2003)，同上述)，對(duì)于這些病人體內(nèi)的疼痛處理而言，肌肉內(nèi)注射具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物可能是一種適合的另擇方案。酮咯酸緩血酸胺與7種具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物在大鼠身上的鎮(zhèn)痛期間與抗炎效用被概述于表7中。表7酮咯酸緩血酸胺與7種酮咯酸酯衍生物在被足底注射以角叉菜膠的大鼠身上的鎮(zhèn)痛與抗炎期間*油A，芝麻油；油B，大豆油；油C，花生油；油D，篦麻油；以及油E，棉花籽油。**酮咯酸緩血酸胺與7種具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物被肌肉內(nèi)注射。鎮(zhèn)痛效用是藉由使用腳掌壓力測試來評(píng)估?？拱l(fā)炎效用是藉由測量腳掌厚度來評(píng)估。藥理實(shí)施例4配于4種油載劑內(nèi)的酮咯酸丙酯在被足底注射以角叉菜膠的大鼠身上的活體內(nèi)鎮(zhèn)痛效用與抗炎效用的評(píng)估(1)試驗(yàn)動(dòng)物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225克重，6周大)，在每個(gè)研究日內(nèi)，就各個(gè)鎮(zhèn)痛劑藥物的每個(gè)群組，n＝6。(2)研究設(shè)計(jì)進(jìn)行為期4天的研究(參見上述的藥理實(shí)施例2)。所有大鼠在研究的開始(第1天)只接受一種測試的鎮(zhèn)痛劑藥物(配于4種不同的油內(nèi)的酮咯酸丙基酯)或載劑(4種不同的油)當(dāng)中任一個(gè)的一次肌肉內(nèi)注射，并且接著在第1、2、3或4天的任一天內(nèi)接受角叉菜膠的足底注射。每只大鼠只有接受一次的角叉菜膠注射。在角叉菜膠注射之后，大鼠被觀察歷時(shí)8小時(shí)的期間，以決定測試的鎮(zhèn)痛劑藥物的鎮(zhèn)痛與抗炎效用。(3)鎮(zhèn)痛劑藥物酮咯酸丙酯，配于下面的油中大豆油、篦麻油、棉花籽油以及花生油，使用劑量240μmol/kg。(4)角叉菜膠的注射參見上述的藥理實(shí)施例1。(5)大鼠腳掌的疼痛閥值的測量參見上述的藥理實(shí)施例1。(6)腳掌腫脹的測量參見上述的藥理實(shí)施例1。(7)統(tǒng)計(jì)學(xué)使用加上單因子重復(fù)方法的三因子變異數(shù)分析，繼而使用班弗洛尼測驗(yàn)(Bonferronitest)(參見上述的藥理實(shí)施例2)。(8)結(jié)果酮咯酸丙酯的所有油配方能提供長效的鎮(zhèn)痛與抗炎效用(參見表7、圖19至圖22以及圖23至圖26)。于本案說明書內(nèi)所引述的所有專利案與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)以及當(dāng)中所描述的參考數(shù)據(jù)是以它們的整體在此被并入本案以作為參考數(shù)據(jù)。若有所沖突的話，本案詳細(xì)說明(包含定義在內(nèi))將占上風(fēng)。以上所述僅為本發(fā)明較佳實(shí)施例，然其并非用以限定本發(fā)明的范圍，任何熟悉本項(xiàng)技術(shù)的人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，可在此基礎(chǔ)上做進(jìn)一步的改進(jìn)和變化，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍當(dāng)以本申請(qǐng)的權(quán)利要求書所界定的范圍為準(zhǔn)。權(quán)利要求1.一種可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物，其特征在于該可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物包含有(a)一具有下列化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物其中R是可選擇性地被C6-C10芳基基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C20脂族基團(tuán)；以及(b)一藥學(xué)上可接受的油載劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于在該具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是可選擇性地被C6-C10芳基基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈C1-C20烷基基團(tuán)。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于在該具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是直鏈或支鏈的C1-C20烷基基團(tuán)。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于在該具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是直鏈C3-C16烷基基團(tuán)。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于在該具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是支鏈C3-C16烷基基團(tuán)。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于在該具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是可選擇性地被一選自于苯基、萘基與四氫萘基的芳基基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈C1-C20烷基基團(tuán)。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于在該具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是被苯基基團(tuán)所取代的直鏈或支鏈的C1-C10烷基基團(tuán)。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該具有化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物選自于下列所構(gòu)成的群組酮咯酸丙酯、酮咯酸叔丁酯、酮咯酸戊酯、酮咯酸己酯、酮咯酸庚酯、酮咯酸癸酯、酮咯酸十六酯以及酮咯酸芐酯。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該油載劑選自于下列所構(gòu)成的群組芝麻油、篦麻油、棉花籽油、大豆油、花生油，以及它們的組合。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該組合物適合于經(jīng)由肌肉內(nèi)注射給藥的注射液劑型。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該組合物適合于經(jīng)由皮下注射給藥的注射液劑型。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該組合物能夠給需要它的個(gè)體提供被延長的鎮(zhèn)痛。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該組合物能夠給需要它的個(gè)體提供被延長的抗炎效用。14.具有如權(quán)利要求1中所界定的化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物與一藥學(xué)上可接受的油載劑的組合在制備可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物中的應(yīng)用，該組合物可給需要它的個(gè)體提供被延長的鎮(zhèn)痛與抗炎效用。全文摘要本發(fā)明涉及一種可注射的長效鎮(zhèn)痛劑組合物，其包含有(a)具有下列化學(xué)式(I)的酮咯酸酯衍生物，其中R是可選擇性地被C文檔編號(hào)A61K9/08GK1820747SQ20051008901公開日2006年8月23日申請(qǐng)日期2005年8月3日優(yōu)先權(quán)日2005年2月16日發(fā)明者王志中申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人奇美醫(yī)院