淫羊藿苷元在制備治療或預(yù)防血小板減少癥藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種淫羊藿苷元的新醫(yī)藥用途，具體涉及淫羊藿苷元在制備治療或預(yù) 防血小板減少癥藥物中的用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 血小板減少癥,是外周血中血小板減少（< 10萬/ μ 1)而導(dǎo)致皮膚粘膜及內(nèi)臟 出血的疾病，主要表現(xiàn)為白發(fā)性皮膚瘀點(diǎn)和瘀斑，粘膜出血、鼻衄和牙齦出血、口腔黏膜及 舌出現(xiàn)紫血泡等，是臨床常見的以凝血功能障礙、出血為特點(diǎn)的一類疾病，重者可引起大出 血，危及生命，臨床約占出血性疾病的30%。
[0003] 血小板減少的原因可分為：（1)血小板生成減少或無效死亡：包括遺傳性和獲得 性兩種，獲得性血小板生成減少是由于某些因素如藥物、惡性腫瘤、感染、電離輻射等損傷 造血干細(xì)胞或影響其在骨髓中增殖所致，可影響多個造血細(xì)胞系統(tǒng)，常伴有不同程度貧血、 白細(xì)胞減少、骨髓巨核細(xì)胞明顯減少；（2)血小板破壞過多：包括先天性和獲得性兩種。獲 得性血小板破壞過多包括免疫性和非免疫性。免疫性血小板破壞過多常見的有特發(fā)性血小 板減少性紫癜和藥物血小板減少。非免疫性血小板減少破壞過多包括感染、彌漫性血管內(nèi) 凝血、血栓性血小板減少性紫癜等；（3)血小板在脾內(nèi)滯留過多：最常見于脾功能亢進(jìn)。
[0004] 血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制包括：1)免疫性因素：臨床可見嚴(yán)重肝病、紅斑狼瘡、特 發(fā)性血小板減少性紫癜等免疫性疾病引起血小板減少的情況，抗體破壞血小板；2)感染性 因素：引起血小板減少癥的常見因素，細(xì)菌、病毒感染可直接損傷造血細(xì)胞，減少血小板生 長，再生障礙性貧血、急性白血病等急性發(fā)作期常伴嚴(yán)重感染，有出血傾向，如皮膚上有瘀 點(diǎn)、紅斑或原因不明的鼻出血等表現(xiàn)；3)藥物性因素：因某些藥物致使周圍血液中血小板 計(jì)數(shù)減少而導(dǎo)致的出血性疾??；4)血小板功能異常：如血小板無力癥、巨大血小板綜合癥 等。
[0005] 血小板減少癥在臨床主要為免疫性血小板減少性紫癜（immunethrombocytopenic purpura，ITP)和血栓性血小板減少性紫癒（thromboticthrombocytopenic purpura，TTP) 兩類疾病比較常見。其中，ITP是臨床所見血小板減少最常見的原因。長期以來，ITP被認(rèn) 為是一種原因不明的血小板減少所致的出血性疾病，因而稱之為原發(fā)性或特發(fā)性血小板減 少性紫癜（idiopathic thrombocytopenicpurpura)。后來發(fā)現(xiàn)ITP患者體內(nèi)存在有識別自 身血小板抗原的自身抗體，自身抗體與血小板抗原的結(jié)合導(dǎo)致血小板壽命縮短、破壞增加 和血小板數(shù)量減少，說明本病是一種與免疫反應(yīng)相關(guān)的出血性疾病。
[0006] 在臨床中，免疫性血小板減少性紫癜（ITP)是一種較為常見的出血性疾病，估計(jì) 人群中ITP的發(fā)病率為1/10000,可以發(fā)生在任何年齡階段。一般兒童多為急性型，成人多 為慢性型，多發(fā)生于兒童及青年，臨床表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)瘀點(diǎn)及瘀斑，皮膚黏膜出血，重癥患 者伴關(guān)節(jié)疼痛或腹痛，便血、吐血、崩潰等，嚴(yán)重者可發(fā)展為紫癜性腎炎。原發(fā)性血小板減少 性紫癜是一種免疫性綜合病征，是常見的出血性疾病，特點(diǎn)是血循環(huán)中存在抗血小板抗體， 使血小板破壞過多，引起紫癜；而骨髓中巨核細(xì)胞正常或增多,幼稚化。
[0007] 到目前為止，西醫(yī)治療血小板減少性紫癜以腎上腺皮質(zhì)激素為首選，雖然激素能 升高血小板，但是激素減量或停止后，血小板又會下降；經(jīng)常使用激素，對人體副作用非常 大,在治療的同時還會引起如向心性肥胖、高血壓、糖尿病等疾病。其他治療方法如輸注血 小板、脾臟切除等方法治療，有增加感染率，引起活動性消化性潰瘍、出血、免疫功能下降、 高血糖等以及停藥后反而使癥狀加重且療效不持久等特點(diǎn)；采用免疫抑制劑、脾切除等常 規(guī)療法，因激素的禁忌癥和副作用而使很多患者形成激素撤減綜合癥而不能根治；而免疫 抑制劑的毒副作用較大，停藥后易復(fù)發(fā)，易導(dǎo)致骨髓抑制和誘發(fā)腫瘤的危險而不能廣泛應(yīng) 用。近年來，大劑量丙球沖擊，血漿置換等新療法不斷出現(xiàn)，但仍缺乏根本性的治療措施。
[0008] 淫羊藿為小檗科植物淫羊藿（Epimedium brevicornum Maxim.)、箭葉淫羊藿 (Epimedium sagittatumMaxim.)、柔毛淫羊藿（Epimedium pubescens Maxim.)、或卓月鮮淫 羊藿（Epimedium koreanum Nakai)的干燥莖葉。臨床上主要用于腎陽虛，陽痿尿頻，不孕； 風(fēng)濕痹痛，肢體麻木拘攣，筋骨痿軟，步履艱難；腎陽虛，喘咳短氣。淫羊藿苷能增加心腦血 管血流量、促進(jìn)造血功能、免疫功能及骨代謝，具有補(bǔ)腎壯陽、抗衰老、抗腫瘤等功效。淫羊 藿苷元（icaritin，IT)為小檗科淫羊藿屬植物淫羊藿中的一種多羥基黃酮類單體成分。藥 理研究表明，IT抗骨質(zhì)疏松作用較淫羊藿中其他黃酮苷類化合物強(qiáng)，在體外具有促進(jìn)成骨 細(xì)胞活性，抑制破骨細(xì)胞活性的作用。近年來作為淫羊藿中重要活性成分的淫羊藿苷和淫 羊藿苷元越來越受到醫(yī)藥工作者的關(guān)注。如專利申請CN101637467A公開了淫羊藿苷元在 制備治療骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。專利US6399579公開了淫羊藿苷元在治療性功能障礙方 面的用途。強(qiáng)寧俠在《中西醫(yī)結(jié)合治療慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜30例》（發(fā)表于《吉 林中醫(yī)藥》2010年第7期）中在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服健脾補(bǔ)腎中藥(人參、黃芪、當(dāng)歸、山茱 萸、淫羊藿、補(bǔ)骨脂等治療慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜取得了較好的治療效果，但該藥物 含有多種活性成分，作用機(jī)理復(fù)雜，有必要進(jìn)行更細(xì)致的機(jī)理研究和藥效研究。趙勇等在 《淫羊藿甙協(xié)同誘生IL-2, 3,6作用的研究》（發(fā)表于《中國免疫學(xué)雜志》1996年第1期）中 采用依賴細(xì)胞株法分別檢測了淫羊藿甙協(xié)同誘生IL-2、IL-3及IL-6的作用，結(jié)果表明淫羊 藿甙可協(xié)同PHA誘導(dǎo)扁桃體單個核細(xì)胞產(chǎn)生IL-2, 3,6,呈劑量依賴關(guān)系，提示淫羊藿甙是 一種有效的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)中血小板減少癥治療藥物治療效果不能持久、停藥易復(fù)發(fā)以 及副作用大的技術(shù)不足，本發(fā)明提供一種血小板減少癥治療藥物，該藥物以淫羊藿苷元為 主要活性成分，其用于血小板減少癥的治療時具有療效確切，副作用小，停藥后不反彈的特 點(diǎn)，非常適合血小板減少癥患者的臨床使用。
[0010] 淫羊藿苷元是從淫羊藿中提取獲得的有效治療成分，現(xiàn)已有證據(jù)證明淫羊藿苷元 具有廣泛的藥理活性，因此本發(fā)明涉及淫羊藿苷元的一種新的醫(yī)藥用途，即淫羊藿苷元在 制備治療或預(yù)防血小板減少癥藥物中的用途。
[0011] 本發(fā)明上述所述的藥物用途中,所述的血小板減少癥為免疫性血小板減少癥。本 發(fā)明實(shí)施例13證實(shí)，淫羊藿苷元可以對慢性ITP模型大鼠體現(xiàn)出了積極的治療作用，其在 升高血小板方面優(yōu)于陽性對照藥淫羊藿苷。其高、中劑量組具有極顯著升高大鼠血小板作 用（P< 0.01)。可見，本發(fā)明所述的中藥組合物可應(yīng)用于制備治療血小板減少癥的藥物制 齊U，尤其可應(yīng)用于制備治療免疫性血小板減少癥的藥物制劑。
[0012] 本發(fā)明上述所述的藥物用途中，所述血小板減少癥優(yōu)選為骨髓抑制所引發(fā)的血小 板減少癥。其中所述的骨髓抑制為化學(xué)藥物所引發(fā)的骨髓抑制。本發(fā)明實(shí)施例15證實(shí)，淫 羊藿苷元治療組和淫羊藿苷組對小鼠環(huán)磷酰胺所致小鼠血小板減少均具有積極的治療作 用，可以升高環(huán)磷酰胺所致小鼠血小板減少模型的血小板數(shù)量，其中淫羊藿苷元各治療組 在升高環(huán)磷酰胺所致小鼠血小板減少模型的血小板數(shù)量優(yōu)于淫羊藿苷組，淫羊藿苷元在升 高環(huán)磷酰胺所致小鼠血小板減少模型的血小板數(shù)量方面體現(xiàn)出劑量依賴性，淫羊藿苷元高 組和淫羊藿苷元中組與淫羊藿苷組相比具有顯著性的差異。
[0013] 本發(fā)明公開的淫羊藿苷元在制備作為治療血小板減少癥藥物方面的應(yīng)用，通常是 以藥物組合物的形式服用的，可口服或非口服給藥，或者以和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑 及其它添加劑形成的化合物(如片劑、緩釋制劑、膠囊劑、注射劑、溶液劑）安全的口服或非 口服給藥。其中口服給藥的人用給藥量為0. lmg/kg/d-100mg/kg/d ;非口服給藥優(yōu)選為注 射給藥，其中淫羊藿苷元的人用給藥量優(yōu)選為0. 01mg/kg-10mg/kg。當(dāng)口服給藥時，組合物 可配制成片劑、顆粒劑或膠囊劑。為制備口服藥物組合物可采用乳糖或淀粉做載體，明膠， 羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等是合適的結(jié)合劑或成顆劑。作為崩解劑可 選用淀粉或微晶纖維素，常以滑石粉，膠體硅膠，硬脂酸甘油酯，硬脂酸鈣或鎂等作為合適 的抗粘合劑和潤滑劑。例如，可通過壓制濕顆粒來制備片劑?；钚猿煞峙c載體以及選擇性的 與一份崩解添加劑組成混合物，該混合物與粘合劑的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合 適的設(shè)備中進(jìn)行顆?；稍镱w粒隨后加入其它的崩解劑，潤滑劑和抗粘劑將此混合物壓 片。本發(fā)明的系列化合物可以注射劑形式給藥，雖然劑量依治療對象、給藥方式、癥狀及其 它因素而改變。實(shí)際服用的淫羊藿苷元化合物的劑量應(yīng)該由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定， 這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)，選者的給藥途徑、年齡、體重、患者對藥物的個體反應(yīng)， 患者癥狀的嚴(yán)重程度等等。所述注射制劑為注射液、凍干粉針劑、輸液制劑中的一種，所述 注射制劑中的藥用輔料為甘露醇、葡萄糖、山梨醇、PEG、乙醇、生理鹽水中的一種或多種，優(yōu) 選含有PEG的注射制劑。
[0014] 適用上述所述的藥物用途的含有淫羊藿苷元的藥物制劑中，所述藥物制劑的每一 制劑單位中含有淫羊藿苷元的量為0. l-500mg。
[0015] 本發(fā)明所述的淫羊藿苷元的醫(yī)藥用途，其與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下技術(shù)優(yōu)勢：
[0016] 1)淫羊藿苷元用于多種因素引發(fā)的血小板減少癥時均具有顯著的治療效果。本發(fā) 明實(shí)施例13證明淫羊藿苷元特別是用于免疫性血小板減少癥時，其在升高慢性ITP模型大 鼠血小板方面優(yōu)于陽性對照藥淫羊藿苷。其高、中劑量組具有極顯著升高大鼠血小板作用 (P < 0. 01)。實(shí)施例14證實(shí)，其在治療小鼠主動免疫性血小板減少方面也具有積極的治療 效果。
[0017] 2)淫羊藿苷元對于骨髓抑制引發(fā)的血小板減少癥也具有積極的治療效果，這提示 其可以與其他化學(xué)藥物連用以減少化學(xué)藥物對機(jī)體的損害作用。本發(fā)明實(shí)施例15證實(shí)，淫 羊藿苷元治療組和淫羊藿苷組對小鼠環(huán)磷酰胺所致小鼠血小板減少均具有積極的治療作 用，可以升高環(huán)磷酰胺所致小鼠血小板減少模型的血小板數(shù)量，其中淫羊藿苷元各治療組 在升高環(huán)磷酰胺所致小鼠血小板減少模型的血小板數(shù)量優(yōu)于淫羊藿苷組，淫羊藿苷元高組 和淫羊藿苷元中組與淫羊藿苷組相比具有顯著性的差異。
[0018] 3)淫羊藿苷元為從傳統(tǒng)中藥淫羊藿中所提取的有效活性成分，用于血小板減少癥 治療時不僅療效確切，適于聯(lián)合用藥，而且其藥物毒副作用極低，能夠