一種淫羊藿苷衍生物及其使用方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及淫羊藿苷衍生物及其藥物組合物，以及所述 淫羊藿苷衍生物及其藥物組合物在預(yù)防或治療患者性功能障礙、心腦血管系統(tǒng)疾病、骨質(zhì) 疏松癥或癌癥中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 淫羊藿苷是淫羊藿總黃酮中的主要單體成分，主要來(lái)源于小檗科植物淫羊藿屬的 莖葉。淫羊藿苷能增加心腦血管血流量、促進(jìn)造血功能、免疫功能及骨代謝，具有補(bǔ)腎壯陽(yáng)、 抗衰老、抗腫瘤等功效。在骨質(zhì)疏松的動(dòng)物模型中，淫羊藿苷能提高卵巢切除的大鼠骨組 織內(nèi)ALP和BMP的表達(dá)水平，也能促進(jìn)骨密度的增加，增強(qiáng)骨質(zhì)的生物力學(xué)強(qiáng)度（Niana，et al.，Phytomedicine, 16:320, 2009)。淫羊藿苷還能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增值和分化，同時(shí)抑制 破骨細(xì)胞的分化，改善骨代謝（Hsieh，et al.，Phytomedicine, 17:414, 2010)。在神經(jīng)系統(tǒng) 方面，淫羊藿苷能提高缺氧和缺糖的神經(jīng)細(xì)胞的存活率（Wang, et al.，European Journal of Pharmacology, 609:40,2009)，減小 β-微管蛋白引起的神經(jīng)毒性（Zeng，et al·，Neur opharmacology，59:542,2010)。Ning，H(Ning，et al.，UrologyUrology，68:1350,2006)和 Agli Mario Dell (Agli，et al·，Journal of Natural Products, 71:1513, 2008)發(fā)現(xiàn)淫羊 藿苷及其衍生物具有抑制磷酸酯酶-5的活性和促進(jìn)性腺的發(fā)育。
[0003] 天然產(chǎn)物的主要有效成分的單一化合物作為化學(xué)藥物本身或藥物研發(fā)的先導(dǎo)化 合物是多年來(lái)藥物研發(fā)人員從事化學(xué)藥物研發(fā)的重要研宄方法之一，黃酮苷類(lèi)化合物的淫 羊藿苷也成為研宄的熱點(diǎn)。在植物化學(xué)研宄人員從植物中提取出淫羊藿苷以來(lái)，國(guó)內(nèi)外眾 多學(xué)者對(duì)其藥理作用進(jìn)行了深入而廣泛的研宄?？鼓[瘤功效、調(diào)節(jié)免疫功能、改善心血管功 能、抗衰老和抗氧化功能、增強(qiáng)抗毒病能力和增強(qiáng)性功能是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的淫羊藿苷主要生理 活性。
[0004] 報(bào)道顯示，淫羊藿苷具有抗骨質(zhì)疏松的作用，相關(guān)藥物可以用于骨質(zhì)疏松癥的預(yù) 防和治療，卻不能促進(jìn)成骨樣細(xì)胞的鈣結(jié)節(jié)形成率，同時(shí)該類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)上的微小變化會(huì) 對(duì)活性產(chǎn)生很大的影響。本發(fā)明通過(guò)對(duì)天然有效成分的研宄，提供了一類(lèi)新穎的，活性更 好，理化性質(zhì)更適合制劑的淫羊藿苷衍生物，可以用于制備預(yù)防或治療性功能障礙、心腦血 管系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥或癌癥的藥物。特別是本發(fā)明提供的化合物能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的 媽結(jié)節(jié)形成率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明通過(guò)對(duì)天然有效成分的研宄，提供了一類(lèi)新穎的，活性更好，理化性質(zhì)更適 合制劑的淫羊藿苷衍生物，可以用于制備預(yù)防或治療性功能障礙、心腦血管系統(tǒng)疾病、骨質(zhì) 疏松癥或癌癥的藥物。
[0006] 本發(fā)明還提供制備這類(lèi)化合物的方法以及含有此類(lèi)化合物的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明提供的淫羊藿苷衍生物及其藥物組合物能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的鈣結(jié)節(jié)形成 率。
[0008] -方面，本發(fā)明提供一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
R2 為-OR 6或-NHR 7; 各R3、R5和R6分別獨(dú)立地為H、Na或C ^烷基； R4為C κ烷氧基； R7為H或C卜8烷基，其中所述C卜8烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基羰基所取代；和 η 為 0、1、2、3 或 4。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R 3、R5和R6分別獨(dú)立地為H、Na或C η烷基； R4為C i_4烷氧基；和 R7為H或C η烷基，其中所述C η烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)C η烷氧基羰基所取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為式（II)所示的化合物或式（II)所示化合物的 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥， 其中：
R3為H或C η烷基； R4為C i_4烷氧基；和 R7為H或C η烷基，其中所述C η烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)C η烷氧基羰基所取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為式（III)所示的化合物或式（III)所示化合 物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前 藥，
各R3、R5和R6分別獨(dú)立地為H、Na或C i_4烷基；和 R4為C H燒氧基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合物，其中R 3為H、Na、甲基、乙基、正丙基或異丙 基；和R4為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或4所述的化合物，其中各R 5和R6分別獨(dú)立地為H、Na、甲基、乙 基、正丙基或異丙基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中R 7為H或C η烷基，其中所述C η烷基 任選地被一個(gè)或多個(gè)甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基或異丙氧基羰基所取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下之一的結(jié)構(gòu)：
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶 劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥。
9. 一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的化合物及藥學(xué)上可接受的載 體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
10. -種使用權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的化合物或者權(quán)利要求9所述的藥物組合物 在制備用于預(yù)防、處理、減輕或治療患者性功能障礙、心腦血管系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥或癌 癥的藥物中的用途。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種如式(I)所示的淫羊藿苷衍生物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，及其藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備這類(lèi)化合物和藥物組合物的方法，以及它們?cè)陬A(yù)防或治療患者性功能障礙、心腦血管系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥或癌癥中的用途。
【IPC分類(lèi)】A61P19-10, A61P35-00, A61P15-00, A61K31-665, C07F9-655, A61P9-00, A61K31-683
【公開(kāi)號(hào)】CN104530127
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410766336
【發(fā)明人】張英俊, 周平健, 王曉軍, 陽(yáng)傳文, 張健存
【申請(qǐng)人】廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月12日