專利名稱：：含磷酸酯基的氟喹諾酮化合物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含磷酸酯基的氟喹諾酮化合物、其制備方法及用途，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：自1962年奈啶酸(JMedPharmChem1962，5:1063—1065)問世以來,經(jīng)過40多年的發(fā)展，喹諾酮類藥物已發(fā)展成為僅次于頭孢菌素的抗菌藥物，有近20個(gè)品種廣泛應(yīng)用于臨床。那氟沙星(Nadifloxacin,OPC-7251)是具有三環(huán)結(jié)構(gòu)的喹諾酮類抗菌藥物，它是日本Otsuka公司1983年發(fā)明的[美國(guó)專利，4399134;日本專利，5890511]。那氟沙星以消旋體1993年首先在日本上市，做為外用制劑用于治療粉剌及其它皮膚感染疾病[Drugofthefuture1990，15(7),685]。那氟沙星是消旋體，可以拆分成兩個(gè)異構(gòu)體即(S)-(-)-那氟沙星和(R)-(+)-那氟沙星，其主要生物活性來源于(S)-異構(gòu)體。(S)-(-)-那氟沙星的抗菌活性是(R)-(+)-那氟沙星的64-256倍，是消旋體那氟沙星的2倍[Tetrahedron:Asy匿try,1995(6)，245;JP63192753;Chem.Pharm.Bull1996，44(4)，642]。(S)-(-)-那氟沙星對(duì)革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性菌、需氧菌和厭氧菌，包括耐藥菌，具有高效、廣譜的抗菌活性[AntimicribAgentsChemother.2004，48(9),3338;AntimicribAgentsChemother.2004，48(8)，3188]?，F(xiàn)有專利公開了許多與(S)-(-)-那氟沙星類似結(jié)構(gòu)的化合物或衍生物，例如PCT專利[W000/68229]公開了一系列(S)-(-)-那氟沙星的衍生物、結(jié)晶水合物、各種有機(jī)酸及無機(jī)酸的鹽。PCT專利[W001/85728]公開了一系列具有抗MRSA活性的9-位哌啶環(huán)偕二取代的新型(s)-(-)-那氟沙星衍生物。PCT專利[W003/050107]及其所引用的專利公開了7-位或9-位哌啶(包括4-氨基哌啶和4-羥基哌啶)環(huán)取代的喹諾酮衍生物。PCT專利[W001/85095]公開了(S)-(-)-那氟沙星精氨酸鹽及其結(jié)晶水合物的制備方法和用途，而(S)-(-)-那氟沙星精氨酸鹽四水合物(WCK771)因其穩(wěn)定性較好，易于制備已經(jīng)進(jìn)入I臨床研究[J.Med.Chem.2005，48(16)，5232]。不管是那氟沙星還是(S)-(-)-那氟沙星，其水溶解度都很小。(S)-(-)-那氟沙星幾乎不溶于水(在28'C水溶解度僅位0.06毫克/毫升)，不能注射給藥，口服吸收差，很難用于系統(tǒng)性感染治療，因而限制了其做為藥物的應(yīng)用[J.Med.Chem.2005,48(16)，5232]。(S)-(-)-那氟沙星精氨酸鹽四水合物結(jié)晶體和(S)-(-)-那氟沙星相比，雖然水溶性有所改善，但其1.3毫克/毫升的水溶性也不能令人滿意，而且(s)-(-)-那氟沙星精氨酸鹽四水合物結(jié)晶體口服吸收效果比較差。本發(fā)明的第一目的在于提供一種下面通式(IV)的制備含磷酸酯基的氟喹諾酮化合物的新中間體化合物通式IV中，所述的R2為H、N02、NH2、鹵原子、CrC3烷基、d-C3烷氧基或C「(:3垸胺基。本發(fā)明的第二目的在于提供一種下面通式(VII)的制備含磷酸酯基的氟喹諾酮化合物的新中間體化合物通式VII中R2，R3可獨(dú)立為H、N02、NH2、齒原子、d-CV烷基、d-C3烷氧基或d-C3烷胺基。本發(fā)明的第三目的在于提供一種含磷酸酯基的氟喹諾酮化合物的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第四目的在于提供另一種含磷酸酯基的氟喹諾酮化合物的制備方法。本發(fā)明的第五目的在于提供含磷酸酯基的氟喹諾酮化合物在制備治療感染性疾病藥物方面的用途。上述含磷酸酯基的氟喹諾酮化合物具有如下通式I所述的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)其中R,為H、可脫去的或可被水解的保護(hù)基團(tuán)或通式(II)所示的芐基，以及可被取代的芐基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(n)R2為H、N02、NH2、鹵原子、CrC3烷基、d"C3烷氧基或CrC3烷胺基。上述通式I中的5位甲基可以是(S)—構(gòu)型或(R)—構(gòu)型或(R/S)—構(gòu)型。通式I所示的喹諾酮類化合物包括消旋體、各種光學(xué)異構(gòu)體、各種化合物晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物、可水解的酯。所述的藥學(xué)上可接受的鹽可以是無機(jī)鹽或有機(jī)鹽。上述"垸基"為飽和、不飽和、取代、非取代的直鏈或支鏈垸烴鏈。除非特別限定，可以是以下基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、l-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、l，l-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-l-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。上述這些基團(tuán)中，優(yōu)選甲基、乙基丙基、異丙基、丁基等碳原子數(shù)為l-4個(gè)的烷基；更優(yōu)選的是甲基、乙基和丙基；最優(yōu)選為甲基或乙基。所述的"可被取代的垸基"、"可被取代的芐基"分別表示可任意地被鹵原子、垸基、烷氧基、酰氧基、-0H、-NH2、-N02、-NHAc基團(tuán)取代的"烷基"或"節(jié)基"。所述的"藥學(xué)上可接受的鹽"可以是與堿形成的鹽，如與鈉、鉀、鈣等無機(jī)堿形成的鹽，銨鹽，甲胺鹽，乙胺鹽，乙醇胺鹽等，或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽。本發(fā)明優(yōu)選化合物為(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)，其為具有光學(xué)純度的化合物，結(jié)構(gòu)式為本發(fā)明另一優(yōu)選化合物為9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物10),其為外消旋體化合物，結(jié)構(gòu)式為本發(fā)明的第一目的在于提供一種下面通式(IV)的制備含磷酸酯基的氟喹諾酮化合物的新中間體化合物通式IV中，所述的R2為H、N02、NH2、鹵原子、d-C3烷基、d-C3烷氧基或d-C3烷胺基。本發(fā)明提供的優(yōu)選的式(IV)化合物中，R2為H，即(S)-(-)-9-氟-8-[4-(二芐氧磷酰氧基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物6);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>和9-氟-8-[4-(二節(jié)氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物9)。本發(fā)明的第二目的在于提供一種下面通式(VII)的制備含磷酸酯基的氟喹諾酮化合物的新中間體化合物通式VII中R2，R3可獨(dú)立為H、N02、NH2、鹵原子、d-〔3烷基、C「C3烷氧基或d-G烷胺基。本發(fā)明提供的優(yōu)選的式(VII)化合物中，R2，R3為H，即(S)-(-)-9-氟-8-[4-(二芐氧磷酰氧基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸芐酯(化合物7a)。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第三目的，本發(fā)明所述制備方法包括以下步驟A、將1-叔丁氧羰基-4-羥基哌啶溶解在極性非質(zhì)子溶劑中，加入堿，于-4050'C下，滴加二芐氧磷酰氯或其衍生物化合物(通式III所示)，反應(yīng)0.548小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)洗漆、干燥、過濾、濃縮、柱層析，得到1_(叔丁氧羰基)_4-哌啶基二節(jié)基磷酸酯(化合物3);B、將化合物3溶解在極性非質(zhì)子溶劑中，在-3(TC至溶劑回流溫度之間的范圍內(nèi)加酸進(jìn)行反應(yīng)，直至原料消失(脫掉叔丁氧羰基保護(hù)基)，然后減壓濃縮，回收溶劑，將殘留物用堿中和，水相用有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)溶劑相經(jīng)干燥、濃縮，得到4-哌啶基二芐基磷酸酯(化合物4)或其衍生物；C、4-哌啶基二芐基磷酸酯(化合物4)或其衍生物與(S)-(0"B)-二乙酰氧基-(8，9-二氟-5-甲基_6，7-二氫-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧基)硼酸酯(化合物5)或(S)—(8，9-二氟-5_甲基_6，7-二氫-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物5a)或它們的消旋體，在極性非質(zhì)子溶劑中，于室溫到溶劑回流溫度下反應(yīng)148小時(shí)，反應(yīng)液濃縮，加水?dāng)嚢璧脩腋∫?，過濾得固體，將固體加入由極性非質(zhì)子溶劑和堿組成的混合液中，攪拌至澄清，調(diào)節(jié)pH至2-4，用與水不相溶的極性非質(zhì)子溶劑萃取，萃取液溶劑相干燥、過濾、濃縮，將濃縮后產(chǎn)品柱層析，得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(二芐氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪_2-羧酸(化合物6)或其衍生物；D、將化合物6或其衍生物溶解于極性溶劑中，加入催化劑催化氫化，至不再吸收氫氣止，過濾掉催化劑，所得固體用水溶解，過濾除不溶物，將濾液萃取，水相除水得(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或其消旋體(化合物10)。上述步驟A中，所述的二芐氧磷酰氯或其衍生物的通式為通式(III)中，所述的R2為H、N02、NH2、鹵原子、Cr"Cs烷基、C「〔3烷氧基或C,-C3烷胺基。所述的二芐氧磷酰氯衍生物優(yōu)選二對(duì)甲氧基芐氧磷酰氯、二對(duì)硝基芐氧磷酰氯或二對(duì)甲基芐氧磷酰氯。所述的極性非質(zhì)子溶劑可選用吡啶，乙腈，苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；所述的堿可以是有機(jī)堿或無機(jī)堿；有機(jī)堿可以是吡啶，三乙胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5、4、0]十一烷-7-烯(DBU);無機(jī)堿可以是氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等；當(dāng)極性非質(zhì)子溶劑釆用吡啶時(shí)，由于吡啶為堿性溶劑，可不再加入堿；步驟A的優(yōu)選反應(yīng)條件為二氯甲垸為溶劑，吡啶為堿，室溫反應(yīng)24小時(shí)。上述步驟B中，所述的極性非質(zhì)子溶劑可以為氯仿，二氯甲垸，乙腈，四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙醚等；所加的酸為三氟乙酸，鹽酸，氫溴酸等；步驟B優(yōu)選的反應(yīng)條件是將二氯甲垸為溶劑，三氟乙酸為酸，在室溫下反應(yīng)，直至原料消失；上述步驟C中，所述的極性非質(zhì)子溶劑可選用吡啶，乙腈，苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等；所述的堿可以是有機(jī)堿或無機(jī)堿；有機(jī)堿可以是吡啶，三乙胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5、4、O]十一烷-7-烯(DBU);無機(jī)堿可以是氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等；當(dāng)極性非質(zhì)子溶劑采用吡啶時(shí)，由于吡啶為堿性溶劑，可不再加入堿；用于萃取的溶劑為氯仿，二氯甲烷，乙醚，甲基叔丁醚和乙酸乙酯；步驟C優(yōu)選的反應(yīng)條件為乙腈為溶劑，吡啶為堿，60'C下反應(yīng)6小時(shí)。所述步驟C中，(S)-(-)-9-氟-8-[4-(二節(jié)氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5_甲基_1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物6)具有如下特征[a],:-156.8°(c=0.308g/100jnl,CDCl3)。MS(ESI)/tA(%):620.2(NT,100)。'H-NMR(CDC13)S:1.51(3H，d,J=6.74Hz'C5-CH3)，1.85_2.02(m,4H，哌啶環(huán)C3-H和C5-H)，2.14-2.20(2H，m，母環(huán)C6-H)，2.83-3.28(6H,m,哌啶環(huán)C2-H和C6-H，母環(huán)C廠H)，4.51-4.56(2H,m，哌啶環(huán)C4-H和母環(huán)Cs-H)，5.02-5.14(4H,m,芐基上亞甲基氫)，7.26-7.38(lOH，m，節(jié)基上苯環(huán)氫)，8.00(1H,d，J-12.2Hz，母環(huán)d。-H)，8.68(1H,s,母環(huán)C3-H)。上述步驟D中，所述的催化劑為含金屬的催化劑，可以是含有鈀，鎳，鋁，釕或它們的任意比例的復(fù)合金屬催化劑；優(yōu)選含0.150%鈀的鈀碳催化劑；所述的極性溶劑為極性非質(zhì)子溶劑或極性質(zhì)子溶劑；所述的極性非質(zhì)子溶劑可以是乙酸乙酯，二氯甲垸，四氫呋喃或二氧六環(huán)；所述的極性質(zhì)子溶劑可以是甲醇，乙醇，異丙醇，乙酸或水；反應(yīng)溫度可以是-30'C至溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間為大于0.5小時(shí)，到反應(yīng)體系不再吸收氫氣為止；反應(yīng)壓力可以在常壓(l個(gè)大氣壓)到50個(gè)大氣壓下均可順利進(jìn)行。步驟D優(yōu)選反應(yīng)條件為常溫常壓下，四氫呋喃為溶劑，10%的鈀碳為催化劑，反應(yīng)到體系不再吸收氫氣止，過濾除去催化劑，回收溶劑，殘留物用水溶解，過濾不溶物，水相除去水(減壓蒸餾或冷凍干燥)，可得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)?；衔?可按照文獻(xiàn)方法[Bioorg.Med.Chem11，(2003)，2519-2527]進(jìn)行制備，化合物5或化合物5a可參照文獻(xiàn)方法[Chem.Pharm.Bull1996，44(4),642]進(jìn)行制備。當(dāng)化合物5或5a為消旋體時(shí)，得到9-氟-8-[4-(二芐氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物9)具有如下特征MS(ESI)貝厶(%):620.2(M+，100)。'H—NMR(CDC13)S:1.51(3H,d,J=6.74Hz，C5—CH3),1.85—2.02(m,4H,哌啶環(huán)C3-H和C5-H)，2.14-2.20(2H,m,母環(huán)C6-H)，2.83-3.28(6H,m,哌啶環(huán)C2-H和C6-H,母環(huán)C「H)，4.51-4.56(2H,m,哌啶環(huán)C4-H和母環(huán)C5-H)，5.02-5.14(4H,m,芐基上亞甲基氫)，7.26-7.38(10H,m,節(jié)基上苯環(huán)氫)，8.00(1H,d，J=12.2Hz,母環(huán)C10-H),8.68(1H's,母環(huán)C3-H)?；衔?經(jīng)催化氫化即得到9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物IO)。本發(fā)明上述過程代表性例子圖示如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>X為氟原子，溴原子。本發(fā)明上述制備方法中，其步驟C中，化合物5或5a也可以用(S)-(8，9-二氟-5—甲基一6，7-二氫_1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸芐酯(化合物5b)替代進(jìn)行反應(yīng)，得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(二芐氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸芐酯(化合物7a，R3=H)具有如下特征，MS(ESI)歷/z(%):710.2(M4,100)。'H—NMR(CDC13)S:1.50(3H，d，J=6.74Hz,C5-CH3)，1.86-2.04(m,4H，哌啶環(huán)C3-H和C5-H)，2.10-2.22(2H,m，母環(huán)C6-H)，2.80-3.30細(xì)，m，哌啶環(huán)C廠H和C「H,母環(huán)C廠H)，4.50-4.58(2H，m，哌啶環(huán)C廠H和母環(huán)C5-H)，5.02-5.14他m,磷酸酯芐基上亞甲基氫)，5.30(2H,m，羧酸酯卡基上亞甲基氫)，7.19-7.40(15H，m,節(jié)基上苯環(huán)氫)，8.IO(IH，d,J=12.2Hz，母環(huán)C,。-H)，8.60(1H,s，母環(huán)C3-H)?；衔?a經(jīng)過催化加氫，得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)。上述步驟具體為4-哌啶基二芐基磷酸酯或其衍生物與(S)-(8，9-二氟-5—甲基—6，7-二氫-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸芐酯(化合物5b)在極性非質(zhì)子溶劑中，于室溫到溶劑回流溫度下反應(yīng)148小時(shí)，反應(yīng)液濃縮，加水?dāng)嚢璧脩腋∫海^濾得化合物7a的粗品?；衔?a粗品不需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。將化合物7a粗品溶解于極性溶劑中，加入催化劑催化氫化，至不再吸收氫氣止，過濾掉催化劑，所得固體用水溶解，過濾除不溶物，將濾液萃取，水相除水得固體，目卩(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)。本發(fā)明上述過程代表性例子圖示如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>R3為H、N02、NH2、鹵原子、CrC3烷基、C「〔3烷氧基或d-(:3烷胺基。X為氟原子，溴原子或氯原子。上述步驟A中，化合物5b可參考文獻(xiàn)[Chem.Pharm.Bull1996，44(4)，642],按常規(guī)酯化方法將5a和各種節(jié)醇反應(yīng)制得。上述方法中，用消旋5b代替5b，可得到9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物IO)。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第四個(gè)目的，其技術(shù)方案可以如下本發(fā)明所述的制備方法(一)由以下步驟構(gòu)成A、(S)-(-)-那氟沙星(化合物1)[(S)-(-)-9-氟-8-(4-羥基-l-哌啶)-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸，Chem.Pharm.Bull1996，44(4)，642]或那氟沙星[美國(guó)專利，4399134;日本專利，58卯511]與二芐氧磷酰氯或其衍生物(通式III所示)，在極性非質(zhì)子溶劑中，堿存在下，在-2(TC到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，反應(yīng)148小時(shí)，得到通式IV化合物；(通式rv)所述的二芐氧磷酰氯或其衍生物的通式為:(III)通式III和通式IV中，所述的R2為H、N02、NH2、卣原子、d-C3烷基、d-C3烷氧基或CrC3烷胺基。B、通式IV化合物在極性溶劑中，在催化劑存在的條件下，脫掉保護(hù)基團(tuán)，得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物IO)。所述的步驟A中，所述的極性非質(zhì)子溶劑可以是吡啶，乙腈，苯，甲苯，氯仿，二氯甲垸，四氫呋喃，二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；所述的堿可以是有機(jī)堿或無機(jī)堿；其中，有機(jī)堿可以是吡啶，三乙胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5、4、0]十一烷-7-烯(DBU);無機(jī)堿可以是氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀。上述的極性非質(zhì)子溶劑如果是吡啶時(shí)，由于其自身為堿性溶劑，可不加入堿。所述的二芐氧磷酰氯衍生物優(yōu)選二對(duì)甲氧基芐氧磷酰氯、二對(duì)硝基節(jié)氧磷酰氯或二對(duì)甲基芐氧磷酰氯。(即R2為對(duì)位的甲氧基、硝基、甲基)該步驟的最優(yōu)選反應(yīng)條件為在冰浴溫度至常溫下，以二氯甲烷為溶劑，以吡啶為堿，反應(yīng)24小時(shí)。所述的步驟B中，所述的催化劑為含金屬的催化劑，可以是含有鈀、鎳、鋁、釕或它們的任意比例的復(fù)合金屬催化劑；優(yōu)選的催化劑為含有O.1-50%鈀的鈀碳催化劑；所述的極性溶劑可以是極性非質(zhì)子溶劑或極性質(zhì)子溶劑；所述的極性非質(zhì)子溶劑可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)；所述的極性質(zhì)子溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、水或適合本發(fā)明的其它溶劑；所述的反應(yīng)溫度為高于-3(TC，至極性溶劑回流溫度的范圍；反應(yīng)時(shí)間為大于0.5小時(shí)，直至反應(yīng)體系不再吸收氨氣為止；反應(yīng)壓力為常壓下(l個(gè)大氣壓)到50個(gè)大氣壓下，在該范圍內(nèi)均可順利進(jìn)行。優(yōu)選的反應(yīng)條件為常溫常壓下，以四氫呋喃為溶劑，在10%鈀碳催化劑下反應(yīng)，直到體系不再吸收氫氣；然后過濾除去催化劑，回收溶劑，殘留物用水溶解，過濾不溶物，水相除去水后即得(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或化合物10;除水可采用減壓蒸餾或冷凍千燥的方式。本發(fā)明所述方法(一)代表性例子圖示如下根據(jù)需要(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-I-氧-IH,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)可以制成藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽，水合物或溶劑合物，各種晶型及藥物組合物。本發(fā)明所述的制備方法(二)包括以下步驟A、(S)-(-)-那氟沙星(化合物1)[(S)-(-)-9-氟-8-(4-羥基-l-哌啶)-5_甲基-1-氧-lH,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸，Chem.Pharm.Bull1996，44(4)，642]或那氟沙星[美國(guó)專利，4399134;日本專利，5890511],與二芐基二異丙基氨基亞磷酸酯或其衍生物在極性非質(zhì)子溶劑中，在堿存在下反應(yīng)，然后加入氧化劑，通過氧化得到通式IV化合物；所述的二芐基二異丙基氨基亞磷酸酯或其衍生物的通式為R2為H、N02、NH2、鹵原子、CrC3烷基、CrC3烷氧基或CrC3烷胺基。R3和R4為相同或不同的d-Ce烷基。B、通式IV化合物在極性溶劑中，在催化劑存在的條件下，脫掉保護(hù)基團(tuán)，得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物ia)上述步驟A中所述的極性非質(zhì)子溶劑可選用吡啶、乙腈、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。所述的堿可以是有機(jī)堿或無機(jī)堿；有機(jī)堿可以是1H-四唑，吡啶，三乙胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5、4、0]十一烷-7-烯(DBU);無機(jī)堿可以是氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀；當(dāng)采用堿性溶劑如吡啶時(shí)，可不加入堿。二芐基二異丙基氨基亞磷酸酯衍生物優(yōu)選二對(duì)甲氧基節(jié)基二異丙基氨基亞磷酸酯、二對(duì)硝基芐基二異丙基氨基亞磷酸酯或二對(duì)甲基芐基二異丙基氨基亞磷酸酯，即通式V中，R2為對(duì)位的甲氧基、硝基、甲基。所述的氧化劑可選用間氯過氧苯甲酸、過氧苯甲酸、雙氧水，以及適合本發(fā)明的其它氧化劑或復(fù)合氧化劑。最佳反應(yīng)條件為冰浴到常溫下，二氯甲垸為溶劑，1H-四唑?yàn)閴A反應(yīng)5-7小時(shí)。所述的步驟B中，所述的催化劑為含金屬的催化劑，可以是含有鈀、鎳、鋁、釕或它們的任意比例的復(fù)合金屬催化劑；優(yōu)選的催化劑為含有0.卜50%鈀的鈀碳催化劑；所述的極性溶劑可以是極性非質(zhì)子溶劑或極性質(zhì)子溶劑；所述的極性非質(zhì)子溶劑可以是氯仿、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)；所述的極性質(zhì)子溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、水或適合本發(fā)明的其它溶劑；所述的反應(yīng)溫度為高于-30'C，至極性溶劑回流溫度的范圍；反應(yīng)時(shí)間為大于0.5小時(shí)，直至反應(yīng)體系不再吸收氫氣為止；反應(yīng)壓力為常壓下(l個(gè)大氣壓)到50個(gè)大氣壓下，在該范圍內(nèi)均可順利進(jìn)行。優(yōu)選的反應(yīng)條件為常溫常壓下，以四氫呋喃為溶劑，在10%鈀碳催化劑下反應(yīng)，直到體系不再吸收氫氣；然后過濾除去催化劑，回收溶劑，殘留物用水溶解，過濾不溶物，水相除去水后即得(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-IH，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或化合物10;除水可采用減壓蒸餾或冷凍干燥的方式。本發(fā)明所述方法(二)代表性例子圖示如下10%Pd/C,H2根據(jù)需要(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或化合物10可以制成藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽，水合物或溶劑合物，各種晶型及藥物組合物。本發(fā)明所述的制備方法(三)包括以下步驟A、(S)-(-)-那氟沙星芐酯或那氟沙星芐酯或其衍生物(通式VI所示)，與二芐氧磷酰氯或其衍生物(通式III所示)，在極性非質(zhì)子溶劑中，堿存在下，在-2(TC到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，反應(yīng)148小時(shí)，得到通式VII化合物；或與二芐基二異丙基氨基亞磷酸酯或其衍生物(通式V所示)，在極性非質(zhì)子溶劑中，在堿存在下反應(yīng)，然后加入氧化劑，通過氧化得到通式VII化合物；通式vn如下通式VI和通式VII中R2，Rs可獨(dú)立為H、N02、NH2、鹵原子、CrC3烷基、d-C3烷氧基或C,-C3烷胺基。B、通式VII化合物在極性溶劑中，在催化劑存在的條件下，脫掉保護(hù)基團(tuán)，得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物10)。所述的那氟沙星芐酯或其衍生物(通式VI所示)可參照文獻(xiàn)[Chem.Pharm.Bull1996,44(4)，642;Chem.Pharm.Bull1989，37(8)，2103]方法，按現(xiàn)有技術(shù)中通用方法制備得到。所述的那氟沙星芐酯或其衍生物可以是(S)-(-)-那氟沙星芐酯或其衍生物或消旋體那氟沙星芐酯或其衍生物，優(yōu)選(S)-(_)-那氟沙星節(jié)酯或其衍生物。所述的步驟A中，所述的極性非質(zhì)子溶劑可以是吡啶，乙腈，苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。所述的堿可以是有機(jī)堿或無機(jī)堿；其中，有機(jī)堿可以是吡啶，三乙胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5、4、0]十一烷-7-烯(DBU);無機(jī)堿可以是氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀。上述的極性非質(zhì)子溶劑如果是吡啶時(shí)，由于其自身為堿性溶劑，可不加入堿。所述的二芐氧磷酰氯衍生物優(yōu)選二對(duì)甲氧基芐氧磷酰氯、二對(duì)硝基芐氧磷酰氯或二對(duì)甲基芐氧磷酰氯。二芐基二異丙基氨基亞磷酸酯衍生物優(yōu)選二對(duì)甲氧基芐基二異丙基氨基亞磷酸酯、二對(duì)硝基芐基二異丙基氨基亞磷酸酯或二對(duì)甲基芐基二異丙基氨基亞磷酸酯。所述的氧化劑可選用間氯過氧苯甲酸、過氧苯甲酸、雙氧水，以及適合本發(fā)明的其它氧化劑或復(fù)合氧化劑。所述的步驟B中，所述的催化劑為含金屬的催化劑，如含有鈀、鎳、鋁、釕或它們的任意比例的復(fù)合金屬催化劑；優(yōu)選的催化劑為含有0.1-50%鈀的鈀碳催化劑。所述的極性溶劑可以是極性非質(zhì)子溶劑或極性質(zhì)子溶劑。所述的極性非質(zhì)子溶劑可以是乙酸乙酯、二氯甲垸、四氫呋喃、二氧六環(huán)；所述的極性質(zhì)子溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、水或適合本發(fā)明的其它溶劑。所述的反應(yīng)溫度為高于-30'C,至極性溶劑回流溫度的范圍；反應(yīng)時(shí)間為大于0.5小時(shí)，直至反應(yīng)體系不再吸收氫氣為止；反應(yīng)壓力為常壓下(l個(gè)大氣壓)到50個(gè)大氣壓下，在該范圍內(nèi)均可順利進(jìn)行。優(yōu)選的反應(yīng)條件為常溫常壓下，以四氫呋喃為溶劑，在10%鈀碳催化劑下反應(yīng)，直到體系不再吸收氫氣；然后過濾除去催化劑，回收溶劑，殘留物用水溶解，過濾不溶物，水相除去水后即得(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物IO)。除水可采用減壓蒸餾或冷凍干燥的方式。本發(fā)明所述方法(三)代表性例子圖示如下:(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i,j]喹嗪_2-羧酸(化合物7)或9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i,J]喹嗪-2-羧酸(化合物IO)，根據(jù)實(shí)際需要，可以制成藥學(xué)上可接受的無機(jī)鹽或有機(jī)鹽，水合物或溶劑合物，以及各種晶型和藥物組合物。其中的具體化合物編號(hào)、結(jié)構(gòu)式、名稱見下表l。表l代表性化合物的結(jié)構(gòu)式和名稱<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>本發(fā)明還提供通式(I)所示化合物及其消旋體和各種光學(xué)異構(gòu)體，各種晶型，藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽，所述的藥學(xué)上可接受的鹽可以是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽，甲胺鹽、乙胺鹽、乙醇胺鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽或鳥氨酸鹽，水合物或溶劑合物,可水解的酯，含有通式(I)所示化合物的藥物組合物，做為活性物質(zhì)在制備治療動(dòng)物和人感染性疾病特別是需氧革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌、厭氧革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌等菌細(xì)菌引起的動(dòng)物或人的感染性疾病藥物上的用途。上述動(dòng)物或人的感染疾病優(yōu)選由金黃色葡萄球菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，中間型葡萄球菌，腐生葡萄球菌，A群鏈球菌(化膿性鏈球菌)，B群鏈球菌，糞腸球菌，屎腸球菌，肺炎鏈球菌，淋球菌，無乳鏈球菌，草綠色鏈球菌，流感嗜血桿菌，副流感嗜血桿菌，大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌，枸櫞酸桿菌，產(chǎn)氣腸桿菌，陰溝腸桿菌、不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌，聚團(tuán)腸桿菌，粘質(zhì)沙雷菌，傷寒沙門菌，變形桿菌，痢疾桿菌，嗜麥芽黃桿菌，脆弱擬桿菌，卡他莫拉菌引起。更優(yōu)選由金黃色葡萄球菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，糞腸球菌，屎腸球菌，肺炎鏈球菌，淋球菌，流感嗜血桿菌，大腸埃希菌，痢疾桿菌，銅綠假單胞菌，粘質(zhì)沙雷菌，傷寒沙門菌，卡他莫拉菌引起上述動(dòng)物或人的感染疾病。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例絕不是對(duì)本發(fā)明的任何限制。所有實(shí)施例中，熔點(diǎn)用MEL-TEMP熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度計(jì)未校正；'H-NMR用VarianMercury400核磁共振儀記錄，化學(xué)位移以S(ppm)表示；分離用硅膠未說明的均為200-300目，展開劑溶劑比為體積比。實(shí)施例l-ll-(叔丁氧撥基)-4-哌啶基二芐基磷酸酯(化合物3)的制備。1-叔丁氧羰基-4-羥基哌淀[Bioorg.Med.Chemll,(2003),2519-2527](8.04g0.04mol)溶解在含有吡啶(4ml)的二氯甲垸(60ml)中，冰浴冷卻下滴加含二芐氧磷酰氯(17.8g,0.06mol)的二氯甲垸溶液(20ml)，滴加完畢后室溫?cái)嚢柽^夜。所得的反應(yīng)液分別用1N鹽酸溶液、飽和NaHC03洗滌，二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮所得剩余物進(jìn)行柱層析(二氯甲烷/甲醇=50:1)得11.0g淡黃色的油狀物化合物3，收率63.0%。'H-腿(CDC13)5:1.42(s'9H,Boc)，1.60-1.64(m，2H,哌啶環(huán)C3-H和C5-H)，1.74-1.81(m,2H,哌啶環(huán)C3-H和C5-H)，3.13-3.21(m，2H,哌啶環(huán)C2-H和C6-H)，3.52-3.59(m，2H，哌啶環(huán)C2-H和C6-H)，4.48-4.50(m，1H，哌啶環(huán)C4-H)，4.97-5.06(m,4H，亞甲基氫)，7.26-7.38(m，10H,苯環(huán)氫)。實(shí)施例1-24-哌啶基二芐基磷酸酯(化合物4)的制備。1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基二芐基磷酸酯(化合物3)化合物3(8.74g0.02mol)溶解在二氯甲垸(30ml)中，在冰浴冷卻下加入用三氟乙酸(45mL)，加完后室溫?cái)嚢瑁琓LC(二氯甲烷/甲醇=9:1)跟蹤檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓濃縮，所得殘留物中加入氨水(25mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取。二氯甲垸溶液用無水硫酸鈉干燥，過慮，濃縮得(6.9g)淡黃色的油狀物化合物化合物4，收率99.7%。'H-鐘(CDC13)S:1.71-1.75(m，2H,哌啶環(huán)C3-H和C5-H)，1.90-1.93(m,2H,哌啶環(huán)C3-H和C5-H)，2.79-2.83(m,2H,哌啶環(huán)C2-H和C6-H)，2.98-3.02(m,2H,哌啶環(huán)C廠H和C6-H)，4.48-4.50(m,1H，哌啶環(huán)C4-H)，4.98-5.08(m，4H，亞甲基氫)，7.26-7.37(m,10H,苯環(huán)氫)。實(shí)施例1-3(S)_(_)-9-氟-8-[4-(二芐氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物6)的制備。4-哌啶基二芐基磷酸酯化合物4(3.19g，8.85咖ol)和(S)-(OHB)-二乙酰氧基-(8，9-二氟_5-甲基-6，7-二氫-1-氧-lH，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧基)硼酸酯化合物5[Chem.Pharm.Bull1996,44(4),642](0.99g，2.43腸1)加入到乙腈(20ml)中，在60'C左右反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)液濃縮，所得剩余物加入水(15ml)處理，室溫?cái)嚢璧脩腋∫?，過濾，所得的固體加入到NaOH溶液(9ml，3.5%，w/v)和乙腈(4ml)組成的混合溶劑中，所得混合物在室溫?cái)嚢柚钡交旌衔镒兂吻澹脻恹}酸調(diào)節(jié)到ra=24，二氯甲烷萃取，二氯甲垸溶液用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮所得剩余物進(jìn)行柱層析(二氯甲烷/甲醇=9:1)得0.5g淡黃色的油狀物化合物6。[a]D211c-156.8。(c=0.308g/100ml,CDCl3)。'H-腿(CDC13)S:1.51(3H,d，J=6.74Hz,C5-CH3)，1.85-2.02(m，4H,哌啶環(huán)C3-H和C5-H)，2.14-2.20(2H，m,母環(huán)C6-H)，2.83-3.28(6H,m,哌啶環(huán)C2-H和C6-H,母環(huán)C7-H)，4.51-4.56(2H,m,哌啶環(huán)C4-H和母環(huán)C5-H)，5.02-5.14(4H，m，節(jié)基上亞甲基氫)，7.26-7.38(lOH，m,芐基上苯環(huán)氫)，8.00(1H,d,J42.2Hz，母環(huán)d。-H)，8.68(1H，s,母環(huán)C3-H)。實(shí)施例l-4(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)的制備。將(S)-(-)-9-氟-8-[4-(二芐氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物6)(0.7g，1.13mmol)溶在四氫呋喃(30ml)中，加入10%的Pd/C(93mg)，常溫常壓下催化氫化至不再吸收氫氣為止，過濾掉催化劑，將所得的固體用蒸餾水?dāng)囅慈芙?，過濾掉不溶物，再用二氯甲烷萃取水溶液l次。減壓蒸去水或冷凍干燥得到淡黃色固體(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸化合物7(357mg)，收率71.9%。mp:178-181°C，[a]D2TO-316。(c=0.300g/100ml，H20)。'H-NMR(DMSO)5:1.41(3H，d，J=6.74Hz)，1.74—2.15(6H,m，哌啶環(huán)C3-H和C5-H，母環(huán)C6-H),2.87-3.38(6H，m,哌啶環(huán)C2-H和C6-H，母環(huán)C廠H)，4.35-4.40(1H，m，哌啶環(huán)C4-H),4.84-4.86(IH，m，母環(huán)C5-H)，7.82UH,d,J=12.61Hz，母環(huán)C,o-H)，8.92(1H,s，母環(huán)C廠H)。HPLC檢測(cè)純度:99.15%[柱:Gemini;流動(dòng)相甲醇-2%。磷酸(70:30)]。實(shí)施例l-5(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪_2-羧酸(化合物7)的制備。4-哌啶基二芐基磷酸酯化合物4(3.19g，8.85mmol)與(S)-(8，9-二氟-5—甲基一6,7-二氫-l-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸芐酯(化合物5b,X-F)(3.32g，9.00mmo1)加入到乙腈(20ml)中，在60'C左右反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)液濃縮，所得剩余物加入水(15ml)處理，室溫?cái)嚢璧脩腋∫海^濾，所得的固體為化合物7a的粗品。取100毫克粗品進(jìn)行柱層析(二氯甲烷/甲醇=9:1)得7a。MS(ESI)yz/z(%):710.2(Nf，100)。'H-NMR(CDC13)S:1.50(3H,d，J=6.74Hz,C5-CH3)，1.86-2.04(m，4H,哌錠環(huán)C3-H和C5-H)，2.10-2.22(2H，m,母環(huán)C6-H)，2.80-3.30(6H,m，哌錠環(huán)C2-H和C6-H，母環(huán)C7_H)，4.50-4.58(2H,m,哌啶環(huán)C4-H和母環(huán)C廠H)，5.02-5.14(4H,m，磷酸酯芐基上亞甲基氫)，5.30(2H,ra,羧酸酯芐基上亞甲基氫)，7.19-7.40(15H，m，芐基上苯環(huán)氫)，8.IO(IH,d,J=12.2Hz，母環(huán)C10-H)，8.60(lH，s，母環(huán)C廠H)。將該粗品用實(shí)施例1-4相同的方法氫化，得到0.lg化合物7。核磁、旋光和熔點(diǎn)數(shù)據(jù)與實(shí)施例l-4相同。實(shí)施例l-69-氟-8-[4-(二芐氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物9)的制備。4-哌啶基二芐基磷酸酯化合物4(3.19g，8.85mmol)和(8，9_二氟-5—甲基一6，7-二氫-1-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸[Chem.Pharm.Bull1996，44(4)，642](2.43咖o1)反應(yīng)，用和實(shí)施例1-3相同的方法得0.35g化合物9。mp:69—72。C。'H-腿(CDCUS:1.51(3H,d,J=6.74Hz,C「CH3)，1.85-2.02(m,4H，哌啶環(huán)C3-H和C5-H)，2.14-2.20(2H,m,母環(huán)C6-H),2.83-3.28(6H，m,哌啶環(huán)C2-H和C6-H，母環(huán)OH)，4.51-4.56(2H,m,哌錠環(huán)C4-H和母環(huán)C5-H)，5.02-5.14(4H，m,芐基上亞甲基氫)，7.26-7.38(10H，m，芐基上苯環(huán)氫)，8.00(1H，d，J=12.2Hz，母環(huán)d。-H)，8.68(1H,s，母環(huán)C3_H)。實(shí)施例1-79-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物IO)的制備。9-氟-8-[4-(二芐氧磷酰氧基)-卜哌啶]-5-甲基-l-氧-lH,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物9)(0.lg，0.16咖ol)溶在四氫呋喃(10ml)中，加入10%的Pd/C(15mg)，常溫常壓下催化氫化至不再吸收氫氣為止，過濾掉催化劑，將所得的固體用蒸餾水?dāng)囅慈芙?，過濾掉不溶物，再用二氯甲烷萃取水溶液l次。減壓蒸去水或冷凍干燥得到淡黃色固體9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪_2-羧酸化合物10(34.7mg)，收率48.8%。mp:204—207°C，！H—NMR(DMS0)5:1.39(3H,d，J=6.7Hz)1.83—2.14(6H,m，哌啶環(huán)C3-H禾nC5-H，母環(huán)C6-H)，2.90-3.22(6H,m，哌啶環(huán)C2-H和C6-H，母環(huán)C7-H)，4.30-4.40(1H,m，哌啶環(huán)C廠H)，4.84-4.86(1H，m,母環(huán)C5-H)，7.79(1H，d,J=12.6Hz,母環(huán)C,。-H)，8.61(1H，s,母環(huán)C3-H)。實(shí)施例2-1(S)-(-)-9-氟一8—[4-(二芐氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基一l一氧一lH，5H-苯并[i，j']喹嗪一2—羧酸(化合物6)(S)-(-)-那氟沙星(2.0咖o1，0.72g)、吡啶(5ml)和二氯甲烷(30ml)混和形成溶液，冰浴冷卻下滴加二芐氧磷酰氯(12.g，4.0mmo1，)的二氯甲垸G0ml)溶液，滴加完畢后，室溫?cái)嚢柽^夜，反應(yīng)混和液分別用l摩爾的鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮所得剩余物進(jìn)行柱層析(二氯甲垸/甲醇=9:1)得O.13g淡黃色的油狀物6。收率10.4%。核磁、旋光與實(shí)施例1-3相同。實(shí)施例2-2(S)-(-)-9-氟-8-[4-(二芐氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物6)(S)-(-)-那氟沙星(10函1,3.6g)和IH-四唑(O.3mo1,2.lmg)溶解在二氯甲烷(50ml)中，滴加二芐基二異丙基氨基亞磷酸酯[Tetrahedron47,26，(1991),4709](4.0mmol,1.38g)，滴加完畢時(shí)，反應(yīng)混合物變澄清。室溫繼續(xù)攪拌3小時(shí)，反應(yīng)冷卻到O'C下滴加的間氯過氧苯甲酸(30ml，0.5mo1/1)，加完，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)；加入二氯甲垸(100ml)，所得溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，將所得剩余物進(jìn)行柱層析(二氯甲垸/甲醇=50:1)，得4.17g淡黃色的油狀物(化合物6),收率67.3%。核磁和旋光數(shù)據(jù)與實(shí)施例1-3相同。實(shí)施例2-39-氟-8-[4-(二芐氧磷酰氧基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH,5H-苯并[i,_3']喹嗪-2_羧酸(化合物9)那氟沙星[日本專利，5890511](2.0咖ol,720mg)和1H-四唑(6.Ommol,420mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中，滴加二芐基二異丙基氨基亞磷酸酯[Tetrahedron47,26,(1991),4709](4.O咖ol,1.38g)，滴加完畢時(shí)，反應(yīng)混合物變澄清。室溫繼續(xù)攪拌3小時(shí)，反應(yīng)冷卻到0'C下滴加的間氯過氧苯甲酸(0.6ml,0,5mo1/1)，加完，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)。加入二氯甲烷(20ml)，所得溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮所得剩余物進(jìn)行柱層析(二氯甲垸/甲醇=9:1)得0.8g化合物9，收率64.5%。核磁，熔點(diǎn)數(shù)據(jù)與實(shí)施例l-6相同。實(shí)施例2-4(S)-(-)-9-氟-8_[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)的制備(S)-(-)-那氟沙星芐酯(化合物6a)[參照文獻(xiàn)Chem.Pharm.Bull1996，44(4)，642;Chem.Pharm.Bull1989，37(8),2103.按常規(guī)方法酯化制備](20畫1，9.0g)和1H-四唑(0.3mo1,2.lmg)溶解在二氯甲烷(50ml)中，滴加二節(jié)基二異丙基氨基亞磷酸酯[Tetrahedron,47，26,(1991)，4709](8.0畫1，2.76g)，滴加完畢時(shí)，反應(yīng)混合物變澄清。室溫繼續(xù)攪拌3小時(shí)，反應(yīng)冷卻到O'C下滴加的間氯過氧苯甲酸(60ml,0.5mo1/1)，加完，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)；加入二氯甲垸(220ml)，所得溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物為化合物7a粗品(不需進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng))。取IOO毫克粗品進(jìn)行柱層析(二氯甲烷/甲醇=9:1)得7a。MS(ESI)/z/么(％):710.2(M\100)。'H-NMR(CDC13)S:1.50(3H，d,J=6.74Hz,C5-CH3)，1.86-2,04(m,4H，哌啶環(huán)C3-H和C5-H)，2.10-2.22(2H,m,母環(huán)C6-H)，2.80-3.30(6H，m，哌啶環(huán)C2-H和C6-H，母環(huán)C廠H)，4.50-4.58(2H,m,.哌啶環(huán)C4-H和母環(huán)Cs-H),5.02-5.14(4H,ra,磷酸酯芐基上亞甲基氫),5.30(2H,m，羧酸酯節(jié)基上亞甲基氫)，7.19-7.40(15H，m,節(jié)基上苯環(huán)氫)，8.IO(IH,d,J=12.2Hz,母環(huán)C10-H)，8.60(1H,s，母環(huán)<:3-H)。將上述化合物7a粗品溶解在四氫呋喃(150ml)中，加入10%的Pd/C(930mg)，常溫常壓下催化氫化至不再吸收氫氣為止，過濾掉催化劑，將所得的固體用蒸餾水?dāng)囅慈芙猓^濾掉不溶物，再用二氯甲垸萃取水溶液1次。減壓蒸去水或冷凍干燥得到(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸淡黃綠色的固體(2.2g)化合物7。兩步收率合計(jì)25.0%。核磁、旋光、熔點(diǎn)、HPLC純度和實(shí)施例1-4相同。實(shí)施例3-1化合物(S)-(-)_9-氟_8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并[i,J]喹嗪-2-羧酸(化合物7)水中溶解度(S)-(-)-9-氟-8_[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基_1-氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)(制備見實(shí)施例1-4)在25'C時(shí)水中的溶解度見下表2。表2化合物7和(S)-(_)-那氟沙星以及WCK771的水溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>7Ho—p、1JkHOlOOmg/mL(S)-(-)-那氟沙星00.06mg/mLWCK771U"CH3HNH21.3mg/mL如上表所示，本發(fā)明化合物(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)比(S)-(-)-那氟沙星以及WCK771水溶性有很大提高，有利于制成各種制劑，用于系統(tǒng)性感染治療。實(shí)施例3-2(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基_1-氧-lH，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)大鼠體內(nèi)的藥物代謝采用灌胃和靜脈注射兩種給要途徑，給藥劑量為20mg/kg。每組用健康SD大鼠4只，雄雌各半，體重220-280g。大鼠靜脈給予(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)(制備見實(shí)施例1-4)后，其在血獎(jiǎng)中迅速發(fā)生酯水解生成(S)-(-)-那氟沙星，靜脈給藥10min后，那氟沙星血槳濃度〉4ixg/ml。藥時(shí)曲線下面積^/G-t為4.88±0.95Pg.h/ml;平均滯留時(shí)間MT為0.3±0.1h;清除率a為86.6土10.5ml.min-'。代謝物(S)-(-)-那氟沙星應(yīng)藥時(shí)曲線下面積力〃；t為8.50土0.17Pg.h/ml;平均滯留時(shí)間MT為3.9土0.7h;清除率a為33.7±4.4ml-mirT'c大鼠灌胃給予(S)-(-)-9_氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-lH,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)后，在體內(nèi)同樣代謝成(S)-(-)-那氟沙星，(S)-(-)-那氟沙星血漿達(dá)峰濃度C,M為3.0±1.7Pg/ml;達(dá)峰時(shí)間T^為0.5h;藥時(shí)曲線下面積^/G-t為6.12±1.46Pg.h/ml;平均滯留時(shí)間j/jf為6.76±1.34h。大鼠靜脈或灌胃給予(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H，5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)后，原形藥物均迅速代謝生成(S)-(-)-那氟沙星。靜脈給藥代謝物那氟沙星^/^t為8.50±0.17Pg.h/ml，灌胃給藥那氟沙星^/^t為6.12±1.46Pg.h/ml，以代謝物那氟沙星WG-t計(jì)算，(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-1_氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)在大鼠體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度為72%。如實(shí)施例3-2所示，(S)-(-)-9-氟—8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)有很好的口服生物利用度，可以口服或靜脈給藥用于細(xì)菌引起的動(dòng)物或人全身系統(tǒng)性感染疾病的治療。實(shí)施例3-3(S)-(-)-9-氟-8_[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)和對(duì)照化合物左旋氧氟沙星小鼠體內(nèi)抗菌活性研究A、實(shí)驗(yàn)菌種用于感染動(dòng)物的細(xì)菌為臨床分離的治病性菌株，金葡球菌ATCC25923為制控菌株。B、試驗(yàn)用菌液的制備挑取試驗(yàn)菌的2-3個(gè)單菌落接種于M-H肉湯中，37'C培養(yǎng)18小時(shí)，用5%滅菌干酵母液適當(dāng)稀釋備用。C、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選用健康昆明種小鼠SPF級(jí)，體重18-22克，雌雄各半。D、最小致死菌量(MLD)的測(cè)定取健康SPF級(jí)昆明種小鼠，體重18-22克，隨機(jī)分組，每組5只小鼠，雌雄兼用，吸取上述不同稀釋度的菌液分別腹腔注射入小鼠體內(nèi)，每鼠0.5ml，感染后連續(xù)觀察7天，并記錄小鼠死亡數(shù)，以引起小鼠100%死亡的最低菌量作為最小致死菌量。用該菌量作為體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)的感染菌量。E、實(shí)驗(yàn)藥物的配制試驗(yàn)用藥均分別用0.5MCMC(羧甲基纖維素鈉)配制(用于口服給藥)和0.9%生理鹽水配制(用于靜脈給藥)，每個(gè)受試藥物均設(shè)4個(gè)劑量組，組間距為1:0.5。F、感染及治療實(shí)驗(yàn)方法將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物按性別、體重隨機(jī)均勻分組，每組10只小鼠，雌雄各半，分別給小鼠腹腔注射感染菌液，0.5ml/鼠，感染后1小時(shí)，分別給小鼠口服灌胃或靜脈注射不同濃度的受試藥液，每只鼠0.5ml/20g?？诜辔傅男∈?，在首次給藥4小時(shí)后再灌胃一次，給藥后觀察，記錄小鼠的死亡情況。同時(shí)設(shè)感染對(duì)照組，記錄感染后七天內(nèi)小鼠死亡數(shù)。G、實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。表3(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)體內(nèi)抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果。P.o:口服iv:靜脈滴注表3(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)體內(nèi)抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>由表3可知本發(fā)明(S)-(-)-9-氟-8_[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)對(duì)需氧革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌、厭氧革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌等菌細(xì)菌以及耐藥菌都有很好的抗菌作用且明顯優(yōu)于現(xiàn)有藥物左旋氧氟沙星。同實(shí)施例3-3，本發(fā)明對(duì)所述通式I的喹諾酮類化合物及其消旋體、各種光異構(gòu)體、各種晶型、藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽，所述的藥學(xué)上可接受的鹽可以是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽，甲胺鹽、乙胺鹽、乙醇胺鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽或鳥氨酸鹽，藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑合物，可水解的酯、含有通式(I)所示化合物的藥物組合物，分別和對(duì)照化合物左旋氧氟沙星進(jìn)行小鼠體內(nèi)抗菌活性研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與實(shí)施例3-3結(jié)論相似，可做為活性物質(zhì)用于制備治療動(dòng)物和人感染性疾病特別是需氧革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌、厭氧革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌等菌細(xì)菌引起的動(dòng)物或人的感染性疾病藥物上的用途，并且所述通式I的喹諾酮類化合物優(yōu)選為(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或者為9-氟_8-[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH,5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物IO)。上述動(dòng)物或人的感染疾病優(yōu)選由金黃色葡萄球菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，中間型葡萄球菌，腐生葡萄球菌，A群鏈球菌(化膿性鏈球菌)，B群鏈球菌，糞腸球菌，屎腸球菌，肺炎鏈球菌，淋球菌，無乳鏈球菌，草綠色鏈球菌，流感嗜血桿菌，副流感嗜血桿菌，大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌，枸櫞酸桿菌，產(chǎn)氣腸桿菌，陰溝腸桿菌、不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌，聚團(tuán)腸桿菌，粘質(zhì)沙雷菌，傷寒沙門菌，變形桿菌，痢疾桿菌，嗜麥芽黃桿菌，脆弱擬桿菌，卡他莫拉菌引起。更優(yōu)選由金黃色葡萄球菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，糞腸球菌，屎腸球菌，肺炎鏈球菌，淋球菌，流感嗜血桿菌，大腸埃希菌，痢疾桿菌，銅綠假單胞菌，粘質(zhì)沙雷菌，傷寒沙門菌，卡他莫拉菌引起上述動(dòng)物或人的感染疾病。權(quán)利要求1.一種含磷酸酯基的氟喹諾酮化合物在制備治療感染性疾病藥物方面的用途，所述含磷酸酯基的氟喹諾酮化合物具有如下通式I所述的結(jié)構(gòu)id="icf0001"file="A2007100036630002C1.gif"wi="65"he="39"top="45"left="74"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1為H、可脫去或水解的保護(hù)基團(tuán)或通式(II)所示的芐基，以及可被取代的芐基；id="icf0002"file="A2007100036630002C2.gif"wi="29"he="26"top="106"left="91"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R2為H、NO2、NH2、鹵原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；上述通式I中的5位甲基可以是(S)-構(gòu)型或(R)-構(gòu)型或(R/S)-構(gòu)型。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述通式I的喹諾酮類化合物為(S)-(-)-9-氟-8-[4-(磷酸酯基)-1-哌啶]-5-甲基-l-氧-lH，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物7)或者為9-氟-8_[4-(磷酸酯基)-l-哌啶]-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[i，j]喹嗪-2-羧酸(化合物10)。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述通式I的喹諾酮類化合物包括消旋體、各種光學(xué)異構(gòu)體、各種化合物晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑合物，可水解的酯、含有通式(I)所示化合物的藥物組合物。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽可以是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽，甲胺鹽、乙胺鹽、乙醇胺鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽或鳥氨酸鹽。5、根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述的感染性疾病是由需氧革蘭氏陽(yáng)性菌、需氧革蘭氏陰性菌、厭氧革蘭氏陽(yáng)性菌或厭氧革蘭氏陰性菌引起的動(dòng)物或人的感染性疾病。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述的感染性疾病是由金黃色葡萄球菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，中間型葡萄球菌，腐生葡萄球菌，A群鏈球菌(化膿性鏈球菌)，B群鏈球菌，糞腸球菌，屎腸球菌，肺炎鏈球菌，淋球菌，無乳鏈球菌，草綠色鏈球菌，流感嗜血桿菌，副流感嗜血桿菌，大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌，枸櫞酸桿菌，產(chǎn)氣腸桿菌，陰溝腸桿菌、不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌，聚團(tuán)腸桿菌，粘質(zhì)沙雷菌，傷寒沙門菌，變形桿菌，痢疾桿菌，嗜麥芽黃桿菌，脆弱擬桿菌，卡他莫拉菌引起的動(dòng)物或人的感染性疾病。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述的感染性疾病是由金黃色葡萄球菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，糞腸球菌，屎腸球菌，肺炎鏈球菌，淋球菌，流感嗜血桿菌，大腸埃希菌，痢疾桿菌，銅綠假單胞菌，粘質(zhì)沙雷菌，傷寒沙門菌，卡他莫拉菌引起的動(dòng)物或人的感染性疾病。全文摘要本發(fā)明涉及一種含磷酸酯基的氟喹諾酮化合物用途，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。所述的含磷酸酯基的氟喹諾酮化合物具有如通式I所述的結(jié)構(gòu)，所述通式I中的5位甲基是(S)-構(gòu)型或(R)-構(gòu)型或(R/S)-構(gòu)型。本發(fā)明提供通式(I)所示化合物及其消旋體和各種光學(xué)異構(gòu)體，各種晶型，藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽，水合物或溶劑合物，可水解的酯，含有通式(I)所示化合物的藥物組合物，做為活性物質(zhì)在制備治療動(dòng)物和人感染性疾病特別是需氧革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌、厭氧革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌等細(xì)菌引起的動(dòng)物或人的感染性疾病藥物上的用途。文檔編號(hào)C07F9/00GK101220056SQ20071000366公開日2008年7月16日申請(qǐng)日期2007年1月12日優(yōu)先權(quán)日2006年7月3日發(fā)明者易維銀,陳義朗申請(qǐng)人:上海陽(yáng)帆醫(yī)藥科技有限公司