專利名稱：孕烷葡糖苷酸類化合物的制作方法
背景技術(shù)：
應用基本純凈且低毒性的天然雌激素組合物如妊馬雌酮(PREMARIN)(結(jié)合型孕馬雌激素)業(yè)已成為一種緩解雌激素缺乏婦女中的絕經(jīng)綜合征、骨質(zhì)疏松癥和/或骨質(zhì)減少綜合癥狀以及其他激素相關(guān)性疾病的優(yōu)選醫(yī)用療法。天然雌激素組合物中的雌激素成分一般被鑒定為是雌酮的硫酸酯、馬烯雌酮、馬萘雌酮、17-β-雌二醇、二氫馬萘雌酮和17-β-二氫馬萘雌酮(美國專利2834712)。雌激素組合物通常是用堿金屬的有機或無機酸鹽在約6.5-7.5的基本中性pH下緩沖或穩(wěn)定。脲也可作為穩(wěn)定劑使用(美國專利3608077)。在美國專利4154820中探討了混入抗氧劑穩(wěn)定合成的結(jié)合型雌激素類化合物和用三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)調(diào)控pH以防止水解的失調(diào)。
本發(fā)明所述的兩種化合物5α-孕烷-3β，(20S)，21三醇20-O-β-葡糖苷酸鈉鹽和5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-葡糖苷酸鈉鹽是妊馬雌酮(結(jié)合型孕馬雌激素)的次要成分。
發(fā)明詳述按照本發(fā)明，提供了用作促孕劑的5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇，20-O-β-葡糖苷酸和5α-孕烷-3β，20R-二醇，20-O-β-葡糖苷酸及其藥學可接受鹽。合成路線I和II表示出孕烷葡糖苷酸7和12的制備方法。此外，路線8和13也顯示出葡糖苷酸轉(zhuǎn)化為天然鈉鹽的形式。
5α-孕烷-3β，(20S)21-三醇20-O-β-葡糖苷酸和5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-葡糖苷酸的可藥用鹽不局限于天然形式，而且包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽、含有1-6個碳原子的烷基銨鹽或各烷基中含有1-6個碳原子的二烷基銨鹽，和各烷基含有1-6個碳原子的三烷基銨鹽以及任何其他帶有正電荷的原子或分子。
由于5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇20-O-β-葡糖苷酸和5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-葡糖苷酸是妊馬雌酮(結(jié)合型孕馬雌激素)的次要成分，所以本發(fā)明還提供純度大于1％的5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇20-O-β-葡糖苷酸或其可藥用鹽或5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-葡糖苷酸或其可藥用鹽。
本發(fā)明進一步提供基本由5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇20-O-β-葡糖苷酸或其可藥用鹽或5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-葡糖苷酸或其可藥用鹽組成的化合物。
本發(fā)明進一步提供用5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇葡糖苷酸和5α-孕烷-3β，20R-二醇葡糖苷酸或相關(guān)葡糖苷酸的可藥用鹽作為促孕劑。
本合成中所用的起始原料或者可購得，或者可以利用標準化學方法制備。
本發(fā)明的化合物由很容易購得的起始原料按照合成路線I所示方法制成5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇20-O-β-葡糖苷酸(和相應單鈉鹽)，或按照合成路線II所示方法合成5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-葡糖苷酸(和相應單鈉鹽)。
在合成路線I中，用孕烯醇酮3-醋酸酯1作為起始原料。1與四醋酸鉛在醋酸中按照Purdy等人在《醫(yī)學化學雜志》33(6)，1572-1581(1990)中所述方法反應生成2?；衔?用PtO2在醋酸中氫化生成比例約為3∶1的化合物3和4?；衔?隨后與過量當量的乙酰溴葡糖醛酸甲酯5一起加熱。保護葡糖苷酸再用LiOH皂化并且用酸再次質(zhì)子化生成所需的20-葡糖苷酸對應物7。用略微過量的NaOH滴定游離酸生成一鈉鹽8。 在合成路線II中，化合物10與乙酰溴葡糖醛酸甲酯5和Ag2CO3反應生成保護的對應物11。該物質(zhì)隨后皂化并且用酸質(zhì)子化生成脫保護葡糖醛酸衍生物12。此后這種物質(zhì)用NaOH滴定生成葡糖苷酸鈉13。合成路線II 本發(fā)明的化合物是促孕劑，并且因此適用于口服避孕(男性和女性)、激素替代療法(尤其是當與雌激素聯(lián)合應用時)、子宮內(nèi)膜異位、黃體期缺損、良性乳腺和前列腺疾病以及前列腺和子宮內(nèi)膜癌的治療。本發(fā)明的化合物也可有效抗癲癇發(fā)作、提高認識力、治療阿耳茨海默氏病、癡呆、與絕經(jīng)有關(guān)的血管舒縮綜合征和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本發(fā)明的化合物可進一步有效地促進紅細胞生成。
本發(fā)明的化合物可以單用作為唯一的治療劑，或可以與其他藥物如其他雌激素、孕酮或雄性激素聯(lián)合應用。
本發(fā)明的化合物可以單獨配制或與藥用載體配制用于給藥，其比例取決于該化合物的溶解度和化學性質(zhì)、所選的給藥途徑和標準藥理學實踐。藥用載體可以是固體或液體。
固態(tài)載體可以包括一種或多種也可充當矯味劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑的物質(zhì)；其可以是包囊材料。在散劑中，載體是微粉化固體，其可以與微粉化活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要壓縮性質(zhì)的載體以適當比例混合并且壓制為預期形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選含有高達99％的活性成分。適用的固態(tài)載體包括，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟和離子交換樹脂。
液態(tài)載體用于制備溶液、混懸液、乳液、糖漿劑、酏劑和加壓組合物。可以將活性成分溶解或混旋在可藥用液態(tài)載體中，如水，有機溶劑，兩者的混合物或可藥用油或脂肪。所述液態(tài)載體可以含有其他適當藥學添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、助懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或氣味調(diào)節(jié)劑?？诜湍c胃外給藥的適當液態(tài)載體實例包括水(部分含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)及其衍生物，卵磷脂類和油(例如分級的椰油和花生油)。為了腸胃外給藥，載體也可以是油酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。滅菌液態(tài)載體適合以滅菌液體制成腸胃外給藥的組合物。加壓組合物所用的液態(tài)載體可以是鹵代烴或其他可藥用拋射劑。
成為滅菌溶液或混懸液的液體藥物組合物可以用來例如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射。滅菌溶液也可以靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明的化合物還可以以液體或固體組合物形式經(jīng)口服給藥。
本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)栓劑的形式經(jīng)直腸或陰道內(nèi)給藥。為了經(jīng)鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥，本發(fā)明的化合物可以配制為含水或部分含水的溶液，其隨后可以以氣溶膠形式使用。通過應用含有活性化合物和對活性化合物呈惰性且對皮膚無毒的載體的透皮貼劑，本發(fā)明的化合物也可以經(jīng)皮給藥，并且經(jīng)皮膚將藥物釋放以便系統(tǒng)吸收到血液中。載體可以是任何數(shù)量的形式，如霜劑或軟膏、糊劑、凝膠和封閉裝置。霜劑和軟膏可以是粘稠液體或水包油或油包水型的半固體乳劑。包括吸收粉末分散在含活性成分的石油或親水性石油中的糊劑也適用。可以用不同的封閉裝置將活性成分釋放到血液中，例如覆蓋含活性成分儲庫可可有可無載體的半透膜或含有活性成分的基質(zhì)。其他封閉裝置公開在文獻中。
劑量要求隨所用特定組合物、給藥途徑、目前癥狀的嚴重性和被治療的具體對象而改變。基于在標準藥理學試驗方法中獲得的結(jié)果，活性化合物的預計日劑量應為0.02μg/kg-750μg/kg。通常是以小于該化合物最佳劑量的小劑量開始治療。此后增加劑量直至達到該情況下的最佳效果；口服、腸胃外、經(jīng)鼻或支氣管內(nèi)給藥的精確劑量應由主治醫(yī)生基于被治療個體對象的經(jīng)驗來決定。優(yōu)選該藥物組合物為單位劑型，例如成為片劑或膠囊。在上述劑型中，組合物被進一步細分為含有適量活性成分的單位劑量；單位劑型可以包裝在組合物中，例如包裝散劑、瓶裝劑、安瓿、預填充注射器或含有液體的藥囊。單位劑型可例如是膠囊或片劑本身，或可以是在包裝形式中存在適當數(shù)量任何此類的組合物。
下面提供本發(fā)明代表化合物的制備方法。
實施例1孕烷-3β，20R，21-三醇3，21-二醋酸鹽3在0.2L AcOH中用PtO2(1.75g，7.7mmol)處理化合物2(6.0g，14.4mmol)并且在40PSI的H2下氫化該溶液。18小時后，過濾催化劑，濃縮粗反應混合物，在硅膠上用EtOAc/己烷(1∶4)層析，生成兩種產(chǎn)物(3和4)。洗脫的第一產(chǎn)物是主要(所需)物質(zhì)3，分離出2.40g的白色固體Mp＝164-166℃；1H NMR(CDCl3)4.75-4.60(m，1H)，4.16(dd，1H，J＝11.4Hz，2.2Hz)，3.94-3.87(m，1H)，3.81-3.73(m，1H)，2.10(s，3H)，2.10-2.05(m，1H)，2.02(s，3H)，1.84(d，1H，J＝5.2Hz)，1.82-0.88(m，21H)，0.83(s，3H)，0.76(s，3H)，0.68(dt，1H，J＝10.6Hz)；MS(+ESI)421(M＋H)+；IR(KBr)3520，2920，2880，1740，1710cm-1.
實施例2孕烷-3β，20R，21-三3，20-二醋酸酯4洗脫的第二產(chǎn)物4是次要產(chǎn)物，分離出0.73g白色固體Mp＝189-191℃；1H NMR(DMSO)4.91(dq，1H，J＝5.5Hz，2.2Hz)，4.74-4.63(m，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.57-3.49(m，1H)，2.09(s，3H)，2.02(s，3H)，1.91(dd，1H，J＝7.2Hz，5.0Hz)，1.85-0.83(m，22H)，0.82(s，3H)，0.72-0.61(m，1H)，0.65(s，3H)；MS EI420(M+)；IR(KBr)3410，2920，1730，1700cm-1.
實施例32，3，4-0-三乙?；?1-0-(3β，21-二乙酰氧基-5α-孕烷-20S-基)-β-D-葡糖醛酸甲酯6將化合物3(6.6g，15.7mmol)溶解在CHCl3(125mL)中并且用Ag2CO3(4.3g，15.7mmol)和葡糖苷酸溴化物5[21085-72-3](6.2g，15.7mmol)處理?；亓?.5小時后，加入另外0.5當量的Ag2CO3和0.5當量的葡糖苷酸溴化物。經(jīng)過1.5小時后，再次如此加入上述試劑并且再進行1.5小時再一次重復上述操作。使該反應共回流5.5小時。將該反應冷卻并濾除無機鹽。濃縮濾液且在硅膠上層析(3∶7 EtOAc/己烷)，濃縮含有產(chǎn)物的餾份，在相同條件下再層析，生成4.1g的6，其用MeOH研制得到3.05g的6白色固體Mp＝180-183℃；MS(APCI)754(M＋NH4+)；1H NMR(DMSO)5.36(t，1H，J＝9.6Hz)，5.06(d，1H，J＝8.0Hz)，4.91(t，1H，J＝9.8Hz)，4.70(dd，1H，J＝9.5Hz，8.1Hz)，4.63-4.50(m，1H)，4.47(d，1H，J＝10.0Hz)，4.16(d，1H，J＝11.3Hz)，3.92-3.75(m，2H)，3.63(s，3H)，2.16-2.07(m，1H)，2.04(s，3H)，1.99(s，3H)，1.97(s，3H)，1.95(s，3H)，1.93(s，3H)，1.78-1.63(m，3H)，1.62-1.39(m，6H)，1.36-1.10(m，8H)，1.06-0.85(m，5H)，0.79(s，3H)，0.68(s，3H).
實施例45α-孕烷-3β，20S.21-三醇20-O-B-D-葡糖苷酸7將化合物6(3.76g，5.1mmol)溶解在THF(25m1)中和用存在于H2O(13mL)中的LiOH(1.35g，56.1mmol)溶液處理。向該溶液中加入MeOH(4mL)并且將該反應在75℃下加熱2小時。隨后冷卻該溶液并濃縮。將含水殘余物加入另外15ml的H2O中。向該殘余物中加入2N HCl溶液(43ml)。通過刮擦玻璃引發(fā)固體形成。過濾得到2.6g的7，其為白色固體。Mp＝231-235℃；13C NMR(75MHz，MeOD)(C＝O消失)，102.6，82.1，77.6，76.8，75.3，73.1，71.9，63.6，57.6，56.1，51.5，49.9，46.3，43.6，40.3，39.0，38.3，36.9，36.7，33.5，32.2，30.0，25.9，25.4，22.3，12.8，11.9；1H NMR(300MHz，MeOD)4.54(d，1H，J＝7.7Hz)，3.82-3.71(m，3H)，3 59-3.22(m，5H)，2.30(d，1H，J＝12.6Hz)，1.75-1.66(m，6H)，1.53-1.18(m，9H)，1.17-0.88(m，6H)，0.83(s，3H)，0.78(s，3H)，0.70-0.58(m，1H)；MS(-)ESI511(M-H)-；IR(KBr)3410，2910，2830，1730，1700cm-1.
實施例55α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸鈉鹽8將化合物7(1.57g，1.7mmol)懸浮在MeOH(20mL)中并且用NaOH(6.4mL，0.5N)的水溶液處理，攪拌5分鐘以使全部起始原料溶解在溶液中。隨后該溶液與前-步的0.65g產(chǎn)物混合，混合物汽提(stripped)到硅膠上并在硅膠上進行柱色譜(MeOH∶CH2Cl2，4∶6，隨后5∶5)。此后產(chǎn)物用1∶1MeOH和二噁烷的混合物(總體積等于60ml)研制，生成1.57g的8，其為白色固體Mp＝240-244℃；13CNMR(75MHz，DMSO)(C＝O消失)，100.4，79.8，76.7，73.9，73.7，72.2，69.3，66.3，62.0，55.6，54.0，49.8，44.3，41.9，38.1，36.6，35.1，35.0，31.8，31.3，28.4，24.4，23.9，20.8，12.1，11.4；IR(KBr)3400(H2O)，2920，2870，1610cm-1.
實施例6孕烷-3β，20S，21-三醇9將化合物3(1.6g，3.8mmol)溶解在THF(8ml)中。加入存在于3mlH2O水中的LiOH(0.27g，11.4mmol)的溶液。為了使該溶液產(chǎn)生一相，向反應混合物中加入1ml的MeOH?；亓?0分鐘后，用1.1mL的AcOH處理該反應混合物并且令其在有機層和60ml H2O水之間分配，有機層有100ml EtOAc、20mLCH2Cl2、10mlMeOH組成。隨后用鹽水洗滌該有機層且用MgSO4干燥。濃縮該溶液，所得固體用乙醚研制，得到1.1的9為白色固體Mp＝210-212℃；1H NMR(DMSO)(3OH質(zhì)子消失)4.43(d，1H，J＝4.6Hz)，4.31(t，1H，J＝5.5Hz)，4.05(d，1H，J＝5.2Hz)，3.16-3.05(m，1H)，2.10(d，1H，J＝12.4Hz)，1.65-0.78(m，21H)，0.75(s，3H)，0.68(s，3H)，0.65-0.54(m，1H)；MS EI336 M+；IR(KBr)3400，2930，2880cm-1.
實施例71-0-(3β-乙酰氧基-孕烷-20-基)-2，3，4-三乙酰基-β-D-葡糖苷酸甲酯11室溫下將5α-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯10(3.0g，11.0mmol)、葡糖苷酸基溴化物5[21085-72-3](5.5g，13.8mmol)和Ag2CO3(4.5g，16.1mmol)在甲苯(40ml)中攪拌(用鋁箔保護燒瓶不受光照)。18小時后，用CH2Cl2稀釋該反應，過濾，濃縮且在硅膠上層析(EtOAc∶Hex，2∶8，隨后EtOAc∶Hex，4∶6)，生成固體，用MeOH研制得到3.0g的11，其為白色固體Mp＝248-251℃；1H NMR(DMSO)5.33(t，1H，J＝9.6Hz)，4.95-4.88(m，2H)，4.68(dd，1H，J＝9.5Hz，8.1Hz)，4.62-4.49(m，1H)，4.44(d，1H，J＝10.0Hz)，3.71-3.65(m，1H)，3.63(s，3H)，2.11(d，1H，J＝12.6 Hz)，1.98(s，3H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)，1.95(s，3H)，1.77-1.64(m，2H)，1.63-1.10(m，14H)，0.99(d，3H，J＝5.8Hz)，0.95-0.83(m，5H)，0.78(s，3H)，0.66(s，3H)，0.65-0.58(m，1H)；IR(KBr)2930，2900，2830，1750，1730cm-1；MS(+)ESI696(M＋NH4)+.
實施例85α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸12將化合物11(2.5g，3.7mmol)溶解在THF(25ml)和MeOH(15ml)中和用存在于H2O(10mL)中的LiOH(0.9g，37.5mmol)溶液處理。該反應在回流下加熱1小時。令該反應冷卻至室溫，濃縮。將產(chǎn)物置于水(20ml)中且用2N HCl水溶液酸化。過濾生成的沉淀，得到1.5g的12，其為白色固體Mp＝255-260°；1H NMR(DMSO)(3H掩蓋)4.98(d，1H，J＝3.8Hz)，4.91(d，1H，J＝4.6Hz)，4.42(brs，1H)，4.25(d，1H，J＝7.7Hz)，3.71-3.62(m，1H)，3.58(d，1H，J＝9.7Hz)，3.23-3.12(m，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.15(d，1H，J＝12.3Hz)，1.67-1.46(m，5 H)，1.45-0.80(m，17H)，1.01(d，3H，J＝5.8Hz)，0.74(s，3H)，0.65(s，3H)，0.65-0.52(m，1H)；IR(KBr)3520，3400，2920，2820，2800，1710cm-1；MS(-)ESI495(M-H)-.
實施例95α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸13將化合物12(1.5g，3.0mmol)在MeOH(25mL)中的混懸液用NaOH(0.5N，6.0ml，3.0mmol)水溶液處理，攪拌5分鐘，所有東西進入溶液。將該溶液濃縮至干，殘余物用EtOH研制得到1.1g的13，其為白色固體Mp＝223-226℃(dec)；1H NMR(DMSO)7.26(s，1H)，4.76(d，1H，J＝3.6Hz)，4.67(d，1H，J＝3.6Hz)，4.43(d，1H，J＝approx4Hz)，4.12(d，1H，J＝7.6Hz)，3.78-3.71(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.17-3.03(m，3H)，3.38-3.29(m，1H)，2.17(d，1H，J＝12.4Hz)，1.67-1.49(m，5H)，1.45-0.80(m，17H)，0.99(d，3H，J＝5.9Hz)，0.76(s，3H)，0.75(s，3H)，0.65-0.53(m，1H)；IR(KBr)3400，2920，2830，1610cm-1；MS(-)ESI495(M-H)-.
權(quán)利要求
1.一種化合物，其為5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述20-葡糖苷酸的可藥用鹽是堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個碳原子的烷基銨鹽，或各烷基中含有1-6個碳原子的二烷基銨鹽，或各烷基中含有1-6個碳原子的三烷基銨鹽。
3.一種化合物，其為5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述20-葡糖苷酸的可藥用鹽是堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個碳原子的烷基銨鹽，或各烷基中含有1-6個碳原子的二烷基銨鹽，或各烷基中含有1-6個碳原子的三烷基銨鹽。
5.5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽，其純度至少為百分之一。
6.5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽，其純度至少為百分之一。
7.一種主要由5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽組成的化合物。
8.一種主要由5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽組成的化合物。
9.一種主要由5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸鈉鹽組成的化合物。
10.一種主要由5 α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸鈉鹽組成的化合物。
11.一種含有5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽的藥物組合物。
12.一種含有5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽的藥物組合物。
13.按照權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物，其中進一步含有其他選自雌激素、孕激素和雄激素的藥物。
14.按照權(quán)利要求12的藥物組合物，其主要由5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽和至少一種藥用載體組成。
15.按照權(quán)利要求12的藥物組合物，其主要由5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽和至少一種藥用載體組成。
16.一種藥物組合物，其中含有大于1％w/w或w/v的5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽，和至少一種藥用載體。
17.一種藥物組合物，其中含有大于1％w/w或w/v的5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽，和至少一種藥用載體。
18. 5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽，其用于治療哺乳動物。
19. 5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽，其用于治療哺乳動物。
20. 5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽，其用作促孕劑。
21. 5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽，其用作促孕劑。
22. 5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽，其用于在需要的哺乳動物中治療或抑制癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、癡呆或阿耳茨海默氏病。
23. 5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽，其用于在需要的哺乳動物中治療或抑制癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、癡呆或阿耳茨海默氏病。
24. 5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽在制備在需要的哺乳動物中用作促孕劑或在治療或抑制癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、癡呆或阿耳茨海默氏病中或促進紅細胞生成的藥物中的應用。
25. 5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽在制備在需要的哺乳動物中用作促孕劑或在治療或抑制癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、癡呆或阿耳茨海默氏病中或促進紅細胞生成的藥物中的應用。
26.一種給需要的哺乳動物提供促孕治療的方法，其包括施用促孕有效量的5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽。
27.一種給需要的哺乳動物提供促孕治療的方法，其包括施用促孕有效量的5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽。
28.一種治療或抑制需要的哺乳動物中癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、癡呆或阿耳茨海默氏病的方法，其包括給該哺乳動物施用有效量的5α-孕烷-3β，20S，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽。
29.一種治療或抑制需要的哺乳動物中癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、癡呆或阿耳茨海默氏病的方法，其包括給該哺乳動物施用有效量的5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽。
30.制備5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸或其可藥用鹽的方法，其包括使孕烯醇酮3-醋酸酯與四醋酸鉛在醋酸中反應得到式2的化合物 隨后用PtO2在醋酸中氫化，得到化合物3 其進而與過當量的化合物5一起加熱 得到式6的化合物 隨后皂化并且用酸再質(zhì)子化，得到5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸，并且該化合物可任意選擇性地被轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
31.制備5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸的方法，其包括化合物10 與式5的化合物和Ag2CO3反應 生成式11的化合物 隨后皂化并且用酸再質(zhì)子化，得到5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸，按照權(quán)利要求并且該化合物可任意選擇性地轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
32. 5α-孕烷-3β，(20S)，21-三醇20-O-β-D-葡糖苷酸一鈉鹽的制備方法，其包括用略微過量的NaOH溶液研制。
33. 5α-孕烷-3β，20R-二醇20-O-β-D-葡糖苷酸一鈉鹽的制備方法，其包括用略微過量的NaOH溶液研制。
全文摘要
本發(fā)明提供可用作促孕劑的5α－孕烷－3β,(20S),21－三醇20－O－β－D－葡糖苷酸和5α－孕烷－3β,20R－二醇20－O－β－D－葡糖苷酸或其可藥用鹽。
文檔編號A61P25/28GK1330659SQ99814413
公開日2002年1月9日 申請日期1999年10月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月13日
發(fā)明者C·P·米勒, B·D·特蘭, M·D·科利尼 申請人:美國家用產(chǎn)品公司