專利名稱：苯并呋喃衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備苯并呋喃衍生物的方法，具體地，涉及一種制備任選在2，3-二氫苯并呋喃的5位有氨基或稠環(huán)氨基取代的化合物的方法，該方法具有工業(yè)上的優(yōu)勢(shì)。
背景技術(shù)：
已有含有2，3-二氫苯并呋喃環(huán)的衍生物具有多種藥理學(xué)活性的報(bào)道，因此廣泛尋求有利于工業(yè)上合成此類衍生物的方法。合成2，3-二氫苯并呋喃環(huán)的方法包括如在JP-A5-194466、EP-A-483772、JP-A5-140142和WO98/08842中所描述的方法。許多在2，3-二氫苯并呋喃環(huán)的5位引入取代氨基的化合物具有有用的生理學(xué)活性，因而它們非常重要。
為了在2，3-二氫苯并呋喃環(huán)的5位引入取代氨基，正如在WO00/34262中所描述，已知的方法有，以在要求的位置上預(yù)先引入取代氨基的苯酚衍生物為起始物的合成2，3-二氫苯并呋喃的方法，以及通過(guò)將5位沒有被取代的2，3-二氫苯并呋喃先進(jìn)行硝化或亞硝化作用隨后進(jìn)行還原反應(yīng)來(lái)合成符合要求的化合物的方法?？紤]到2，3-二氫苯并呋喃化合物的用處，需要提供一種在溫和條件下具有高產(chǎn)率適合工業(yè)生產(chǎn)此類化合物的方法。
發(fā)明目的考慮到這些情況，本發(fā)明的目的是提供一種制備含有2，3-二氫苯并呋喃環(huán)的苯并呋喃衍生物的新方法，特別地是，一種制備含有取代氨基或苯環(huán)稠合的環(huán)氨基如在2，3-二氫苯并呋喃環(huán)5位具有異吲哚基的化合物的新方法，所述方法具有高效、簡(jiǎn)便并適于工業(yè)生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明概述為了實(shí)現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明者通過(guò)深入的研究并最終發(fā)現(xiàn)了一種合成2，3-二氫苯并呋喃環(huán)的高效、簡(jiǎn)便的方法。并且同時(shí)發(fā)現(xiàn)2，3二氫苯并呋喃環(huán)特別是在其5位可發(fā)生位置選擇性的鹵化，進(jìn)而，此鹵原子容易地被氨基衍生物所取代，從而完成了本發(fā)明。
更確切地，本發(fā)明提供了(1)一種制備下式表示的化合物或其鹽的方法， 其中，環(huán)A是苯環(huán)，其任選被除W所代表的基團(tuán)以外的基團(tuán)進(jìn)一步取代，其它符號(hào)如下定義；所述方法包括將下式表示的化合物或其鹽與式WH所代表的化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng) 其中R1和R2相同或不同，并且可以是氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環(huán)或雜環(huán)，Y是鹵原子，環(huán)A是苯環(huán)，任選被除Y所代表的基團(tuán)以外的基團(tuán)進(jìn)一步取代，并且環(huán)B是任選取代的苯環(huán)，并且如果必要，隨后可將產(chǎn)物進(jìn)行脫保護(hù)，在WH中，W為(i)下式所表示的基團(tuán) 其中環(huán)C是任選取代的苯環(huán)，環(huán)D是5～7員含氮雜環(huán)，任選被鹵素或任選取代的烴基所取代，或(ii)下式代表的基團(tuán)
其中R3是(1)氫原子，(2)脂族烴基，可任選被取代的芳基取代并任選被進(jìn)一步取代，或者(3)含有任選取代芳基的?；?；R4是氫原子，任選取代的烴基或?；换蛘逺3和R4可與相鄰的氮原子一起形成任選取代的4～8員含氮環(huán)；(2)在上面(1)所描述的方法中，其中W位于2，3-二氫苯并呋喃環(huán)的5位。
(3)上面(1)所描述的方法，可用于制備下式所代表的化合物或其鹽 其中R1和R2是相同或不同的，并且各為氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環(huán)或雜環(huán)，環(huán)A是苯環(huán)，可任選被除R3HN所代表的基團(tuán)以外的基團(tuán)取代，環(huán)B是任選取代的苯環(huán)，并且R3是(1)氫原子，(2)脂族烴基，可被任選取代的芳基取代并任選被進(jìn)一步取代，或者(3)含有任選取代芳基的酰基；(4)在上面(1)所描述的方法中，其中下式所表示的化合物 其中R1和R2是相同或不同的，并且各為氫原子、任選取代烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環(huán)或雜環(huán)，Y是鹵原子，環(huán)A是苯環(huán)，可任選被除Y所代表的基團(tuán)以外的基團(tuán)進(jìn)一步取代，環(huán)B是任選取代的苯環(huán)；該分子式所代表的化合物或其鹽可通過(guò)將下式代表的化合物在酸存在下進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)而制備得到，并隨后當(dāng)Y′是氫原子的時(shí)候，鹵化反應(yīng)產(chǎn)物，
在此分子式中Y′是氫原子或鹵原子，環(huán)A苯環(huán)，可任選被除Y′所代表的基團(tuán)外的基團(tuán)進(jìn)一步取代，其它符號(hào)如上定義；(5)在上面(4)所描述的方法中，下式代表的化合物 其中R1和R2相同或不同的，并且各為氫原子、任選取代烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環(huán)或雜環(huán)，Y′是氫原子或鹵原子，環(huán)A是苯環(huán)，可任選被除Y′所代表的基團(tuán)外的基團(tuán)進(jìn)一步取代，環(huán)B是任選取代的苯環(huán)；此分子式所代表的化合物或其鹽可通過(guò)將下式所代表的化合物或其鹽進(jìn)行還原反應(yīng)制備得到 其中每個(gè)符號(hào)如上定義。
(6)在上面(5)所描述的方法中，其中下式代表的化合物中 其中R1和R2是相同或不同的，并且各為氫原子、任選取代烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環(huán)或雜環(huán)，Y′是氫原子或鹵原子，環(huán)A是苯環(huán)，其可任選被除Y′所代表的基團(tuán)外的基團(tuán)進(jìn)一步取代，環(huán)B是任選取代的苯環(huán)；此分子式所代表的化合物或其鹽可通過(guò)將下式 所代表的化合物或其鹽(其中各符號(hào)如上定義)與下式所代表的化合物或其鹽在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)制備得到 其中X是鹵原子或OSO2R，其中R是C1-6烷基或任選取代的C6-14芳基，其它符號(hào)如上定義；以及(7)在上面(1)所描述的方法中，下式代表的化合物 其中R1和R2是相同或不同的，并且各為氫原子、任選取代烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環(huán)或雜環(huán)，Y是鹵原子，環(huán)A是苯環(huán)，可任選被除Y所代表的基團(tuán)外的基團(tuán)進(jìn)一步取代，環(huán)B是任選取代的苯環(huán)；此分子式所代表的化合物或其鹽可通過(guò)將下式 所代表的化合物或其鹽與下式所代表的化合物或其鹽在酸存在下進(jìn)行反應(yīng) 并隨后當(dāng)Y′是氫原子時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物鹵化。在前一分子式中，Y′是氫原子或鹵原子，環(huán)A是苯環(huán)，可任選被除Y′所代表的基團(tuán)外的基團(tuán)進(jìn)一步取代，其它符號(hào)如上定義；在后一分子式中，每個(gè)符號(hào)如上定義。
通過(guò)本發(fā)明的制備方法，可以獲得下列這些新化合物(8)2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲苯氧基)-1-丙酮，
(9)2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲苯氧基)-1-丙醇，(10)5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃，和(11)N-芐基-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺本發(fā)明也提供了這些新化合物。
發(fā)明詳述在上述的分子式中，R1或R2所表示的“任選取代烴基”中的“烴基”的實(shí)例包括鏈或環(huán)烴基(例如，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基等)。其中，優(yōu)選含1-16個(gè)碳原子的鏈或環(huán)烴基。
“烷基”的實(shí)例優(yōu)選地包括C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。
“鏈烯基”的實(shí)例優(yōu)選地包括C2-6鏈烯基(例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基等)。
“炔基”的實(shí)例優(yōu)選地包括C2-6炔基(例如，乙炔基、炔丙基、丁炔基、1-己炔基等)。
“環(huán)烷基”的實(shí)例優(yōu)選地包括C3-6環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)。
“芳基”的優(yōu)選地實(shí)例包括C6-14芳基(例如，苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、2-蒽基等)。
R1或R2所代表的“任選取代烴基”中的“取代基”的實(shí)例包括(1)鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，(2)C1-3亞烷基二氧基(例如，亞甲基二氧基、亞乙基二氧基等)，(3)硝基，(4)氰基，(5)任選鹵代的C1-6烷基，(6)任選鹵代的C2-6烯基，(7)任選鹵代的C2-6炔基，(8)任選鹵代的C3-6環(huán)烷基，(9)C6-14芳基(例如，苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、2-蒽基等)，(10)任選鹵代的C1-6烷氧基，(11)任選鹵代的C1-6烷硫基或巰基，(12)羥基，(13)氨基，(14)單-C1-6烷氨基(例如，甲氨基、乙氨基等)，(15)單-C6-14芳氨基(例如，苯氨基、1-萘氨基、2-萘氨基等)，(16)二-C1-6烷氨基(例如二甲氨基、二乙氨基等)，(17)二-C6-14芳氨基(例如二苯氨基等)，(18)?；?19)酰氨基，(20)酰氧基，(21)任選取代的5～7員飽和環(huán)氨基，(22)5～10元芳族雜環(huán)基(例如，2-或3-噻吩基、2-，3-，或4-吡啶基、2-，3-，4-，5-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-異喹啉基、1-，2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基等)，(23)磺?；?，(24)C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)等。
在任何可取代的位置上，“烴基”可有1-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)取代基，例如上文提到的那些取代基。當(dāng)存在兩個(gè)或更多的取代基時(shí)，它們中的每個(gè)可以相同的或不同的。
上文述及的“任選鹵代的C1-6烷基”的實(shí)例包括可有1-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。其具體的實(shí)例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等。
上文述及的“任選鹵代的C2-6烯基”的實(shí)例包括可有1-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)的C2-6烯基(例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基等)。其具體的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、3，3，3-三氟-1-丙烯基、4，4，4-三氟-1-丁烯基等。
上文述及的“任選鹵代的C2-6炔基”的實(shí)例包括可有1-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)的C2-6炔基(例如，乙炔基、炔丙基、丁炔基、1-己炔基等)。具體的實(shí)例包括乙炔基、炔丙基、丁炔基、1-己炔基、3，3，3-三氟-1-丙炔基、4，4，4-三氟-1-丁炔基等。
上文述及的“任選鹵代的C3-6環(huán)烷基”的實(shí)例包括可有1-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)的C3-6環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)。具體的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4，4-二氯環(huán)己基、2，2，3，3-四氟環(huán)戊基、4-氯環(huán)己基等。
上文述及的“任選鹵代的C1-6烷氧基”的實(shí)例包括可有1-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等)。具體的實(shí)例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等。
上文述及的“任選鹵代的C1-6烷硫基”的實(shí)例包括可有1-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)。具體的實(shí)例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。
上文述及的“?；钡膶?shí)例包括甲酰基、羧基、氨基甲?；?、C1-6烷基-羰基(例如，乙?；?、丙?；?、C3-6環(huán)烷基-羰基(例如，環(huán)丙羰基、環(huán)戊羰基、環(huán)己羰基等)、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等)、C6-14芳基-羰基(例如，苯甲?；?-萘甲?；?-萘甲?；?、C7-16芳烷基-羰基(例如，苯乙酰基、苯丙?；?、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基等)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，芐氧羰基、苯乙氧羰基等)、5-或6-元雜環(huán)羰基(例如，煙?；?、異煙酰基、2-噻吩甲?；?-噻吩甲?；?、2-呋喃甲?；?-呋喃甲?；?、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基、哌啶子基羰基、1-吡咯烷羰基等)、單-C1-6烷基-氨基甲?；?例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、二-C1-6烷基-氨基甲?；?例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲?；?、乙基甲基氨基甲酰基等)、C6-14芳基-氨基甲?；?例如，苯氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等)、硫代氨基甲酰基、5或6元雜環(huán)氨基甲?；?例如，2-吡啶基氨基甲?；?、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲?；?-噻吩基氨基甲?；?、3-噻吩氨基甲酰基等)、C1-6烷基磺?；?例如，甲磺?；?、乙磺?；?、C6-14芳基磺?；?例如，苯磺?；?、1-萘磺?；?-萘磺?；?，C1-6烷基亞磺?；?例如，甲亞磺酰基、乙亞磺?；?、C6-14芳基亞磺?；?例如，苯亞磺酰基、1-萘亞磺?；?-萘亞磺?；?等。
上文述及的“酰氨基”的實(shí)例包括甲?；被?、C1-6烷基-羰基氨基(例如乙酰氨基等)、C6-14芳基-羰基氨基(例如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基等)、C1-6烷氧基-羰基氨基(例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基等)、C1-6烷基磺?；被?例如甲基磺酰基氨基、乙基磺?；被?、C6-14芳基磺?；被?例如苯基磺酰基氨基、2-萘基磺?；被?、1-萘基磺?；被?等。
上文述及的“酰氧基”的實(shí)例包括C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)、C6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲酰基氧基、萘甲?；趸?、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧羰基氧基等)、單-C1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如甲基氨基甲?；趸?、乙基氨基甲酰基氧基等)、二-C1-6烷基-氨基甲酰基氧基(二甲基氨基甲?；趸⒍一被柞；趸?、C6-14芳基-氨基甲?；趸?例如苯基氨基甲?；趸⑤粱被柞；趸?、煙酰氧基等。
上文述及的“任選取代的5～7員飽和環(huán)氨基”中的“5～7員飽和的環(huán)氨基”的實(shí)例包括嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌嗪基、哌啶子基、吡咯烷基等。“任選取代的5～7員飽和環(huán)氨基”的“取代基”實(shí)例包含有1-3個(gè)取代基，所述取代基選自C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、2-蒽基等)、5～10元芳族雜環(huán)基(例如2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基、2-，3-，4-，5-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-異喹啉基、1-，2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基等)等。
R1或R2所表示的“任選取代雜環(huán)基”的“雜芳基”實(shí)例包括含有1-4個(gè)除了碳原子以外的氮原子、硫原子和氧原子雜原子的5～14元雜環(huán)基(芳族雜環(huán)基、飽和或不飽和地非芳香雜環(huán)基)。
“芳族雜環(huán)基”的實(shí)例包括含有1個(gè)或多個(gè)(例如1-4個(gè))選自除碳原子以外的氮原子、硫原子和氧原子地雜原子的5～14元，優(yōu)選地5～10芳族雜環(huán)基。具體的實(shí)例從下述芳香雜環(huán)除去任選氫原子形成的單價(jià)基團(tuán)，所述芳香雜環(huán)如噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、異二氫氮雜茚、xantholene、phenoxathiine、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪(quinolizine)、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、1，2-二氮雜萘、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、異噻唑、吩噻嗪、噁唑、異噁唑、呋咱、吩噁嗪等，或由上述環(huán)(優(yōu)選單環(huán))與一到多個(gè)(優(yōu)選一或兩個(gè))芳環(huán)(例如苯環(huán)等)稠合所形成的環(huán)。
“芳族雜環(huán)基”的優(yōu)選實(shí)例包括可同一個(gè)苯環(huán)稠合的5-或6-元芳族雜環(huán)基。具體的實(shí)例包括2-，3-或4-吡啶基、2-，3-，4-，5-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-異喹啉基、1-，2-，或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、2-或3-噻吩基等。更優(yōu)選的實(shí)例包括2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-喹啉基、1-異喹啉基、1-或2-吲哚基、2-苯并噻唑基等。
“非芳香雜環(huán)基”的實(shí)例包括3～8員(優(yōu)選5或6元)飽和或不飽和的(優(yōu)選飽和的)非芳香雜環(huán)基(脂族雜環(huán)基)，比如環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基等。
R1或R2所代表的“任選取代雜環(huán)基”的“取代基”，與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。
由R1和R2所形成的“任選取代的3～8員碳環(huán)”中的“3～8員碳環(huán)”的實(shí)例包括C3-8環(huán)烷烴，如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或類似物。
由R1和R2所形成的“任選取代的3～8員雜環(huán)”中的“3～8員雜環(huán)”的實(shí)例包括含有1-4個(gè)選自除了碳原子以外的氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的3～8員雜環(huán)，比如氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、六亞甲基亞胺、七亞甲基亞胺、六氫嘧啶或其類似物。
由R1和R2所形成的“任選取代的3～8員碳環(huán)或雜環(huán)”的“取代基”，與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”中的“取代基”相同。
在上式中，Y代表鹵原子并且Y’代表鹵原子或氫原子。
Y和Y′所代表的鹵原子的實(shí)例包括氟、氯、溴、碘等。
在上式中，環(huán)A代表苯環(huán)，其可任選被除式中所示的取代基(即Y、Y′、W和R3NH-)以外的取代基進(jìn)一步取代。在可取代的位置上，苯環(huán)可有1-3個(gè)(優(yōu)選2個(gè)或3個(gè))進(jìn)一步的“取代基”，其與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。當(dāng)進(jìn)一步的取代基的數(shù)目是2個(gè)或多個(gè)時(shí)，每個(gè)取代基可以相同的或不同的。
環(huán)B代表任選取代的苯環(huán)。在可取代的位置上，苯環(huán)可有1-3個(gè)取代基，所述取代基同上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。當(dāng)取代基的數(shù)目是2個(gè)或多個(gè)時(shí)，每個(gè)取代基可以相同的或不同的。
在上式中，W代表(i)下式表示的基團(tuán) 其中環(huán)C是任選取代的苯環(huán)，且環(huán)D是可任選被鹵素或任選取代烴基取代的5～7員含氮雜環(huán)，或
(ii)下式表示的基團(tuán) 其中R3是(1)氫原子，(2)脂族烴基，其可被任選被任選取代的芳基取代并可任選進(jìn)一步被取代，或者(3)含有任選取代芳基的酰基；R4是氫原子、任選取代烴基或?；?；或者R3和R4可與相鄰的氮原子一起形成任選取代的4～8員含氮環(huán)。
在式(Wa)中，對(duì)于環(huán)C所代表的“任選取代的苯環(huán)”在可取代的位置上，可具有1-4個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))“取代基”，所述取代基同上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。當(dāng)取代基的數(shù)目是2個(gè)或多個(gè)時(shí)，每個(gè)取代基可以相同的或不同的。
環(huán)D所代表的“5～7員含氮雜環(huán)”的實(shí)例包括下列這些5～7員含氮雜環(huán)，如吡咯(例如，1H-吡咯等)、二氫吡咯(例如2，5-二氫-1H-吡咯等)、二氫吡啶(例如1，2-二氫吡啶等)、四氫吡啶(例如1，2，3，4-四氫吡啶等)、氮雜環(huán)庚三烯(例如1H-氮雜環(huán)庚三烯等)、二氫氮雜環(huán)庚三烯(例如2，3-二氫-1H-氮雜環(huán)庚三烯、2，5-二氫-1H-氮雜環(huán)庚三烯、2，7-二氫-1H-氮雜環(huán)庚三烯等)、四氫氮雜環(huán)庚三烯(例如2，3，6，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚三烯、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚三烯等)等。
作為環(huán)D“取代基”的“鹵素”，其實(shí)例可包括氟、氯、溴、碘等。
作為環(huán)D“取代基”的“任選取代的烴基”的實(shí)例，可包括上文述及的R1或R2所代表的“任選取代的烴基”相同的基團(tuán)。
環(huán)D在可取代的位置上可有1-3個(gè)上文所述及的取代基。當(dāng)取代基的數(shù)目是2個(gè)或多個(gè)時(shí)，每個(gè)取代基可以是相同的或不同的。
在式(Wb)中，作為R3所代表的“任選被取代芳基取代并可任選被進(jìn)一步取代的脂族烴基”的取代基，“任選取代芳基”中的“芳基”的實(shí)例包括芳香烴基、芳香雜環(huán)基等。
“芳烴基”的實(shí)例包括含有6～14個(gè)碳原子的單環(huán)或稠合多環(huán)的(二或三環(huán))芳烴基。其具體的實(shí)例包括C6-14芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、蒽基等。優(yōu)選C6-10芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基等。
“芳香雜環(huán)基”的實(shí)例包括含有1個(gè)或多個(gè)(例如1-4個(gè))選自除了碳原子以外的氮原子、硫原子和氧原子雜原子的5～14元，優(yōu)選5～10元芳香雜環(huán)基。其具體的實(shí)例包括從下述芳香雜環(huán)去除任一氫原子所形成的單價(jià)基團(tuán)噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、異二氫氮雜茚、xantholene、phenoxathiine、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、1，2-二氮雜萘、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、異噻唑、吩噻嗪、噁唑、異噁唑、呋咱、吩噁嗪等，或由上述環(huán)(優(yōu)選單環(huán))與一到多個(gè)(優(yōu)選一或兩個(gè))芳環(huán)(例如苯環(huán)等)稠合所形成的環(huán)。
“芳族雜環(huán)基”的優(yōu)選實(shí)例包括可任選與一個(gè)苯環(huán)稠合的5-或6-元芳族雜環(huán)基。具體的實(shí)例包括2-，3-或4-吡啶基、2-，3-，4-，5-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-異喹啉基、1-，2-，或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、2-或3-噻吩基等。更優(yōu)選的實(shí)例包括2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-喹啉基、1-異喹啉基、1-或2-吲哚基、2-苯并噻唑基等。
對(duì)于用于“任選取代的芳基”的“取代基”，其可用的種類和數(shù)目同上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。
R3所代表的“可被任選取代芳基取代并可任選被進(jìn)一步取代的脂族烴基”中的“脂族烴基”的實(shí)例包括烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基等。在其中，優(yōu)選C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基等。
“烷基”的優(yōu)選實(shí)例包括C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)等。
“鏈烯基”的優(yōu)選實(shí)例包括C2-6鏈烯基(例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基等)等。
“炔基”的優(yōu)選實(shí)例包括C2-6炔基(例如，乙炔基、炔丙基、丁炔基、1-己炔基等)等。
“環(huán)烷基”的優(yōu)選實(shí)例包括C3-6環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)等。
其中，C1-6烷基是優(yōu)選的。
在可取代的位置上，“脂族烴基”至少有一個(gè)“任選取代的芳基”?！爸鍩N基”還可有1到2個(gè)“任選取代的芳基”。當(dāng)取代基的數(shù)目是2個(gè)或多個(gè)時(shí)，每個(gè)取代基可以是相同的或不同的。
對(duì)于“脂族烴基”進(jìn)一步取代的“取代基”，其可用的種類和數(shù)目同上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。
R3所代表的“含有任選取代芳基的酰基”中的“?；保墒褂门c上文述及的作為R1或R2所代表的“任選取代烴基”的取代基的“酰基”相同。
R3所代表的“含有任選取代芳基的酰基”中的“任選取代芳基”，可使用與上文述及的R3所代表的“可被任選取代芳基取代并可被進(jìn)一步取代的脂族烴基”中的“任選取代芳基”相同。
R3所代表的“含有任選取代芳基的?；钡膬?yōu)選的具體實(shí)例包括C6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲?；?、C7-16芳烷基-羰基(例如苯乙?；⒈奖；?、C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧羰基等)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如芐氧羰基、苯乙氧羰基等)、5或6元雜環(huán)羰基(例如煙?；悷燉；?-噻吩甲?；?-噻吩甲?；?、2-呋喃甲酰基、3-呋喃甲?；徇驶?、硫代嗎啉代羰基、哌啶子基羰基、1-吡咯烷羰基等)、C6-14芳基-氨基甲?；?例如苯基氨基甲?；?、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲?；?、5或6元雜環(huán)氨基甲酰基(例如2-吡啶基氨基甲?；?-吡啶基氨基甲?；?-吡啶基氨基甲?；?-噻吩基氨基甲?；?-噻吩基氨基甲?；?、C6-14芳基磺?；?例如苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺?；?、C6-14芳基亞磺酰基(例如苯基亞磺?；?-萘基亞磺?；?、2-萘基亞磺酰基等)等。
對(duì)于R4所代表的“任選取代烴基”，可用與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”相同的基團(tuán)。對(duì)于R4所代表的“?；?，可使用與上文述及的作為R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”“?；毕嗤幕鶊F(tuán)。
由R3和R4與相鄰的氮原子連接起來(lái)所形成的“任選取代的4～8員含氮環(huán)”中的“4～8員含氮環(huán)”的實(shí)例包括下列這些4～8員含氮環(huán)，如氮雜環(huán)丁烷、嗎啉、吡咯烷、六亞甲基亞胺、七亞甲基亞胺、六氫嘧啶、吡咯(例如1H-吡咯等)、二氫吡咯(例如2，5-二氫-1H-吡咯等)、二氫吡啶(例如1，2-二氫吡啶等)、哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)庚三烯(例如1H-氮雜環(huán)庚三烯等)、二氫氮雜環(huán)庚三烯(例如2，3-二氫-1H-氮雜環(huán)庚三烯、2，5-二氫-1H-氮雜環(huán)庚三烯、2，7-氫-1H-氮雜環(huán)庚三烯等)、四氫氮雜環(huán)庚三烯(例如2，3，6，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚三烯、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚三烯等)、五氫氮雜環(huán)庚三烯、1，4-二氮雜環(huán)庚三烯等。
用于由R3和R4所形成的“任選取代的4～8員含氮環(huán)”中的“取代基”，其種類和數(shù)目與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。
X代表鹵原子或OSO2R，其中R是C1-6烷基或任選取代的C6-14芳基。鹵原子的實(shí)例包括氟、氯、溴、碘等。R所代表的C1-6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。R所代表的“任選取代的C6-14芳基”中的“C6-14芳基”的實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、2-蒽基等。作為其“取代基”，可使用的種類和數(shù)目與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。
由上式所代表的化合物的鹽可以是下列這些鹽，例如，當(dāng)化合物有酸性基團(tuán)如-COOH時(shí)，金屬鹽、銨鹽或者與有機(jī)堿形成的鹽，或當(dāng)化合物有堿性基團(tuán)如-NH2時(shí)與無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸、堿性氨基酸、酸性氨基酸形成的鹽以及內(nèi)鹽。優(yōu)選的金屬鹽實(shí)例包括堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。優(yōu)選的與有機(jī)堿形成的鹽的實(shí)例包括與下列這些有機(jī)堿形成的鹽三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N，N-二芐乙二胺等。與無(wú)機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與下列這些無(wú)機(jī)酸形成的鹽氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。與有機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與下列這些有機(jī)酸形成的鹽甲酸、乙酸、三氟乙酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。與堿性氨基酸的形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與下列這些堿性氨基酸形成的鹽精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等。與酸性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與下列這些酸性氨基酸形成的鹽天冬氨酸、谷氨酸等。
在其中，優(yōu)選可藥用鹽。例如，當(dāng)化合物中具有酸性官能團(tuán)時(shí)，其實(shí)例包括無(wú)機(jī)鹽，如堿金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)以及銨鹽等。當(dāng)化合物中有堿性官能團(tuán)時(shí)，其實(shí)例包括無(wú)機(jī)鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽等；和有機(jī)鹽，如乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽等。
本發(fā)明的方法由下述的反應(yīng)方案1表示。
根據(jù)反應(yīng)方案1，首先，在堿存在下將化合物(II)和化合物(III)反應(yīng)制備得到化合物(IV)。反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。所述溶劑可以是對(duì)反應(yīng)無(wú)抑制作用的任何溶劑。這種溶劑的實(shí)例包括醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇等)、鹵代烴(例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯等)、醚(例如，乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、腈(例如，乙腈、丙腈等)、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯等)、二甲基甲?；贰⒍谆阴０?、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、六甲基磷酰胺等?？蓪⑦@些溶劑中的兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 堿的實(shí)例包括叔胺(例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N-乙基二異丙胺、N-甲基嗎啉、DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一烯)、DBN(1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯等)、芳香胺(例如吡啶、甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺等)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣等)等。
對(duì)于1當(dāng)量的化合物(II)，化合物(III)和堿的用量為1-10當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度通常為-20到150℃，優(yōu)選-10到100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到24小時(shí)。
然后將化合物(IV)進(jìn)行還原反應(yīng)以制備化合物(V)。
用在此還原反應(yīng)中的還原劑的實(shí)例包括金屬氫化物(例如氫化鋁、二異丁基氫化鋁、三丁基氫化錫、三乙基硅烷等)、金屬氫配位化合物(例如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、氰基硼氫化鈉等)、乙硼烷等。
此還原反應(yīng)通常在溶劑中完成。此溶劑可以是對(duì)反應(yīng)無(wú)抑制的任何溶劑。溶劑的實(shí)例包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、二甲基甲酰基胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、六甲基磷酰胺等。可將這些溶劑中的兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 對(duì)于1當(dāng)量的化合物(IV)，還原劑的用量為0.5-10當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度通常為-50到150℃，優(yōu)選-10到100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為15分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選0.5小時(shí)到15小時(shí)。
還原反應(yīng)也可通過(guò)使用催化劑的氫化作用(催化還原)來(lái)實(shí)現(xiàn)。用于催化還原的催化劑實(shí)例包括蘭尼鎳、氧化鉑、鉑黑、鉑碳、氯化鈀、鈀黑、鈀碳等。
催化劑的用量為基于化合物(IV)的重量的0.01-200％，優(yōu)選0.05-100％。
氫化反應(yīng)通常在常壓到20Mpa，優(yōu)選常壓到10Mpa的壓力下完成。
氫化反應(yīng)通常在溶劑中完成。此溶劑可以是對(duì)反應(yīng)無(wú)抑制的任何溶劑。這種溶劑的實(shí)例包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、二甲基甲?；?、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等?？蓪⑦@些溶劑中的兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 反應(yīng)溫度通常為0到150℃，優(yōu)選10到100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為15分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選0.5小時(shí)到15小時(shí)。
然后在酸存在下，將化合物(V)經(jīng)過(guò)閉環(huán)反應(yīng)制備化合物(VI)。在閉環(huán)反應(yīng)中使用的酸的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等)、有機(jī)酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、三氯甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸等)、路易斯酸(例如氯化鋁、氯化鋅、氯化錫、氯化鐵、氯化鈦、三氟化硼、三溴化硼等)、強(qiáng)酸性樹脂(例如Dowex50、Amberlite IR 120等)、多磷酸、多磷酸酯等。
閉環(huán)反應(yīng)通常在溶劑中完成。此溶劑可以是對(duì)反應(yīng)無(wú)抑制的任何溶劑。這種溶劑的實(shí)例包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯等)、醚(例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、腈(例如、乙腈、丙腈等)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯等)、二甲基甲?；?、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、六甲基磷酰胺等。可將這些溶劑中的兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂?。也可以使用酸作為溶劑?br> 對(duì)于1當(dāng)量的化合物(V)，酸的用量為0.1-10當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度通常為-50到150℃，優(yōu)選-30到100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到15小時(shí)。
化合物(VI)也可由化合物(II)和化合物(VII)進(jìn)行反應(yīng)而制備得到?；衔?V)通過(guò)閉環(huán)反應(yīng)制備化合物(VI)的反應(yīng)條件，可以不需改變地應(yīng)用于化合物(II)和化合物(VII)的反應(yīng)中。
其中Y’為鹵原子的化合物(VI)相當(dāng)于化合物(VIII)，可以直接與(IX)反應(yīng)。其中Y’為氫原子的化合物(VI)中，可以通過(guò)鹵化來(lái)制備化合物(VIII)。
用于鹵化反應(yīng)的鹵素實(shí)例包括氯、溴和碘。在鹵化反應(yīng)中，也可使用N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、鹵代酰胺如N-溴乙酰胺、硫酰氯等。
鹵化反應(yīng)通常在溶劑中完成。此溶劑可以是對(duì)反應(yīng)無(wú)抑制的任何溶劑。這種溶劑的實(shí)例包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯等)、醚(例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、腈(例如、乙腈、丙腈等)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯等)、二甲基甲?；?、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、六甲基磷酰胺等?？蓪⑦@些溶劑中的兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 有機(jī)酸，如甲酸、乙酸、丙酸或丁酸也可用作溶劑。
鹵化反應(yīng)也可任選地在作為脫酸劑的堿的存在下進(jìn)行制備。所述堿的實(shí)例包括叔胺(例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N-乙基二異丙胺、N-甲基嗎啉、DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一烯)、DBN(1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯等)、芳香胺(例如吡啶、甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺等)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣等)、有機(jī)酸堿金屬鹽(例如甲酸鈉、甲酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉、丙酸鉀等)等。
對(duì)于1當(dāng)量的化合物(VI)，鹵化劑和堿的用量為1-10當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度通常為-20到150℃，優(yōu)選0到100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到15小時(shí)。
然后，在催化劑并任選在配位體存在下，將化合物(VIII)和化合物(IX)進(jìn)行反應(yīng)制備化合物(XI)。本反應(yīng)可以通過(guò)下述方法或根據(jù)如ChemistryLetters，1983，pp.927-928中所描述的方法進(jìn)行。
用于此反應(yīng)的催化劑的實(shí)例包括過(guò)渡金屬化合物(例如三(二亞芐基)二鈀、雙(二亞芐基)鈀、乙酸鈀、鈀碳、氯化鈀、四(三苯膦)鈀、雙(乙酰丙酮)鎳、二氯雙(三苯膦)鎳、雙(1，5-環(huán)辛二烯)鎳、雙(1，10-菲咯啉)鎳、二氯雙(1，10-菲咯啉)鎳、蘭尼鎳等。
配體的實(shí)例包括三甲膦、三乙膦、三丙膦、三異丙膦、三丁膦、三叔丁膦、三環(huán)己基膦、亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯、亞磷酸三丙酯、亞磷酸三異丙酯、亞磷酸三丁酯、亞磷酸三環(huán)己酯、三苯膦、三(鄰甲苯基)膦、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(在下文中稱為BINAP)、1，2-雙(二甲基膦基)乙烷、1，2-雙(二乙基膦基)乙烷、1，2-雙(二丁基膦基)乙烷、1，2-雙(二丙基膦基)乙烷、1，2-雙(二異丙基膦基)乙烷、1，2-雙(二環(huán)己基膦基)乙烷、1，3-雙(二環(huán)己基膦基)丙烷、1，3-雙(二異丙基膦基)丙烷、1，4-雙(二異丙基膦基)丁烷、2，4-雙(二環(huán)己基膦基)戊烷、2-(N，N-二甲胺基)-2’-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、2，2’-雙(二環(huán)己基膦基)-1，1’-聯(lián)萘等。在其中，特別是BINAP、三叔丁膦等的使用是特別有利的。
本反應(yīng)通常在溶劑中完成。所述溶劑可以是對(duì)反應(yīng)無(wú)抑制的任何溶劑。這種溶劑的實(shí)例包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯等)、醚(例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、腈(例如乙腈、丙腈等)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯等)、二甲基甲?；贰⒍谆阴０?、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、六甲基磷酰胺等?？蓪⑦@些溶劑中的兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 對(duì)于1當(dāng)量的化合物(VIII)，化合物(IX)的用量為1-10當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。
對(duì)于1mol的化合物(VIII)，催化劑的用量為0.01-10mol％，優(yōu)選0.1-5mol％。
對(duì)于1mol的化合物(VIII)，配體的用量為0.01-20mol％，優(yōu)選0.1-10mol％。
反應(yīng)溫度為-20到150℃，優(yōu)選0到100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到15小時(shí)。
然后，若在化合物(XI)中W是Wb，如必要的話將化合物(XI)進(jìn)行脫保護(hù)(除去不是氫原子的R3和/或R4)以制備化合物(I)。
氨基的脫保護(hù)可以用本身已知的或相似的方法來(lái)完成。脫保護(hù)的方法根據(jù)氨基保護(hù)基(R3和/或R4)的種類的不同而變化。例如，當(dāng)保護(hù)基為酰基時(shí)，通過(guò)酸解或堿解的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)；或者當(dāng)保護(hù)基為取代芐基時(shí)，通過(guò)氫解的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)。用于水解反應(yīng)的溶劑可以是對(duì)反應(yīng)無(wú)抑制的任何溶劑。所述溶劑的實(shí)例包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇等)、醚(例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、二甲基甲酰基胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、六甲基磷酰胺等?？蓪⑦@些溶劑中的兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂?。?duì)于1mol的化合物(XI)，酸和堿的用量為1-500當(dāng)量，優(yōu)選1-300當(dāng)量。
反應(yīng)溫度通常為-20到150℃，優(yōu)選0到100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到15小時(shí)。
當(dāng)進(jìn)行氫解反應(yīng)時(shí)，用于制備化合物(V)的催化還原反應(yīng)條件(反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、催化劑等)，可以不經(jīng)改變地應(yīng)用到氫解反應(yīng)中。
在本發(fā)明的方法中，在各個(gè)步驟中所得到的產(chǎn)物可用作下步反應(yīng)的反應(yīng)溶液或粗產(chǎn)物。或者產(chǎn)物可按照常規(guī)的方法從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，也可通過(guò)常規(guī)的分離方法(如重結(jié)晶、蒸餾、色譜法等)很容易地被純化。
另外，用作原料的化合物(II)、化合物(III)和化合物(VII)是已知的，或者可通過(guò)本身已知的或下面實(shí)施例中所描述的方法來(lái)制備。例如，化合物(VII)可由Helv.Chim.Acta，54，968(1971)(H.Kuertzel等)中所表述的方法來(lái)制備。
化合物(XII)可根據(jù)下面的反應(yīng)方案2由生成物(I)來(lái)制備。
即，任選在堿存在下，化合物(XII)可由將化合物(Ia)，即R3為氫原子的化合物(I)，同下式所代表的化合物(XIII)進(jìn)行反應(yīng)可制備得到 其中，L1和L2是離去基團(tuán)，環(huán)C如上定義。
L1和L2所代表的“離去基團(tuán)”的實(shí)例包括羥基、鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)、任選鹵代的C1-5烷基磺?；趸?如甲基磺?；趸?、乙基磺?；趸?、三氯甲基磺?；趸?、任選取代的C6-10芳基磺?；趸??！叭芜x取代的C6-10芳基磺?；趸钡膶?shí)例包括可任選被1-3個(gè)取代基取代的C6-10芳基磺?；趸?如苯磺?；趸?、萘磺?；趸?，所述取代基選自C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等)和硝基。其具體實(shí)例包括苯磺?；趸㈤g硝基苯磺酰基氧基、對(duì)甲苯磺酰基氧基等。
化合物(XIII)是可與化合物(I)的環(huán)A上的取代氨基形成下式代表基團(tuán)的化合物 其中每個(gè)符號(hào)如上定義。例如，化合物(XIII)，可使用下式表示的化合物
其中，D1是式-(CH2)d1-所代表的基團(tuán)(d1是0-3的整數(shù))，其可任選被鹵素或任選取代的烴基所取代，E1是式-(CH2)e1-所代表的基團(tuán)(e1是0-3的整數(shù))，其可任選被鹵素或任選取代的烴基所取代，d1和e1的總和是2-4的整數(shù)，且L1和l2如上定義。
對(duì)于鹵素和任選取代烴基，可使用與上文述及的用作環(huán)D所代表的5～7員含氮雜環(huán)取代基的鹵素和任選取代烴基相同的基團(tuán)。
對(duì)于1mol的化合物(I)，化合物(XIII)的用量為大約1.0到大約5.0mol，優(yōu)選大約1.0到大約2.0mol。
“堿”的實(shí)例包括堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳香胺，如吡啶、盧剔啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲胺吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨化物，如氨基鈉、二異丙基氨基鋰、六甲基二甲硅基氨基鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
對(duì)于1mol的化合物(I)，堿的用量為大約1.0到大約10.0mol，優(yōu)選大約2.0到大約5.0mol?；衔?II)也可在任選地季銨鹽和堿的存在下反應(yīng)制備得到。
“季銨鹽”的實(shí)例包括碘化四丁銨等。
對(duì)于1mol的化合物(I)，季銨鹽的用量為大約1.0到大約2.0mol，優(yōu)選大約0.5到大約1.0mol。
此反應(yīng)有利地在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑進(jìn)行中。對(duì)溶劑沒有特別的限制，只要其可使反應(yīng)進(jìn)行。溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括醇，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰基胺、N，N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲亞砜等；及其混合溶劑。
反應(yīng)時(shí)間通常為大約30分鐘到大約48小時(shí)，優(yōu)選大約1小時(shí)到大約24小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為大約-20到大約200℃，優(yōu)選大約0到大約150℃。
可用Mitsunobu反應(yīng)(Sythesis，1981，pp.1-27)來(lái)代替上文述及的反應(yīng)。
在Mitsunobu反應(yīng)中，化合物(I)和化合物(XIII)在偶氮二羧酸酯(如，偶氮二羧酸二乙酯等)和膦(如，三苯膦、三丁膦等)存在下反應(yīng)。在化合物(XIII)中，L1和L2是OH。
對(duì)于1mol的化合物(I)，其中L1和L2是OH的化合物(XIIIa)用量為大約1.0到大約5.0mol，優(yōu)選大約1.0到大約2.0mol。
對(duì)于1mol的化合物(I)，“偶氮二羧酸酯”和“膦”的用量為大約1.0到大約5.0mol，優(yōu)選大約1.0到大約2.0mol。
此反應(yīng)有利地在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中進(jìn)行。對(duì)溶劑沒有特別的限制，只要其可使反應(yīng)進(jìn)行。溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括醚，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲?；?、N，N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲亞砜等；及其混合溶劑。
反應(yīng)時(shí)間通常為大約5分鐘到48小時(shí)，優(yōu)選大約30分鐘到大約24小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為大約-20到大約200℃，優(yōu)選大約0到大約100℃。
依據(jù)環(huán)A和環(huán)C上的取代基，本發(fā)明的方法適于在2，3-二氫苯并呋喃環(huán)的5位引入用W所代表的基團(tuán)。另外，上文述及的反應(yīng)方案2適于由光活性化合物(I)制備光活性的化合物(XII)，因?yàn)榛衔?I)容易進(jìn)行旋光拆分。
例如，R3為氫原子的化合物(I)，即光學(xué)活性形式的化合物(Ia)及其鹽可以利用旋光拆分來(lái)制備，此光學(xué)拆分通過(guò)用光活性的酸性化合物將化合物(Ia)衍生為鹽來(lái)實(shí)現(xiàn)。
可以按照下面的步驟，使用光活性的酸性化合物來(lái)進(jìn)行2，3-二氫苯并呋喃衍生物的光學(xué)異構(gòu)體混合物(Ia)的旋光拆分。
首先，在適合的溶劑中，將化合物(Ia)和光活性的酸性化合物，一種酸性拆分劑，進(jìn)行反應(yīng)形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽。光活性的酸性化合物的實(shí)例包括光活性酒石酸衍生物，如光活性的O，O’-二-?；剖嵫苌铮还饣钚园被嵫苌?，如光活性N-?；被幔灰约跋率剿淼墓饣钚粤姿嵫苌?
其中，Ar是任選取代的芳烴基，R5和R6各自是氫原子、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)烷氧基、鹵原子或硝基；或R5和R6可被一起來(lái)代表任選取代的亞烷基或任選取代的亞甲二氧基，且*號(hào)代表不對(duì)稱碳原子的位置。
O，O’-二-酰基酒石酸衍生物中的?；膬?yōu)選實(shí)例包括低級(jí)(C1-6)烷酰基，如乙?；⒈；?、丁?；⑽祯；龋缓头减；?，如苯甲?；?duì)氯苯甲?；⑤良柞；?。最優(yōu)選的O，O’-二-?；剖崾荗，O’-二-(對(duì)甲苯甲?；?酒石酸。
N-?；被嵫苌镏械腘-酰基的優(yōu)選實(shí)例包括低級(jí)(C1-6)烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁?；?、戊?；龋缓头减；?，如苯甲?；?、對(duì)氯苯甲?；⑤良柞；?。氨基酸的實(shí)例包括α-苯基甘氨酸。最優(yōu)選的N-?；被嵫苌锸荖-(3，5-二硝基苯甲?；?-α-苯基甘氨酸。
式(XIV)所代表的光活性的磷酸衍生物可以按照J(rèn)P-A61-103886、J.Org.Chem.，50，4508(1985)等中所描述的方法很容易地獲得，或一些化合物也可以很容易購(gòu)買得到。此光活性的磷酸衍生物的具體實(shí)例包括2-羥基-5，5-二甲基-4-苯基-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷(phosphorinane)2-氧化物、4-(2-氯苯基)-2-羥基-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷2-氧化物、4-(2，4-二氯苯基)-2-羥基-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷2-氧化物、2-羥基-4-(2-甲氧苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷2-氧化物和2-羥基-5，5-二甲基-4-(1-萘基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷2-氧化物。
Ar所代表的“任選取代的芳烴基”中的“芳烴基”的實(shí)例包括C6-14芳基(如，苯基、萘基等)。對(duì)于“任選取代的芳烴基”的“取代基”，其可用的數(shù)目和種類同上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同?！叭〈钡膬?yōu)選實(shí)例包括1-2個(gè)選自C1-6烷基如甲基和乙基；C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基；以及鹵原子如氟、氯和溴的基團(tuán)。
由R5和R6所代表的“任選取代的低級(jí)烷基”中的“低級(jí)烷基”的實(shí)例包括C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。對(duì)于“任選取代的低級(jí)烷基”的“取代基”，其可用的數(shù)目和種類與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。“取代基”的優(yōu)選實(shí)例包括1-2個(gè)選自鹵原子(如氟、氯和溴等)、硝基、氰基、C1-4烷?；?如乙?；?、丙?；?、羧基、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、C1-4烷氧-羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基等)、氨基甲?；虲1-4烷氧基-羰基氨基(如甲氧甲?；被?、乙氧甲酰基氨基等)的基團(tuán)。
由R5和R6所代表的“任選取代的低級(jí)烷氧基”中的“低級(jí)烷氧基”的實(shí)例包括C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等)。對(duì)于“任選取代的低級(jí)烷氧基”的“取代基”，其可用的數(shù)目和種類與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。“取代基”的優(yōu)選實(shí)例包括1-2個(gè)選自C1-4烷?；?如乙?；?、丙酰等基)、羧基、羥基、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)和C1-4烷氧-羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基等)的基團(tuán)。
由R5和R6所代表的“鹵原子”的實(shí)例包括氟、氯、溴、碘等。
當(dāng)R5和R6一起來(lái)代表任選取代的亞烷基時(shí)，此任選取代的亞烷基可以是含2-6個(gè)碳原子的未取代的亞烷基(二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基)，或是含2-6個(gè)碳原子的并在任選位置有1或2個(gè)取代基的亞烷基，此取代基選自低級(jí)烷基(例如C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基等)、低級(jí)烷氧基(例如C1-4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、硝基和鹵原子(如氟、氯、溴、碘)。
當(dāng)R5和R6一起來(lái)代表任選取代的亞甲基二氧基時(shí)，此亞甲基可被，例如鹵原子(如氟、氯、溴、碘)或硝基所取代。
R5和R6的優(yōu)選實(shí)例包括R5和R6都是甲基的實(shí)例和R5和R6一起來(lái)代表四亞甲基的實(shí)例。
在由式(XIV)所代表的光活性的磷酸衍生物中，最優(yōu)選2-羥基-5，5-二甲基-4-(1-萘基)-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷2-氧化物。
在此，對(duì)于1mol的(Ia)，酸性拆分劑的用量是0.14倍mol，優(yōu)選0.6-2.5倍mol。在那時(shí)，也可有一定量的無(wú)機(jī)酸，如氫氯酸、硫酸和磷酸，有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、富馬酸和馬來(lái)酸存在，其存在量以滿足酸和拆分劑的總量符合上面的摩爾比率。
優(yōu)選的溶劑為不會(huì)同化合物(Ia)和酸性拆分劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)并且很難溶解一種產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體鹽的溶劑。此溶劑的實(shí)例包括水，醇，如甲醇、乙醇、異丙醇等，醚，如乙醚、二異丙醚、1，2-二甲氧乙烷、四氫呋喃、四氫吡喃等，酮，如丙酮、2-丁酮等，腈，如乙腈等，和芳族烴，如苯和甲苯。這些溶劑可單獨(dú)使用也可將兩種或多種混合使用?；诨衔?Ia)的量，溶劑的用量通常為1-1000倍，優(yōu)選1-100倍。溫度通常為15℃到所用溶劑的沸點(diǎn)。
在非對(duì)映異構(gòu)體鹽形成后，其中一種鹽可通過(guò)冷卻或濃縮的方法結(jié)晶出來(lái)。根據(jù)情況，難溶鹽可不經(jīng)過(guò)冷卻和濃縮而通過(guò)靜置或常溫?cái)嚢枰部珊苋菀椎亟Y(jié)晶出來(lái)。
用常規(guī)的固-液分離法如離心過(guò)濾，可很容易地將結(jié)晶鹽分離出來(lái)。另外，分離出的鹽，如果需要可以通過(guò)本身已知的方法如重結(jié)晶，來(lái)提高其晶體純度。
將分離難溶鹽后的母液，在某些情況下只含有易溶鹽。易溶鹽可以直接從母液中分離出來(lái)或者可以通過(guò)將母液濃縮后冷卻的方法將其分離出來(lái)。
可用任何已知的方法來(lái)分解所獲得的鹽。例如，可用堿或酸處理來(lái)實(shí)現(xiàn)。通常，用水溶性堿，如氫氧化鈉水溶液或碳酸氫鈉水溶液來(lái)處理鹽，釋放出光學(xué)活性的2，3-二氫苯并呋喃化合物，然后將此光活性的化合物通過(guò)下列方法分離出來(lái)，例如固-液分離法如過(guò)濾或離心過(guò)濾或有機(jī)溶劑萃取法。堿處理通常在大約-10到25℃進(jìn)行的?；?mol的非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，堿的用量為1-5mol。堿的濃度為1-50％重量，優(yōu)選5-20％重量。
分離光活性的2，3-二氫苯并呋喃化合物后的堿水層可以用酸如鹽酸和硫酸進(jìn)行酸化以回收拆分劑，此拆分劑可再次使用。
得到的光活性的2，3-二氫苯并呋喃化合物可以反應(yīng)溶液或粗產(chǎn)物用于下步反應(yīng)，但也可通過(guò)常規(guī)的分離方法(如，重結(jié)晶、蒸餾、色譜等)得到進(jìn)行純化，然后用于下步反應(yīng)。
產(chǎn)物(I)、(XI)和(XII)具有低毒性，并有很好的藥學(xué)活性，如在神經(jīng)干細(xì)胞和/或神經(jīng)元中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子樣活性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子活性-增強(qiáng)活性、神經(jīng)退行性-抑制活性、β-淀粉樣蛋白毒素-抑制活性、神經(jīng)發(fā)生-和神經(jīng)再生-促進(jìn)活性和增殖-或分化-促進(jìn)活性，并且可用作包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的藥物。另外，化合物(I)不但可用作合成化合物(XI)和化合物(XII)的中間體，而且其也可作為脂質(zhì)過(guò)氧化物生成抑制劑。
更具體地，化合物(I)、化合物(XI)和化合物(XII)有效用于神經(jīng)退行性病(如，阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化病(ALS)、亨延頓舞蹈病、脊髓小腦變性等)，精神神經(jīng)病(如精神分裂癥等)、頭部損傷、脊髓損傷、腦血管意外、腦血管癡呆、外周神經(jīng)病(如糖尿病性神經(jīng)病等)等，并且可用作預(yù)防或治療上述疾病的藥物。另外化合物(I)可用作抑制或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病如腦中風(fēng)、炎癥等的藥物。
化合物(I)、(XI)和(XII)可以按照如EP483772A和WO00/34262中所描述的方法被配制成藥物組合物或藥物制劑，且也可被用作預(yù)防或治療上述疾病的藥物。
下述實(shí)施例及參考實(shí)施例可以更具體地解釋本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。
實(shí)施例12-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)-1-丙酮的制備將溶有2-溴-2-甲基-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(422g)的二甲亞砜(DMSO，681mL)溶液滴加到溶有2，3，5-三甲基苯酚(136.19g)和碳酸鉀(276.4g)的DMSO(681mL)溶液中，隨后在35℃攪拌24小時(shí)。然后向混合液中滴加甲醇(953mL)并加熱到55℃，然后加入水(953mL)。將混合液在55℃攪拌30分鐘，然后在40℃攪拌1小時(shí)。過(guò)濾出沉淀的晶體并懸浮于甲醇(2043mL)中。將水(681mL)加入到懸浮液中，然后在40℃攪拌1小時(shí)。將沉淀的晶體過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(257.98g，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65(6H，s)，2.05(3H，s)，2.17(3H，s)，2.20(3H，s)，2.36(3H，s)，6.18(1H，s)，6.55(1H，s)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，8.23(2H，d，J＝8.3Hz)。
實(shí)施例22-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)-1-丙醇的制備將溶有硼氫化鈉(25.7g)的0.1N氫氧化鈉(202mL)溶液滴加到2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)-1-丙酮(251.9g)的甲醇(2519mL)懸浮液中。將混合液在35℃下攪拌3小時(shí)。隨后在冰冷卻的條件下，加入1N的HCl調(diào)節(jié)混合液的pH到7，然后將甲醇蒸除，再用甲苯(2015mL)萃取。萃取液經(jīng)水洗，并將溶劑蒸除得到定量的油狀標(biāo)題化合物(253.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，s)，1.22(3H，s)，2.14(3H，s)，2.23(3H，s)，2.26(3H，s)，2.34(3H，s)，3.38(1H，bs)，4.87(1H，s)，6.72(1H，s)，6.75(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)。
實(shí)施例32，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃的制備將三氟甲磺酸(7.5mL)加入到實(shí)施例2中得到的2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)-1-丙醇(253.7g)的甲苯(1260mL)溶液中，將混合液在50℃攪拌30分鐘，然后回流1小時(shí)。在25℃下，向混合物中加入1N的NaOH(756mL)。分離出甲苯層并用水洗，然后將溶劑蒸除。將殘余物溶于異丙醇(1511mL)中，并向其中加入水(756mL)。將沉淀的晶體過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(176.33g，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(3H，s)，1.49(3H，s)，1.83(3H，s)，2.14(3H，s)，2.23(3H，s)，2.30(3H，s)，4.09(1H，s)，6.72(1H，s)，6.48(1H，s)，6.48-7.05(4H，br)。
實(shí)施例45-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃的制備在0～5℃下，將溴(29.3mL)滴加到2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(145g)、乙酸鈉(50.9g)和乙腈(2175mL)的混合物中。然后在0-10℃下攪拌1小時(shí)，并向其中加入水(725mL)。將沉淀的晶體過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(175g，94.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(3H，s)，1.48(3H，s)，1.97(3H，s)，2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，2.39(3H，s)，4.13(1H，s)，6.50-7.05(4H，br)。
實(shí)施例5N-芐基-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺的制備在氮?dú)庀?，向甲?500mL)中加入5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(100g)和芐胺(36.5mL)，然后加入乙酸鈀(62.5mg)和2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘[(BINAP，0.52g)]，并進(jìn)一步加入叔丁醇鈉(37.45g)。將混合物在25℃攪拌20分鐘，然后在107℃攪拌24小時(shí)。在70℃或更低溫度下，向混合物中滴加1N的HCl(167mL)和水(113mL)，并攪拌10分鐘。分離出有機(jī)層并用10％的氯化鈉水溶液洗，然后蒸除溶劑。殘余物從異丙醇-水體系中結(jié)晶出來(lái)得到標(biāo)題化合物(99g，92.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，s)，1.49(3H，s)，1.80(3H，s)，2.18(3H，s)，2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，3.91(2H，s)，6.50-7.05(4H，m)，7.22-7.37(5H，m)。
實(shí)施例62，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺的制備向N-芐基-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺(80g)、甲苯(240mL)和異丙醇(80mL)的混合物中，加入10％的Pd-C(含50％水的產(chǎn)品，4g)，并將混合物在大氣壓下35℃進(jìn)行氫化反應(yīng)。反應(yīng)完成后，過(guò)濾出催化劑。向?yàn)V液中加入濃鹽酸(19.2mL)，在10℃或更低溫度下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾沉淀出來(lái)的晶體，將晶體加入到甲醇(560mL)和水(80mL)的混合物中，并將混合物加熱到50℃使晶體溶解。然后將25％的氨水滴加到溶液中調(diào)pH到8.5。將沉淀的晶體過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(54.32g，88.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，s)，1.47(3H，s)，1.77(3H，s)，2.12(2H，s)，2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，3.20(2H，s)，3.20(2H，bs)，4.08(1H，s)，6.75(2H，b)，6.83-7.04(2H，m)。
實(shí)施例72，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃的制備將三氟甲磺酸(92.4mg)加入到2-甲基-2-(4-甲基苯基)丙醛(1.2g)和2，3，5-三甲基苯酚(0.84g)的甲苯(8mL)溶液中，將混合液加熱回流1小時(shí)。冷卻后，向其中加入1N的NaOH(5mL)，在室溫下攪拌30分鐘。分離出有機(jī)層并用水洗，然后將溶劑蒸除。將殘余物溶于異丙醇(3mL)并向其中加入水(5mL)。過(guò)濾沉淀的晶體得到標(biāo)題化合物(1.3g，75.2％)。
實(shí)施例8按照實(shí)施例7同樣的方法，可以制備下列這些化合物。
1)2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，s)，1.48(3H，s)，1.84(3H，s)，2.13(2H，s)，2.23(3H，s)，3.77(3H，s)，4.07(1H，s)，6.48(1H，s)，6.40-7.10(4H，m)。
2)2，2，4，6，7-五甲基-3-苯基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，s)，1.51(3H，s)，1.83(3H，s)，2.14(2H，s)，2.23(3H，s)，4.12(1H，s)，6.49(1H，s)，6.40-7.25(5H，m)。
3)3-(4-氯苯基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，s)，1.50(3H，s)，1.84(3H，s)，2.14(2H，s)，2.24(3H，s)，4.09(1H，s)，6.49(1H，s)，6.40-7.30(5H，m)。
4)3-(4-甲氧苯基)-2，2，5-三甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.55(3H，s)，2.25(3H，s)，3.80(3H，s)，4.26(1H，s)，6.70-7.02(7H，m)。
5)3-(4-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.55(3H，s)，2.24(3H，s)，2.33(3H，s)，4.26(1H，s)，6.70-7.15(7H，m)。
6)3-苯基-2，2，5-三甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.57(3H，s)，2.25(3H，s)，4.27(1H，s)，6.71-7.33(2H，m)。
7)3-(4-氯苯基)-2，2，5-三甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，s)，1.55(3H，s)，1.77(3H，s)，2.25(3H，s)，4.26(1H，s)，6.66-7.33(7H，m)。
8)3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ1.77(3H，s)，1.78(3H，s)，4.62(1H，s)，6.73-7.26(8H，m)。
9)2，2-二甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ1.78(3H，s)，1.79(3H，s)，2.32(3H，s)，4.67(1H，s)，6.70-7.12(8H，m)。
10)3-(4-甲基苯基)-2，2，7-三甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ1.78(3H，s)，1.79(3H，s)，2.32(3H，s)，2.31(3H，s)，4.52(1H，s)，6.66-7.15(7H，m)。
11)2-(3-苯基-4，6，7-三甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃)-螺-1’-環(huán)丙烷1H-NMR(CDCl3)δ2.00-2.05(1H，m)，2.15(3H，s)，2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，2.35-2.45(1H，m)，2.76-2.84(2H，m)，3.93(1H，d)，6.56(1H，s)，7.15-7.60(5H，m)。
實(shí)施例9N-(3，4-二甲氧芐基)-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺的制備在氮?dú)庀?，向甲?1mL)中加入5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(100mg)和3，4-二甲氧基芐胺(56mg)，然后加入乙酸鈀(0.3mg)和(S)-(-)-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(2.7mg)，并進(jìn)一步加入叔丁醇鈉(37.5mg)。將混合物在80℃攪拌17小時(shí)。將乙酸乙酯加入到反應(yīng)混合物中，濾除不溶物并將濾液減壓濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜處理，并用乙酸乙酯-正己烷[1∶4]來(lái)洗脫，從而得到標(biāo)題化合物(80mg，64.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，s)，1.48(3H，s)，1.80(3H，s)，2.20(3H，s)，2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，3.83(3H，s)，3.86(5H，s)，4.08(1H，s)，6.77-7.05(7H，m)。
實(shí)施例105，6-二甲氧基-2-(2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)異吲哚啉的制備在氮?dú)庀拢蚣妆?2mL)中加入5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(100mg)和4，5-二甲氧基異吲哚啉(60mg)，然后加入乙酸鈀(1.25mg)和(S)-(-)-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(10.4mg)，并進(jìn)一步加入叔丁醇鈉(37.5mg)。將混合物在80℃攪拌15小時(shí)。將乙酸乙酯加入到反應(yīng)混合物中，濾除不溶物并將濾液減壓濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜處理，并用乙酸乙酯-正己烷[1∶6]來(lái)洗脫，從而得到標(biāo)題化合物(60mg，47.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(3H，s)，1.48(3H，s)，1.76(3H，s)，2.17(3H，s)，2.18(3H，s)，2.30(3H，s)，3.87(6H，s)，4.09(1H，s)，4.45(4H，s)，6.76-7.06(6H，m)。
實(shí)施例11N-((R)-(+)-1-苯乙基)-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺的制備在氮?dú)庀?，向甲?10mL)中加入5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(2g)和(R)-(+)-1-苯乙胺(0.94g)，然后加入乙酸鈀(5mg)和(S)-(-)-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(41.6mg)，并進(jìn)一步加入叔丁醇鈉(0.86g)?；旌衔镌?07℃攪拌7小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入稀鹽酸，分離有機(jī)層，用10％氯化鈉水溶液洗并減壓濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜處理，并用乙酸乙酯-正己烷[1∶19]來(lái)洗脫，從而得到標(biāo)題化合物(2.12g，95.5％)。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ0.99-1.02(3H，m)，1.41-1.69(9H，m)，2.08-2.31(9H，m)，3.96-4.16(2H，m)，6.50-7.02(4H，m)，7.14-7.29(5H，m)。
實(shí)施例12N-((S)-(-)-1-苯乙基)-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺的制備在氮?dú)庀?，向甲?10mL)中加入5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(2g)和(S)-(-)-1-苯乙胺(0.94g)，然后加入乙酸鈀(5mg)和(S)-(-)-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(41.6mg)，并進(jìn)一步加入叔丁醇鈉(0.86g)。將混合物在100℃攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入稀鹽酸，分離有機(jī)層，用10％的氯化鈉水溶液洗并減壓濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜處理，并用乙酸乙酯-正己烷[1∶19]來(lái)洗脫，從而得到標(biāo)題化合物(2.13g，96.0％)。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ0.98-1.02(3H，m)，1.41-1.69(9H，m)，2.08-2.31(9H，m)，3.96-4.16(2H，m)，6.50-7.02(4H，m)，7.14-7.29(5H，m)。
參照實(shí)施例1(+)-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺的制備將(+)-二-對(duì)甲苯酰酒石酸(1936g)的異丙醇(14.8L)懸浮液加熱到75℃使其溶解，然后向其中滴加溶有2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺(1850g)的甲苯(9250mL)溶液。將混合液在相同溫度下攪拌10分鐘，然后在67-69℃下攪拌30分鐘，冷卻至室溫(25-30℃)。將沉淀的晶體過(guò)濾并用甲苯-異丙醇(5∶1)洗，從而得到非對(duì)映異構(gòu)體鹽(2234g)。
mp.193-194℃，[α]D＝+79.2°(C＝1.0，甲醇)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88(3H，m)，1.37(3H，s)，2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.24(3H，s)，2.39(6H，s)，4.08(1H，s)，5.80(2H，s)，7.03-7.26(6H，m)，7.27(4H，d，J＝8.0)，7.89(4H，d，J＝8.0)。
將溶有此非對(duì)映異構(gòu)體鹽的甲醇(12.025L)溶液加熱到45℃，并向其中滴加25％的氨水調(diào)節(jié)pH到8.5。在50℃攪拌10分鐘，并加入水(3105mL)。在觀察到結(jié)晶后，進(jìn)一步加入水(4163mL)，將此混合物在50℃攪拌1小時(shí)，然后在25-30℃攪拌1小時(shí)。過(guò)濾晶體并用50％的甲醇洗，從而得到標(biāo)題化合物(805.1g，43.5％)。
mp.91-92℃，[α]D＝+5.2°(C＝1.0，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ1.01(3H，m)，1.48(3H，s)，1.79(3H，s)，2.14(3H，s)，2.20(3H，s)，2.31(3H，)，3.08(2H，bs)，4.10(1H，s)，6.60-7.10(4H，m)。
參照實(shí)施例2(R)-(+)-5，6-二甲氧基-2-(2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)異吲哚啉的制備在氮?dú)?、加熱條件下(內(nèi)部溫度100℃)，將溶有(+)-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺(800g)和N-乙基二異丙胺(943.2mL)的甲苯(3867mL)溶液用4.5小時(shí)，滴加到溶有1，2-雙氯甲基鄰二甲氧基苯(675.9g)的甲苯(4000mL)溶液中。滴加結(jié)束后，將混合物在100℃進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。向其中加入0.5N的HCl(1600mL)，振蕩混合物。分離有機(jī)層并用水洗。在內(nèi)部溫度45℃時(shí)，向洗過(guò)的有機(jī)層中加入甲醇(1040mL)，然后滴加濃鹽酸(333.6mL)?？梢杂^察到有結(jié)晶產(chǎn)生。將此反應(yīng)混合物在50℃攪拌30分鐘，再在5℃攪拌1小時(shí)。將晶體過(guò)濾，依次用甲苯和50％的乙醇洗，得到(R)-(+)-5，6-二甲氧基-2-(2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)異吲哚啉鹽酸鹽(1119g，83.6％)。將此晶體溶于90％乙醇(5600mL)和濃鹽酸(110mL)的混合液中，并向其中加入2，6-二-叔丁基-4-羥基甲苯(8.0g)。隨后，在50℃滴加6.25％的氨水調(diào)pH到8.0，加入水(640mL)。將混合物在50℃攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾晶體并用70％的乙醇洗，從而得到標(biāo)題化合物(935g，75.5％)。
mp.157-159℃，[α]D′＝+62.3°(C＝1.0，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ1.01(3H，m)，1.48(3H，s)，1.76(3H，s)，2.17(3H，s)，2.18(3H，s)，2.30(3H，s)，3.87(6H，s)，4.09(1H，s)，4.45(4H，s)，6.76-7.06(4H，m)。
工業(yè)應(yīng)用如上所述，依據(jù)本發(fā)明，在比傳統(tǒng)方法更溫和的反應(yīng)條件下，使用更少的步驟，在2，3-二氫苯并呋喃環(huán)上以良好的位置選擇性引入取代基是可行的。因此本發(fā)明提供了一種適于工業(yè)生產(chǎn)作為藥物很有用的苯并呋喃衍生物的新方法，此方法可以抑制副反應(yīng)并可獲得較高的總產(chǎn)率。
權(quán)利要求
1.一種制備由下式代表的化合物或其鹽的方法 其中，環(huán)A是苯環(huán)，其還可任選進(jìn)一步被除了W所代表的基團(tuán)以外的基團(tuán)取代，其它符號(hào)如下文定義。所述方法包括將下式代表的化合物或其鹽與式WH代表的化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，并且隨后如果必要，對(duì)生成的阿產(chǎn)物進(jìn)行脫保護(hù)， 其中R1和R2是相同或不同的，并且每自是氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環(huán)或雜環(huán)，Y是鹵原子，環(huán)A是還可任選進(jìn)一步被除Y所代表的基團(tuán)以外的基團(tuán)任選取代的苯環(huán)，并且環(huán)B是任選取代的苯環(huán)；在WH中，W是(i)下式代表的基團(tuán) 其中環(huán)C是任選取代的苯環(huán)，環(huán)D是可任選被鹵素或任選取代烴基所取代的5～7員含氮雜環(huán)，或(ii)下式代表的基團(tuán) 其中R3是(1)氫原子，(2)可被任選取代芳基取代并可被進(jìn)一步取代的脂族烴基，或者(3)含有任選取代芳基的?；?；R4是氫原子，任選取代烴基或?；换蛘逺3和R4可與相鄰的氮原子一起形成任選取代的4～8員含氮環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中W是在2，3-二氫苯并呋喃環(huán)的5位。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述方法用于制備下式代表的化合物或其鹽 其中R1和R2是相同或不同的，并且各自是氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環(huán)或雜環(huán)，環(huán)A是還可任選被除R3HN代表的基團(tuán)以外的基團(tuán)取代的苯環(huán)，環(huán)B是任選取代的苯環(huán)，并且R3是(1)氫原子，(2)可被任選取代的芳基取代并可被進(jìn)一步取代的脂族烴基，或者(3)含有任選取代芳基的?；?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中下式代表的化合物 其中R1和R2是相同或不同的，并且各自是氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環(huán)或雜環(huán)，Y是鹵原子，環(huán)A是任選還可進(jìn)一步被除Y所代表的基團(tuán)以外的基團(tuán)取代的苯環(huán)，環(huán)B是任選取代的苯環(huán)，此分子式所代表的化合物或其鹽可通過(guò)將下式的化合物在酸存在的條件下進(jìn)行環(huán)閉合反應(yīng)制備得到，并且隨后當(dāng)Y′為氫原子時(shí)，鹵化此反應(yīng)產(chǎn)物， 其中Y′是氫原子或鹵原子，環(huán)A是還可進(jìn)一步任選被除Y′代表的基團(tuán)以外的基團(tuán)取代的苯環(huán)，其它符號(hào)如上定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中下式代表的化合物 其中R1和R2是相同或不同的，并且各自是氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環(huán)或雜環(huán)，Y′是氫原子或鹵原子，環(huán)A是任選還可進(jìn)一步被除Y′所代表的基團(tuán)以外的基團(tuán)取代的苯環(huán)，環(huán)B是任選取代的苯環(huán)，此分子式所代表的化合物或其鹽可通過(guò)將下式的化合物或其鹽進(jìn)行還原反應(yīng)而制備得到， 其中分子式中的每個(gè)符號(hào)如上定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中下式代表的化合物 其中R1和R2是相同或不同的，并且各自是氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環(huán)或雜環(huán)，Y′是氫原子或鹵原子，環(huán)A是任選還可進(jìn)一步被除Y′所代表的基團(tuán)以外的基團(tuán)取代的苯環(huán)，環(huán)B是任選取代的苯環(huán)，此分子式所代表的化合物或其鹽可通過(guò)將下式代表的化合物或其鹽 其中每個(gè)符號(hào)如上定義，與下式代表的化合物或其鹽在堿存在的條件下反應(yīng)而進(jìn)行制備， 其中X是鹵原子或OSO2R，其中R是C1-6烷基或任選取代的C6.14芳基，并且其它符號(hào)如上定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中下式代表的化合物 其中R1和R2是相同或不同的，并且各自是氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環(huán)或雜環(huán)，Y是鹵原子，環(huán)A是任選還可進(jìn)一步被除Y所代表的基團(tuán)以外的基團(tuán)取代的苯環(huán)，環(huán)B是任選取代的苯環(huán)，此分子式所代表的化合物或其鹽可通過(guò)將可通過(guò)將下式代表的化合物或其鹽 環(huán)A是任選還可進(jìn)一步被除Y′所代表的基團(tuán)以外的基團(tuán)取代的苯環(huán)，其它符號(hào)如上定義，與下式代表的化合物或其鹽在酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，隨后當(dāng)Y′是氫原子時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物鹵化， 其中每個(gè)符號(hào)如上定義。
8.2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲苯氧基)-1-丙酮。
9.2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲苯氧基)-1-丙醇。
10.5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃。
11.N-芐基-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺。
全文摘要
一種有效且簡(jiǎn)便的制備式(IV)所代表的化合物或其鹽的新方法(其中，環(huán)A代表任選具有除W之外的取代基的苯環(huán)；R
文檔編號(hào)C07D307/79GK1555369SQ02817920
公開日2004年12月15日 申請(qǐng)日期2002年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月13日
發(fā)明者多和田纮之, 山下誠(chéng), 小野佑二朗, 二朗, 多和田 之 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社