專利名稱：去氫努地可堿及其制備方法以及努地可堿的合成制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種新化合物及其制備方法以及用這種新化合物合成制備一種已知化合物的新方法。
背景技術(shù)：
中國(guó)專利CN1193019A和CN1064684C曾公開過一種名稱為“野罌粟有效成分及其提取工藝與制品”的發(fā)明。它是以中草藥野罌粟(Papaver.nudicaule L)為原料，采用醇提—脫脂—溶解—堿化—萃取等方法得其總生物堿，然后再經(jīng)硅膠柱層析—有機(jī)物脫脂等步驟提取其中的有效成分。其中得到了一種新化合物努地可堿，經(jīng)對(duì)其單體進(jìn)行藥理學(xué)研究后，發(fā)現(xiàn)其具有止咳、平喘、鎮(zhèn)痛等作用，無明顯的毒副作用，進(jìn)而提出了以其為主要成分的藥品開發(fā)思路。其后又經(jīng)國(guó)家新藥研究基金、國(guó)家自然科學(xué)基金資助的有關(guān)研究表明，努地可堿鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳效價(jià)約為嗎啡的1/5，與可待因等效，并未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生致肌體的依賴性。然而，由于努地可堿在野罌粟全草中極低的含量(1/10000)和昂貴的植化提取成本，因此制約了本項(xiàng)新藥的開發(fā)利用進(jìn)程。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是，為從根本上解決努地可堿的自然資源限制問題，提供一種化學(xué)的全合成方法來制備努地可堿，以高產(chǎn)率、低成本提供努地可堿原料，推進(jìn)本項(xiàng)新藥的開發(fā)利用進(jìn)程。
本發(fā)明在研究過程中，發(fā)現(xiàn)N-甲基-1-(3′，4′-二甲氧基苯甲基)-6′，7′-二氧次甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉可以完成本發(fā)明任務(wù)，并從中獲得一種尚未見有公開的新物質(zhì)，該物質(zhì)經(jīng)理化常數(shù)和波譜分析，它是一種分子式為C19H19NO4，結(jié)構(gòu)式如下的化合物，命名為8，14-去氫努地可堿
一種獲得8，14-去氫努地可堿的方法，其特征是在電解槽中加入0.02mol/L N-甲基-1-(3′，4′-二甲氧基苯甲基)-6′，7′-二氧次甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的乙腈溶液，以鉑片為工作電極，飽和甘汞為參比電極，保持電壓在1.00～1.40V，電流在100～120mA，室溫下攪拌1～4小時(shí)，蒸去溶劑，氯仿萃取，水洗，干燥，蒸去溶劑，以氯仿為洗脫劑柱層析分離，即得分子式為C19H19NO4結(jié)構(gòu)式如下左的8，14-去氫努地可堿晶體。
有了8，14-去氫努地可堿，再通過以下方法即可制備努地可堿。一種努地可堿的合成制備方法，其特征是在反應(yīng)器中將8，14-去氫努地可堿溶于干燥四氫呋喃，邊攪拌邊滴入3％四氫化鋁鋰的干燥四氫呋喃懸浮液，回流2～4小時(shí)，反應(yīng)液冷卻后，加入冰水至不冒氣泡，滴入稀硫酸溶液，繼續(xù)攪拌使其充分反應(yīng)，用氨水中和至pH值8-9，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，水洗，干燥，蒸去溶劑，以氯仿為洗脫劑柱層析分離，得分子式為C19H21NO4結(jié)構(gòu)式如上右的努地可堿晶體。
前述的努地可堿的合成制備方法，其特征是8，14-去氫努地可堿的四氫呋喃溶液濃度為0.1～0.5mol/L；8，14-去氫努地可堿的四氫呋喃溶液與四氫化鋁鋰的干燥四氫呋喃懸浮液的體積比為1∶2。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明以電解為關(guān)鍵步驟的全合成方法制備努地可堿比采用野罌粟全草提取方法制備努地可堿，具有原料易得，產(chǎn)率高，成本低，生產(chǎn)速度快等諸多優(yōu)點(diǎn)，因此最終可以規(guī)?；a(chǎn)，為推進(jìn)以努地可堿為原料的新藥的開發(fā)利用進(jìn)程創(chuàng)造了條件。


具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說明。
實(shí)施例1，對(duì)新化合物進(jìn)行理化常數(shù)及波譜學(xué)分析。用IR MS UV1H-NMR13C-NMR Dept1H-1HCOSY13C-1HCOSY鑒定手段，得分子式為C19H19NO4，結(jié)構(gòu)式如前圖所示的8，14-去氫努地可堿。
實(shí)施例2，8，14-去氫努地可堿制備方法。首先在電解槽中加入0.02mol/LN-甲基-1-(3′，4′-二甲氧基苯甲基)-6′，7′-二氧次甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的乙腈溶液，然后以鉑片為工作電極，以飽和甘汞為參比電極，保持電壓在1.00～1.40V，電流在100～120mA，在室溫下攪拌1～4小時(shí)，再蒸去溶劑，氯仿萃取，水洗，干燥，蒸去溶劑，最后以氯仿為洗脫劑柱層析分離，即得分子式為C19H19NO4結(jié)構(gòu)式如前的8，14-去氫努地可堿晶體。產(chǎn)率70～84％。
實(shí)施例3，努地可堿合成制備方法。該方法步驟如下首先在反應(yīng)器中將8，14-去氫努地可堿溶于干燥四氫呋喃，使其濃度為0.1～0.5mol/L，然后邊攪拌邊滴入3％四氫化鋁鋰的干燥四氫呋喃懸浮液，當(dāng)?shù)稳氲脑搼腋∫后w積為前述溶液體積的2倍時(shí)，停止滴入，接著回流2～4小時(shí)，待反應(yīng)液冷卻后.加入冰水至不冒氣泡時(shí)，再滴入稀硫酸(以10％濃度為最好的)溶液，繼續(xù)攪拌使其充分反應(yīng)后，再用氨水中和至pH值8-9，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，水洗，干燥，蒸去溶劑，最后以氯仿為洗脫劑柱層析分離，即得分子式為C19H21NO4結(jié)構(gòu)式如前的努地可堿晶體。產(chǎn)率可達(dá)45～54％。
權(quán)利要求
1.一種分子式為C19H19NO4，結(jié)構(gòu)式如下的化合物
2.一種制備權(quán)利要求1化合物的方法，其特征是在電解槽中加入0.02mol/LN-甲基-1-(3′，4′-二甲氧基苯甲基)-6′，7′-二氧次甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉的乙腈溶液，以鉑片為工作電極，飽和甘汞為參比電極，保持電壓在1.00～1.40V，電流在100～120mA，室溫下攪拌1～4小時(shí)，蒸去溶劑，氯仿萃取，水洗，干燥，蒸去溶劑，以氯仿為洗脫劑柱層析分離，得分子式為C19H19NO4結(jié)構(gòu)式如下的8，14-去氫努地可堿晶體。
3.一種努地可堿的合成制備方法，其特征是在反應(yīng)器中將8，14-去氫努地可堿溶于干燥四氫呋喃，邊攪拌邊滴入3％四氫化鋁鋰的干燥四氫呋喃懸浮液，回流2～4小時(shí)，反應(yīng)液冷卻后，加入冰水至不冒氣泡，滴入稀硫酸溶液，繼續(xù)攪拌使其充分反應(yīng)，用氨水中和至pH值8-9，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，水洗，干燥，蒸去溶劑，以氯仿為洗脫劑柱層析分離，得分子式為C19H21NO4結(jié)構(gòu)式如下的努地可堿晶體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的努地可堿的合成制備方法，其特征是8，14-去氫努地可堿的四氫呋喃溶液濃度為0.1～0.5mol/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的努地可堿的合成制備方法，其特征是8，14-去氫努地可堿的四氫呋喃溶液與四氫化鋁鋰的干燥四氫呋喃懸浮液的體積比為1∶2。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新化合物8，14－去氫努地可堿及其制備方法，以及用該物合成制備努地可堿的新方法。努地可堿最初來源于野罌粟植物，具有止咳、平喘、鎮(zhèn)痛作用，但由于原料問題目前尚未進(jìn)入商業(yè)利用。本發(fā)明是針對(duì)用野罌粟全草提取努地可堿，因其昂貴的植化提取成本，故而制約了新藥的開發(fā)利用的問題而發(fā)明的。它采用N－甲基－1－(3′，4′－二甲氧基苯甲基)－6′，7′－二氧次甲基－1，2，3，4－四氫異喹啉為原料，主要通過電解步驟首先得到8，14－去氫努地可堿，然后再以其為原料，通過全合成路線制得努地可堿。本發(fā)明為高產(chǎn)率、低成本、快速度制備努地可堿提供了可能，因而也就為推進(jìn)以努地可堿為原料的新藥的開發(fā)利用創(chuàng)造了條件。
文檔編號(hào)C07D491/00GK1519241SQ0310070
公開日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2003年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月21日
發(fā)明者陳治宇 申請(qǐng)人:承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所