專利名稱：吡唑衍生物的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作農(nóng)用化學(xué)品和藥物的生產(chǎn)中間體吡唑衍生物。
背景技術(shù)：
對于生產(chǎn)用作除草劑的異唑啉衍生物的方法，例如日本專利公開號308857/2002公開了含吡唑環(huán)的異唑啉衍生物的生產(chǎn)實施例，其中含異唑啉環(huán)的起始原料與氫硫化鈉水合物反應(yīng)，接著在有碳酸鉀和雕白粉(Rongalit)存在的情況下與4-溴甲基-5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑反應(yīng)。
本發(fā)明的目的是提供上述異唑啉衍生物的有用的生產(chǎn)中間體以及生產(chǎn)該中間體的方法。

發(fā)明內(nèi)容
通過對上述問題的解決方法進行廣泛研究，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過使用作為生產(chǎn)中間體的特定吡唑衍生物能更有效和方便地生產(chǎn)異唑啉衍生物，其中吡唑衍生物能夠由容易得到的起始原料生產(chǎn)。因此，他們已經(jīng)認識到吡唑衍生物成為對上述異唑啉衍生物的生產(chǎn)極有用的生產(chǎn)中間體并由此完成了本發(fā)明。
也就是，本發(fā)明通過提供以下的(1)至(15)的發(fā)明解決了上述問題。
(1)通式[I]表示的吡唑衍生物或其鹽 其中R1表示C1-C6烷基，R2表示C1-C3鹵代烷基，R3表示氫原子、可被一個或多個選自下面的取代基α取代的C1-C3烷基、或甲酰基，R4表示氫原子或C1-C3鹵代烷基，條件是在R3為氫原子或甲?；闆r下R4表示C1-C3鹵代烷基，而在R3為可被一個或多個選自下面的取代基α取代的C1-C3烷基的情況下R4為氫原子或C1-C3鹵代烷基；″取代基α″鹵原子、-SH基團、-SC(＝NH)NH2基團。
(2)如(1)所述的吡唑衍生物或其鹽，其中R4為C1-C3鹵代烷基。
(3)如(1)所述的吡唑衍生物或其鹽，其中R3為C1-C3烷基并且R4為氫原子。
(4)如(1)所述的吡唑衍生物或其鹽，其中R3為可被-個或多個選自基團α的取代基取代的甲基。
(5)如(3)所述的吡唑衍生物或其鹽，其中R3為甲基。
(6)一種生產(chǎn)通式[3]表示的吡唑衍生物的方法，包括通式[1]表示的化合物與通式[2]表示的化合物反應(yīng)的步驟 其中R1和R2表示如上所述的相同含義，R5為C1-C3烷基、可被取代的苯基、或可被取代的苯甲基，而R6為C1-C3烷基。
(7)一種生產(chǎn)通式[6]表示的吡唑衍生物的方法，包括在堿存在下通式[4]表示的化合物與通式[5]表示的化合物反應(yīng)的步驟 其中R1、R2、R4和R6表示如上所述的相同含義，而L1為比鹵烷基化后的鹵原子殘基更活潑的離去基團，表示鹵原子、C1-C3烷基磺酰氧基、C1-C3鹵代烷基磺酰氧基、可被取代的苯基磺酰氧基、或可被取代的苯甲基磺酰氧基等。
(8)一種生產(chǎn)通式[6]表示的吡唑衍生物的方法，包括通式[4]表示的化合物與三苯膦、通式[7]表示的化合物和偶氮化合物[8]反應(yīng)的步驟 其中R1、R2、R4和R6表示如上所述的相同含義。
(9)一種生產(chǎn)通式[10]表示的吡唑衍生物的方法，包括通式[9]表示的化合物與鹵化劑反應(yīng)的步驟 其中R1、R2和R4表示如上所述的相同含義，R7和R8各自表示氫原子或C1-C2的烷基，X為鹵原子。
(10)一種生產(chǎn)通式[12]表示的吡唑衍生物的方法，包括通式[10]表示的化合物與通式[11]表示的化合物反應(yīng)的步驟
其中R1、R2、R4、R7、R8和X表示如上所述的相同含義。
(11)生產(chǎn)通式[13]表示的吡唑衍生物的方法，其中將上述(10)中通式[12]表示的化合物水解。
(12)生產(chǎn)通式[13]表示的吡唑衍生物的方法，其中將上述(10)中通式[10]表示的化合物與硫化物反應(yīng)。
(13)一種生產(chǎn)通式[15]表示的吡唑衍生物的方法，包括將通式[14]表示的化合物甲?；牟襟E 其中R1和R2表示如上所述的相同含義。
(14)一種生產(chǎn)通式[17]表示的吡唑衍生物的方法，包括在堿存在下通式[16]表示的化合物與通式[5]表示的化合物反應(yīng)的步驟
其中R1、R2、R4和L1表示如上所述的相同含義。
(15)一種生產(chǎn)通式[19]表示的吡唑衍生物的方法，包括將通式[18]表示的化合物鹵甲基化的步驟 其中R1、R2、R4和X表示如上所述的相同含義。
順便說一下，用于本說明書中的術(shù)語的定義如下。
表達式″C1-C6″等表示在″C1-C6″的情況下該表達式后的取代基含1-6個碳原子。
鹵原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
除非另有說明，C1-C3烷基是指含1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
除非另有說明，C1-C6烷基是指含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、3，3-二甲基丁基等。
除非另有說明，C1-C3鹵代烷基是指被1-7個彼此相同或不同的鹵原子取代的含1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基等。
C1-C4烷基磺酰氧基是指(C1-C4烷基)-SO2-O-，其中烷基部分表示如上所述的相同含義，其實例包括甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基等。
C1-C3鹵代烷基磺酰氧基是指(C1-C3鹵代烷基)-SO2-O-，其中鹵代烷基部分表示如上所述的相同含義，其實例包括三氟甲基磺酰氧基、三氯甲基磺酰氧基等。
在(可被取代的)苯基、(可被取代的)苯基磺酰氧基、(可被取代的)苯甲基或(可被取代的)苯甲基磺酰氧基中″可被取代的基團″是指可被例如鹵原子、C1-C10烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C10烷氧烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺?；?、?；?、C1-C10烷氧羰基、氰基、氨甲酰基(其氮原子可被彼此相同或不同的C1-C10烷基取代)、硝基、或氨基(其氮原子可被彼此相同或不同的C1-C10烷基、C1-C6?；?、C1-C4鹵烷基羰基、C1-C10烷基磺?；虲1-C4鹵烷基磺酰基取代)取代的基團。
所述鹽是通式[I]化合物與金屬或有機堿或與無機酸或有機酸的鹽，其中在通式[I]結(jié)構(gòu)中存在羥基、-SH、-SC(＝NH)NH2等。在這種情況下，所述金屬包括堿金屬如鈉和鉀與堿土金屬如鎂和鈣。所述有機堿包括三乙胺與二異丙胺。所述無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸等。所述有機酸包括乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
實施本發(fā)明的最佳方式其次，所述通式[I]表示的吡唑衍生物或其鹽(本發(fā)明的化合物)的代表性的例子如表1-11所示。然而，本發(fā)明的化合物不局限于這些例子。
在本說明書中表中的表示法表示如下所示的各自相應(yīng)的基團。
Me甲基Et乙基Pr-n正丙基Pr-i異丙基Bu-n正丁基Bu-i異丁基Bu-s仲丁基Bu-t叔丁基Pen-n正戊基
Hex-n正己基當(dāng)本發(fā)明的化合物包含羥基取代基時，可能存在含酮-烯醇的互變異構(gòu)體。所述的任何互變異構(gòu)體和它們的任何混合物都包括在本發(fā)明的化合物中。
表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

例如，本發(fā)明通式[I]表示的化合物可下面的生產(chǎn)方法生產(chǎn)，但生產(chǎn)這種化合物的方法并不局限于這些方法。
下面將詳細地描述各生產(chǎn)方法。
<生產(chǎn)方法1>
其中R1和R2表示如上所述的相同含義，R5為C1-C3烷基、可被取代的苯基、或可被取代的苯甲基，而R6為C1-C3烷基。
(步驟1)通式[3]表示的化合物可通過在存在或缺少酸催化劑的情況下將通式[1]表示的化合物與通式[2]表示的化合物在溶劑中或不在溶劑中(優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┲?反應(yīng)生產(chǎn)。
關(guān)于反應(yīng)溫度，所有的反應(yīng)可在-50℃至反應(yīng)系統(tǒng)的回流溫度之間的任何溫度下進行，優(yōu)選在-20℃至100℃之間的溫度范圍進行，且反應(yīng)可在0.5小時至72小時的時間內(nèi)完成，盡管該時間取決于化合物而變化。
關(guān)于反應(yīng)中所用反應(yīng)物的量，通式[2]表示的化合物的量為1-3當(dāng)量，當(dāng)使用酸催化劑時，酸催化劑的量為0.01至2當(dāng)量，所有的化合物都是相對于1當(dāng)量的通式[1]表示的化合物。
溶劑的例子包括醚如二烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷；鹵代烴如二氯乙烷、四氯化碳、氯苯和二氯苯；酰胺如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)；硫化合物如二甲亞砜和環(huán)丁砜(sulfolane)；芳香烴如苯、甲苯和二甲苯；醇如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、和2-甲基-2-丙醇；羧酸如甲酸和乙酸；水；及其混合物。所用溶劑的量為這樣的比例0.1至20升(優(yōu)選0.1至5升)的溶劑比1mol的通式[1]表示的化合物。
酸催化劑的例子包括無機酸如鹽酸、氫溴酸和硫酸；以及有機酸如甲酸、乙酸、甲磺酸和對甲苯磺酸。
<生產(chǎn)方法2>
其中R1、R2、R4和R6表示如上所述的相同含義，L1是鹵烷基化后比鹵原子殘基更活潑的離去基團，表示鹵原子、C1-C3烷基磺酰氧基、C1-C3鹵代烷基磺酰氧基、可被取代的苯基磺酰氧基、可被取代的苯甲基磺酰氧基等等，例如，當(dāng)R4為CHF2時它表示氯原子或溴原子，當(dāng)R4為CH2CF3時它表示氯原子、溴原子、碘原子、對甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、甲基磺酰氧基等等。
(步驟2)通式[6]表示的化合物可通過在存在或缺少催化劑的情況下在堿存在下將通式[4]表示的化合物與通式[5]表示的化合物在溶劑中或不在溶劑中(優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┲?反應(yīng)生產(chǎn)。
關(guān)于反應(yīng)溫度，所有的反應(yīng)可在0℃至反應(yīng)系統(tǒng)的回流溫度之間的任何溫度下進行，優(yōu)選在0℃至100℃之間的溫度范圍進行，且反應(yīng)可在0.5小時至24小時的時間內(nèi)完成，盡管該時間取決于化合物而變化。
關(guān)于反應(yīng)中所用反應(yīng)物的量，通式[5]表示的化合物的量為1-5當(dāng)量，優(yōu)選1-3當(dāng)量，堿的量為1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-10當(dāng)量，催化劑的量為0.01-2.0當(dāng)量，優(yōu)選0.01-0.5當(dāng)量，所有的化合物都是相對于1當(dāng)量的通式[4]表示的化合物。
所述堿的例子包括堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬氫化物如氫化鉀和氫化鈉；堿金屬的醇化物如乙醇鈉和甲醇鈉；和有機堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、三乙胺和吡啶。
溶劑的例子包括醚如二烷、四氫呋喃和1，2-二甲氧基乙烷；鹵代烴如二氯乙烷、四氯化碳、氯苯和二氯苯；酰胺如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)；硫化合物如二甲亞砜和環(huán)丁砜；芳香烴如苯、甲苯和二甲苯；醇如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇和2-甲基-2-丙醇；酮如丙酮和甲基乙基酮；腈如乙腈；水；及其混合物。所用溶劑的量為這樣的比例0.1-20升(優(yōu)選0.1-5升)的溶劑比1mol的通式[4]表示的化合物。
所述催化劑的例子包括冠醚如18-冠-6和15-冠-5；季銨鹽如四正丁基溴化銨和芐基三甲基溴化銨；和季鹽如四正丁基溴化。
<生產(chǎn)方法3>
其中R1、R2、R4和R6表示如上所述的相同含義。
(步驟3)通式[6]表示的化合物可通過在偶氮化合物[8]參與的情況下將通式[4]表示的化合物與通式[7]表示的化合物和三苯膦在溶劑中按照Synthesis，1981，1-28中描述的方法反應(yīng)生產(chǎn)。
該反應(yīng)通常在-30-100℃的反應(yīng)溫度下進行10分鐘至24小時。
關(guān)于該反應(yīng)中所用反應(yīng)物的量，要求通式[7]表示的化合物的量為1-1.5當(dāng)量，偶氮化合物[8]的量為1-1.5當(dāng)量，三苯膦的量為1-1.5當(dāng)量，所有的化合物都是相對于1當(dāng)量的通式[4]表示的化合物，但這些量可隨所述反應(yīng)的條件隨意地變化。
溶劑的例子包括醚如二烷和四氫呋喃；鹵代烴如1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯和二氯苯；酰胺如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)；硫化合物如二甲亞砜和環(huán)丁砜；芳香烴如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；及其混合物。所用溶劑的量為這樣的比例0.1-20升(優(yōu)選0.1-5升)的溶劑比1mol的通式[4]表示的化合物。
偶氮化合物[8]的例子包括二乙基偶氮二羧化物、二異丙基偶氮二羧化物等。
<生產(chǎn)方法4>
其中R1、R2和R4表示如上所述的相同含義，R7和R8各自表示氫原子或C1-C3的烷基，X為鹵原子。
(步驟4)通式[10]表示的化合物可通過將通式[9]表示的化合物與鹵化劑在存在或缺少催化劑的情況下在溶劑中反應(yīng)生產(chǎn)。在此步驟中，反應(yīng)可在光照射下進行。此外，為了捕獲產(chǎn)生的副產(chǎn)品酸，可將反應(yīng)在堿存在下進行。
該反應(yīng)通常在20-150℃的反應(yīng)溫度下進行10分鐘至48小時。
關(guān)于所用反應(yīng)物的量，鹵化劑的量需要1-10當(dāng)量(相對于1當(dāng)量的通式[9]化合物)但它可隨反應(yīng)條件而隨意地變化。催化劑的量為0.01-3.0當(dāng)量，優(yōu)選0.01-1.5當(dāng)量。
鹵化劑的例子包括鹵素如溴和氯；N-鹵代琥珀酰亞胺如N-溴代琥珀酰亞胺和N-氯代琥珀酰亞胺；吡啶鹽如過溴化吡啶；磺酰氯、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲等。
溶劑的例子包括鹵代烴如1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、氟苯和二氯苯；苯；羧酸如甲酸和乙酸；水；及其混合物。所用溶劑的量為這樣的比例0.1-20升(優(yōu)選0.1-5升)的溶劑比1mol的通式[9]表示的化合物。
催化劑的例子包括過氧化苯酰、過氧化氫溶液、α，α′-偶氮二異丁腈及其混合物。
堿的例子包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；等等。
<生產(chǎn)方法5>
其中R1、R2、R4、R7、R8和X表示如上所述的相同含義。
(步驟5)通式[12]表示的化合物可通過將通式[10]表示的化合物與通式[11]表示的化合物(硫脲)在溶劑中反應(yīng)生產(chǎn)。
關(guān)于所用反應(yīng)物的量，通式[11]表示的化合物的量需要1-1.5當(dāng)量(相對于1當(dāng)量的通式表示的[10]化合物)但它可根據(jù)反應(yīng)條件而隨意地變化。
溶劑的例子包括醚如二烷和四氫呋喃；鹵代烴如二氯乙烷、四氯化碳、氯苯和二氯苯；芳香烴如苯、甲苯和二甲苯；酰胺如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-pyrrolidinone；醇如甲醇、乙醇和2-丙醇；腈如乙腈；酮如丙酮和甲基乙基酮；水；及其混合物。所用溶劑的量為這樣的比例0.1-20升(優(yōu)選0.1-5升)的溶劑比1mol的通式[10]表示的化合物。
(步驟6)通式[13]表示的化合物可通過將通式[12]表示的化合物在存在或缺少堿的情況下在溶劑中水解產(chǎn)生。在此步驟中，所述化合物可在存在或缺少還原劑的情況下或在惰性氣流下生產(chǎn)。而且，通式[13]表示的化合物可不經(jīng)分離和純化直接用于下一步反應(yīng)。
關(guān)于所用反應(yīng)物的量，堿的量需要1-10當(dāng)量(相對于1當(dāng)量的通式[12]化合物)，但它可隨反應(yīng)條件而隨意地變化。
溶劑的例子包括醚如二烷和四氫呋喃；鹵代烴如二氯乙烷、四氯化碳、氯苯和二氯苯；芳香烴如苯、甲苯和二甲苯；酰胺如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-pyrrolidinone；硫化合物如二甲亞砜和環(huán)丁砜；芳香烴如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；醇如甲醇，乙醇和2-丙醇；酮如丙酮和甲基乙基酮；水；及其混合物。所用溶劑的量為這樣的比例0.1-20升(優(yōu)選0.1-5升)的溶劑比1mol的通式[12]表示的化合物。
所述堿的例子包括堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；堿金屬醇化物如乙醇鈉和甲醇鈉；以及有機堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯。
所述還原劑的例子包括硼氫化鈉等。
所述惰性氣體的例子包括氮、氬氣等。
(步驟7)通式[13]表示的化合物可通過將通式[10]表示的化合物與硫化物在存在或缺少堿的情況下在溶劑中反應(yīng)產(chǎn)生。在此步驟中，所述化合物可在存在或缺少還原劑的情況下或在惰性氣流下生產(chǎn)。而且，通式[13]表示的化合物可不經(jīng)分離和純化直接用于下一步反應(yīng)。
關(guān)于所用反應(yīng)物的量，最好是硫化物的量1-5當(dāng)量且堿的量為1-10當(dāng)量，所有化合物都是相對于1當(dāng)量的通式[10]化合物，但這些量可根據(jù)反應(yīng)條件而隨意地變化。
溶劑的例子包括醚如二烷和四氫呋喃；鹵代烴如二氯乙烷、四氯化碳、氯苯和二氯苯；芳香烴如苯、甲苯和二甲苯；酰胺如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-pyrrolidinone；硫化合物如二甲亞砜和環(huán)丁砜；芳香烴如苯、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；醇如甲醇、乙醇和2-丙醇；酮如丙酮和甲基乙基酮；水；及其混合物。所用溶劑的量為這樣的比例0.1-20升(優(yōu)選0.1-5升)的溶劑比1mol的通式[10]表示的化合物。
所述硫化物的例子包括堿金屬硫化物如硫化鈉和硫化鉀；堿金屬氫硫化物如氫硫化鈉和氫硫化鉀；硫化氫、硫化銨、乙硫羥酸鈉、硫代醋酸鉀等。
所述堿的例子包括堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬氫化物如氫化鉀和氫化鈉；堿金屬醇化物如乙醇鈉和甲醇鈉；以及有機堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯。
至于還原劑和惰性氣體，可提到與生產(chǎn)方法5的步驟6中相同的還原劑和惰性氣體。
<生產(chǎn)方法6>
其中R1和R2表示如上所述的相同含義。
(步驟8)通式[15]表示的化合物可按照Org.Synth.，Vol.IV，831(1963)中描述的Vilsmeier方法在磷酰氯、光氣或亞硫酰氯存在下將通式[14]表示的化合物與N，N-二甲基甲酰胺在溶劑中或不在溶劑中反應(yīng)生產(chǎn)，或按照Chem.Ber.，93，88(1960)中描述的方法在路易斯酸存在下將通式[14]化合物與二鹵代甲基醚在溶劑中反應(yīng)，接著水解生成。
該反應(yīng)通常在-40至150℃的反應(yīng)溫度下進行10分鐘至24小時。
關(guān)于所用反應(yīng)物的量，要求磷酰氯、光氣、亞硫酰氯、N，N-二甲基甲酰胺、路易斯酸或二鹵代甲基醚為1-1.5當(dāng)量(相對于1當(dāng)量的通式[14]化合物)，但所述量可隨反應(yīng)條件而隨意地變化。
所述路易斯酸的例子包括四氯化鈦、四氯化錫、氯化鋅、氯化鋁、溴化鋅等。
所述二鹵代甲基醚的例子包括二氯甲基甲醚等。
所述溶劑的例子包括鹵代烴如二氯乙烷、四氯化碳和氯仿；脂肪族烴如己烷和庚烷；醚如二烷和四氫呋喃；羧酸如乙酸；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；二硫化碳；及其混合物。所用溶劑的量為這樣的比例0.1-20升(優(yōu)選0.2-5升)的溶劑比1mol的通式[14]表示的化合物。
<生產(chǎn)方法7>
其中R1、R2、R4和L1表示如上所述的相同含義。
(步驟9)通式[17]表示的化合物可通過在存在或缺少催化劑的情況下在堿存在下將通式[16]表示的化合物與通式[5]表示的化合物在溶劑中或不在溶劑中(優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┲?反應(yīng)產(chǎn)生。
關(guān)于反應(yīng)溫度，所有的反應(yīng)可在0℃至反應(yīng)系統(tǒng)的回流溫度之間的任何溫度下進行，優(yōu)選在0℃至100℃之間的溫度范圍內(nèi)進行，且反應(yīng)進行0.5小時至24小時，盡管該時間取決于化合物而變化。
關(guān)于反應(yīng)中所用反應(yīng)物的量，通式[5]表示的化合物的量為1-5當(dāng)量，優(yōu)選1-3當(dāng)量，堿的量為1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-10當(dāng)量，催化劑的量為0.01-2.0當(dāng)量，優(yōu)選0.01-0.5當(dāng)量，所有的化合物都是相對于1當(dāng)量的通式[16]表示的化合物。
至于溶劑、堿和催化劑，可提到與生產(chǎn)方法2的步驟2中相同的溶劑、堿和催化劑。
<生產(chǎn)方法8>
其中R1、R2、R4和X表示如上所述的相同含義。
(步驟10)通式[19]表示的化合物可按照Org.Synth.，Vol.III，557(1955)或J.Amer.Chem.Soc.，72，2216(1950)中描述的方法在存在或缺少路易斯酸的情況下將通式[18]表示的化合物與鹵化氫和甲醛或低聚甲醛在溶劑中反應(yīng)產(chǎn)生，或按照J.Amer.Chem.Soc.，97，6155(1975)中描述的方法在路易斯酸存在的情況下將通式[18]表示的化合物與鹵代甲基醚在溶劑中或不在溶劑中反應(yīng)產(chǎn)生。
該反應(yīng)通常在-40℃-150℃的反應(yīng)溫度下進行10分鐘至24小時。
關(guān)于所用反應(yīng)物的量，要求鹵化氫的量為1-2當(dāng)量，甲醛或低聚甲醛的量為1-2當(dāng)量，路易斯酸的量為1-2當(dāng)量，鹵代甲基醚的量為1-2當(dāng)量，所有的化合物都是相對于1當(dāng)量的通式[18]表示的化合物。然而，這些量可根據(jù)反應(yīng)條件隨意地變化。
所述路易斯酸的例子包括四氯化鈦、氯化鋅、氯化鋁、溴化鋅等。
所述鹵化氫的例子包括氯化氫、溴化氫以及碘化氫。
所述鹵代甲基醚的例子包括氯甲基甲醚、溴甲基甲醚等。
所述溶劑的例子包括鹵代烴如二氯乙烷、四氯化碳和氯仿；脂肪族烴如己烷和庚烷；醚如二烷和四氫呋喃；羧酸如乙酸；二硫化碳；及其混合物。所用溶劑的量為這樣的比例0.1-20升(優(yōu)選0.1-5升)的溶劑比1mol的通式[18]表示的化合物。
關(guān)于這一點，可按照生產(chǎn)方法2或3將R4為氫原子的相應(yīng)化合物的氫原子轉(zhuǎn)化成R4來生產(chǎn)通式[18]表示的化合物。
下面將具體說明生產(chǎn)本發(fā)明化合物的方法。此外，還列出各實施例中生產(chǎn)的或按照各實施例生產(chǎn)的本發(fā)明化合物的物理性能。
實施例11-叔丁基-5-二氟甲氧基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.021發(fā)明化合物)的生產(chǎn)在室溫下向10.4g(50.0mmol)1-叔丁基-5-羥基-3-三氟甲基-1H-吡唑溶解在50ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入7.6g(55.0mmol)無水碳酸鉀。在攪拌反應(yīng)溶液的同時，將過量的氯二氟甲烷在80℃下加入到反應(yīng)溶液中。在確認起始原料消失后，停止加入氯二氟甲烷并將反應(yīng)溶液冷卻至室溫。此后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用二異丙醚萃取。將所得有機層用水洗滌并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，并將殘留物在減壓下蒸餾直到得到10.8g(產(chǎn)率83.7％)黃色液體的1-叔丁基-5-二氟甲氧基-3-三氟甲基-1 H-吡唑。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.53(1H，t，J＝71.9Hz)，6.14(1H，s)，1.63(9H，s)實施例21-叔丁基-5-(2，2-二氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.022發(fā)明化合物)的生產(chǎn)在室溫下向50.0g(240.2mmol)1-叔丁基-5-羥基-3-三氟甲基-1H-吡唑溶解在1000ml四氫呋喃的溶液中加入75.6g(288.2mmol)三苯基膦和23.7g(288.8mmol)2，2-二氟乙醇，接著攪拌。在冰水冷卻的條件下，將58.3g(288.3mmol)二異丙基偶氮二羧化物加入到該反應(yīng)溶液中，接著攪拌54、時。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用二乙醚萃取。將所得有機層用水洗滌并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，并將殘留物在減壓下蒸餾直至得到38.2g(產(chǎn)率58.4％)1-叔丁基-5-(2，2-二氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。
沸點98-100℃/6KPa(45mmHg)折光率(nD20)1.3921
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.10(1H，tt，J＝3.8，54.5Hz)，5.84(1H，s)，4.25(2H，dt，J＝3.8，13.0Hz)，1.60(9H，s)實施例31-叔丁基-4-氯甲基-5-(2，2-二氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.141發(fā)明化合物)的生產(chǎn)在室溫下向13.6g(50.0mmol)1-叔丁基-5-(2，2-二氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑溶解在50ml乙酸的溶液中加入5.0g(純度90％，150.0mmol)低聚甲醛和20.5g(150.0mmol)氯化鋅，接著攪拌。此外，在冰水冷卻的條件下向該反應(yīng)溶液中加入過量的氯化氫，接著攪拌1小時。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用二乙醚萃取。將所得有機層用水洗滌并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，進行氣相色譜分析以確認形成了50.1％的1-叔丁基-4-氯甲基-5-(2，2-二氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。
實施例45-羥基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(No.281發(fā)明化合物)的生產(chǎn)在0℃下向16.6g(100.0mmol)5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑在15.4g N，N-二甲基甲醛的溶液中加入16.2g(105.0mmol)三氯氧化磷，接著在室溫下攪拌1小時。此外，將整個反應(yīng)物在100℃下攪拌1小時。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用25％氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至10或更高，然后用乙酸乙酯洗滌水層。將所得水層的pH用飽和檸檬酸液調(diào)至約4然后用二乙醚萃取。將所得有機層依次用水和鹽水洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物以硅膠柱層析進行純化得到4.5g(產(chǎn)率23.2％)5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛。
實施例55-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(No.026發(fā)明化合物)的生產(chǎn)在室溫下向1.7g(8.8mmol)5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑在20ml四氫呋喃的溶液中加入2.5g(43.8mmol)氫氧化鉀粉和0.14g(0.44mmol)溴化四丁銨，接著攪拌。此外，向該反應(yīng)溶液加入氯二氟甲烷直到反應(yīng)系統(tǒng)飽和。此后，將整個反應(yīng)系統(tǒng)在室溫下攪拌過夜。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用二乙醚萃取。將所得有機層依次用水和鹽水洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，進行氣相色譜分析以確認形成了8.8％的5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛。
實施例61，4-二甲基-5-羥基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.036發(fā)明化合物)的生產(chǎn)在攪拌的條件下向20.9g(454.2mmol)甲肼在500ml乙醇的溶液中滴加90.0g(454.2mmol)4，4，4-三氟-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯，上述操作在冰水冷卻的條件下進行以便溫度不超過10℃。滴加完畢，將整個反應(yīng)液在室溫下攪拌30分鐘。然后，將10ml濃鹽酸加入到反應(yīng)溶液中，接著在回流下攪拌2天。在確認反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。向殘留物中加入水，接著用乙酸乙酯萃取。將所得有機層依次用水和鹽水洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物以正己烷洗滌得到61.0g(產(chǎn)率74.6％)白色晶體的1，4-二甲基-5-羥基-3-三氟甲基-1H-吡唑(熔點148-151℃)。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))3.70(3H，d)，1.99(3H，d)熔點148-151℃實施例75-二氟甲氧基-1，4-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.076發(fā)明化合物)的生產(chǎn)在室溫下向78.6g(436.4mmol)1，4-二甲基-5-羥基-3-三氟甲基-1H-吡唑在500ml 2-丙醇的溶液中加入153.1g(2728.6mmol)氫氧化鉀粉，接著攪拌。此外，在攪拌下向該反應(yīng)溶液中加入過量的氯二氟甲烷。此后，反應(yīng)溫度由于放出的熱一度上升到70℃，在2小時后回到室溫。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用乙酸乙酯萃取。將所得有機層依次用水和鹽水洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，并將殘留物蒸餾得到88.9g(產(chǎn)率88.5％)無色透明液體的5-二氟甲氧基-1，4-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm)6.52(1H，t，J＝71.5Hz)，3.78(3H，s)，2.07(3H，s)沸點98-100℃/6KPa(45mmHg)折光率(nD20)1.3921實施例84-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.151發(fā)明化合物)的生產(chǎn)向11.5g(50.0mmol)5-二氟甲氧基-1，4-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑溶解在50ml四氯化碳的溶液中加入9.8g(55.0mmol)N-溴代琥珀酰亞胺和0.41(2.5mmol)α，α′-偶氮二異丁腈，接著在攪拌下加熱回流。將反應(yīng)溶液外部光照射1小時。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用氯仿萃取。將所得有機層依次用水和鹽水洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到17.8g(純度72.0％，產(chǎn)率82.7％)4-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.73(1H，t，J＝71.5Hz)，4.39(2H，s)，3.82(3H，d)折光率(nD20)1.4401實施例94-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.151發(fā)明化合物)的生產(chǎn)向0.50g(2.17mmol)5-二氟甲氧基-1，4-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑在5ml四氯化碳的溶液中加入0.90g(5.64mmol)溴和極少量的過氧化苯甲酰(benzoyl peroxide)，接著在攪拌下加熱回流。將反應(yīng)溶液外部光照射2小時30分鐘。反應(yīng)完畢，進行氣相色譜分析以確認形成了80.2％的4-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑。
實施例102-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-異硫脲氫溴酸鹽(No.197發(fā)明化合物)向19.1g(純度75.0％，46.3mmol)4-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑在30ml乙醇的溶液中加入3.5g(46.3mmol)的硫脲，接著在攪拌下加熱回流1小時。減壓蒸發(fā)除去溶劑，并將殘留物用乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑洗滌得到13.8g(產(chǎn)率77.5％)白色晶體的2-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-異硫脲氫溴酸鹽(熔點130-13l℃)。
1H-NMR值(CDCl3+DMS0-d6/TMSδ(ppm))9.21(2H，br)，9.12(2H，br)，6.92(1H，t，J＝71.2Hz)，4.40(2H，s)，3.83(3H，s)實施例11(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲硫醇(No.216發(fā)明化合物)向1.00g(2.60mmol)2-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-異硫脲氫溴酸鹽溶解在2ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.43g(3.12mmol)無水碳酸鉀和1ml水，接著在室溫下攪拌1小時。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用二乙醚萃取。將所得有機層用水洗滌然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到0.66g(純度84.9％，產(chǎn)率82.4％)的(5-二氟甲氧基-1甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲硫醇。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.72(1H，t，J＝71.7Hz)，3.81(3H，s)，3.63(2H，s)，3.20(1H，br)實施例12(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲硫醇的生產(chǎn)(No.216發(fā)明化合物)向1.55g(5.00mmol)4-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑在10ml乙醇的溶液中加入0.48g(純度70.0％，6.00mmol)的氫硫化鈉n·水合物，接著在在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完畢，進行氣相色譜分析以確認形成了40.0％的(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲硫醇。
實施例134-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.123發(fā)明化合物)的生產(chǎn)向11.5g(50.0mmol)5-二氟甲氧基-1，4-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑在50ml四氯化碳的溶液中加入10.1g(75.0mmol)磺酰氯和0.8(5.0mmol)α，α′-偶氮二異丁腈，接著在攪拌下加熱回流。將反應(yīng)溶液外部光照射11小時。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用氯仿萃取。將所得有機層依次用水和鹽水洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物以硅膠柱層析進行純化得到4.8g(純度83.4％，產(chǎn)率30.3％)無色透明液體的4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.69(1H，t，J＝71.5Hz)，4.51(2H，s)，3.82(3H，s)折光率(nD20)1.4157實施例144-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.123發(fā)明化合物)的生產(chǎn)向1.00g(4.35mmol)5-二氟甲氧基-1，4-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑在10ml四氯化碳的溶液中加入0.55g(6.52mmol)碳酸氫鈉，接著在攪拌下加熱回流。將反應(yīng)溶液外部光照射，并加入適量的氯氣，在此過程中用氣相色譜確定目標(biāo)化合物形成。反應(yīng)完畢，進行氣相色譜分析以確認形成了61.7％的4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑。
實施例152-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-異硫脲鹽酸鹽(No.178發(fā)明化合物)的生產(chǎn)向3.7g(純度83.4％，11.7mmol)4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑在20ml乙醇的溶液中加入0.8g(11.1mmol)的硫脲，接著在在室溫下攪拌過夜，并進-步在50℃下加熱攪拌1小時。減壓蒸發(fā)除去溶劑，并將殘留物用正己烷洗滌得到3.8g(產(chǎn)率96.4％)白色晶體的2-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-異硫脲鹽酸鹽(熔點117-119℃)。
實施例161-乙基-5-羥基-4-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.037發(fā)明化合物)的生產(chǎn)在攪拌的條件下向1.2g(20.0mmol)乙基肼在20ml乙醇的溶液中滴加4.4g(20.0mmol)4，4，4-三氟-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯，上述操作在冰水冷卻的條件下進行以便反應(yīng)系統(tǒng)的溫度不超過10℃。滴加完畢，將整個反應(yīng)液在室溫下攪拌30分鐘。然后，將1ml濃鹽酸加入到反應(yīng)溶液中，接著在回流下攪拌2天。在確認反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。向殘留物中加入水，接著用乙酸乙酯萃取。將所得有機層依次用水和鹽水洗滌，然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物以正己烷洗滌得到2.8g(產(chǎn)率71.8％)白色晶體的1-乙基-5-羥基-4-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(熔點150-152℃)。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.78(1H，br)，4.06(2H，q)，1.98(3H，d)，1.37(3H，t)實施例175-羥基-4-甲基-1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.038發(fā)明化合物)的生產(chǎn)在攪拌的條件下向7.4g(100.0mmol)異丙基肼在100ml乙醇的溶液中滴加23.3g(純度85.0％，100.0mmol)4，4，4-三氟-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯，上述操作在冰水冷卻的條件下進行以便反應(yīng)系統(tǒng)的溫度不超過10℃。滴加完畢，將整個反應(yīng)液在室溫下攪拌30分鐘。然后，將1ml濃鹽酸加入到反應(yīng)溶液中，接著在回流下攪拌2天。在確認反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。向殘留物中加入水，接著用乙酸乙酯萃取。將所得有機層依次用水和鹽水洗滌，然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物以正己烷洗滌得到18.1g(產(chǎn)率87.0％)白色晶體的5-羥基-4-甲基-1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑(熔點150-153℃)。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))4.58(1H，m)，1.98(3H，d)，1.44(6H，d)實施例185-二氟甲氧基-4-甲基-1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.084發(fā)明化合物)的生產(chǎn)在室溫下向17.1g(82.1mmol)5-羥基-4-甲基-1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑在100ml 2-丙醇的溶液中加入23.0g(410.7 mmol)氫氧化鉀粉，接著攪拌。此外，向該反應(yīng)溶液中加入過量的氯二氟甲烷繼續(xù)攪拌。此后，反應(yīng)溫度由于放出的熱一度上升到70℃，在2小時后回到室溫。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用乙酸乙酯萃取。將所得有機層依次用水和鹽水洗滌，然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，并將殘留物蒸餾得到15.9g(產(chǎn)率75.0％)無色透明液體的5-二氟甲氧基-4-甲基-1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.52(1H，t，J＝71.5Hz)，4.58(1H，m)，1.98(3H，d)，1.44(6H，d)沸點84-86℃/3.33KPa(25mmHg)折光率(nD20)；1.3974實施例194-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.158發(fā)明化合物)的生產(chǎn)向10.3g(40.0mmol)5-二氟甲氧基-4-甲基-1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑在40ml四氯化碳的溶液中加入7.8g(44.0mmol)N-溴代琥珀酰亞胺和0.3(2.0mmol)α，α′-偶氮二異丁腈，接著在攪拌下加熱回流。將反應(yīng)溶液外部光照射1小時。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用氯仿萃取。將所得有機層依次用水和鹽水洗滌，然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化得到5.5g(產(chǎn)率40.7％)4-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.72(1H，t，J＝71.9Hz)，4.62(1H，m)，4.40(2H，s)，1.47(6H，d，J＝6.8Hz)折光率(nD20)1.4383實施例201，4-二甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.079發(fā)明化合物)的生產(chǎn)向4.4g(24.4mmol)1，4-二甲基-5-羥基-3-三氟甲基-1H-吡唑在50ml的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入5.1g(36.6mmol)無水碳酸鉀和6.3(26.8mmol)2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯，接著在室溫下攪拌3小時。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用乙酸乙酯萃取。將所得有機層依次用水和鹽水洗滌，然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到6.1g(產(chǎn)率95.3％)淺黃色液體的1，4-二甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))4.41(2H，q)，3.74(3H，d)，2.08(3H，d)折光率(nD20)1.3872實施例215-(2，2-二氟乙氧基)-1，4-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.078發(fā)明化合物)的生產(chǎn)在室溫下向9.0g(50.0mmol)，4-二甲基-5-羥基-3-三氟甲基-1H-吡唑在50ml四氫呋喃的溶液中加入14.4g(55.0mmol)三苯基膦和4.5g(55.0mmol)2，2-二氟乙醇，接著攪拌。此外，在冰水冷卻的條件下向其中加入12.3g(60.0mmol)二異丙基偶氮二羧化物，接著在室溫下攪拌過夜。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用乙酸乙酯萃取。將所得有機層依次用水和鹽水洗滌，然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到6.8g(產(chǎn)率55.7％)淺黃色液體的1，4-二甲基-5-(2，2-二氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.05(1H，tt，J＝3.8，54.3Hz)，4.27(2H，dt，J＝3.8，13.5Hz)，3.73(3H，s)，2.08(3H，d)折光率(nD20)1.4070實施例225-羥基-4-甲基-1-正丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.039發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))8.75(1H，br)，3.94(2H，t)，1.96(3H，d)，1.77(2H，m)，0.88(3H，t)熔點133-134℃實施例231-正丁基-5-羥基-4-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.040發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))7.73(1H，br)，3.98(2H，t)，1.97(3H，d)，1.74(2H，m)，1.29(2H，m)，0.91(3H，t)熔點132-133℃實施例241-叔丁基-5-羥基-4-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.043發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))5.45(1H，br)，1.97(3H，d)，1.60(9H，s)熔點159-160℃實施例255-二氟甲氧基-4-甲基-1-乙基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.080發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.49(1H，t，J＝71.9Hz)，4.10(2H，q)，2.07(3H，d)，1.42(3H，t)沸點88-91℃/3.73KPa(28mmHg)折光率(nD20)1.3971
實施例261-乙基-4-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.083發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))4.42(2H，q)，4.07(2H，q)，2.09(3H，d)，1.41(3H，t)實施例274-甲基-1-異丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.087發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))4.55(1H，m)，4.41(2H，q)，2.08(3H，d)，1.45(6H，d)實施例284-甲基-1-正丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.090發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))4.41(2H，q)，3.97(2H，t)，2.09(3H，d)，1.84(2H，m)，0.91(3H，t)實施例291-正丁基-4-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.093發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))4.41(2H，q)，4.00(2H，t)，2.09(3H，d)，1.80(2H，m)，1.30(2H，m)，0.93(3H，t)實施例301-叔丁基-4-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.102發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))4.43(2H，q)，2.09(3H，d)，1.59(9H，s)實施例314-乙基-1-甲基-5-二氟甲氧基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.105發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.50(1H，t，J＝71.7Hz)，3.78(3H，s)，2.51(2H，q)，1.15(3H，t)折光率(nD20)1.4021實施例324-溴甲基-1-甲基-5-(2，2-二氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.153發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.11(1H，tt，J＝3.5，54.2Hz)，4.52(2H，dt，J＝3.5，13.5Hz)，4.43(2H，s)，3.76(3H，s)折光率(nD20)1.4490實施例334-溴甲基-1-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.154發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))4.68(2H，q)，4.41(2H，s)，3.77(3H，s)折光率(nD20)1.3872實施例344-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-乙基-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.155發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.73(1H，t，J＝71.7Hz)，4.40(2H，s)，4.13(2H，q)，1.46(3H，t)實施例354-溴甲基-1-叔丁基-5-(2，2-二氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(No.168發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.15(1H，tt，J＝3.7，54.1Hz)，4.56(2H，dt，J＝3.7，13.4Hz)，4.45(2H，s)，1.60(9H，s)實施例362-(5-(2，2二氟乙氧基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-異硫脲氫溴酸鹽(No.199發(fā)明化合物)1H-NMR值(CD3OD/TMSδ(ppm))6.26(1H，tt，J＝3.4，53.9Hz)，4.51(2H，dt，J＝3.2，14.1Hz)，4.41(2H，s)，3.78(3H，s)
實施例372-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-異硫脲氫溴酸鹽(No.200發(fā)明化合物)熔點128-131℃實施例382-(5-二氟甲氧基-1-乙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-異硫脲氫溴酸鹽(No.201發(fā)明化合物)熔點139-141℃實施例392-(5-二氟甲氧基-1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-異硫脲氫溴酸鹽(No.204發(fā)明化合物)熔點146-148℃實施例40(5-二氟甲氧基-1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲硫醇(No.223發(fā)明化合物)1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.72(1H，t，J＝72.2Hz)，4.60(1H，m)，3.62(2H，s)，1.46(6H，d)除上述化合物之外，還確定了下表中以化合物編號列出的化合物的物理特性值和儀器分析的數(shù)據(jù)。
表12

下面將說明利用本發(fā)明的通式[I]表示的化合物作為中間體生產(chǎn)異唑啉衍生物(在日本專利公開號308857/2002中描述)，以及異唑啉衍生物的除草作用。
首先將說明利用本發(fā)明的通式[I]表示的化合物生產(chǎn)異唑啉衍生物(在日本專利公開號308857/2002中描述)。
其中R1、R2、R4、R7、R8和X表示如上所述的相同含義，R9和R10彼此相同或不同，各自表示氫原子、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，或R9和R10與其連接的碳原子結(jié)合在一起形成C3-C7螺環(huán)，R11和R12彼此相同或不同，各自表示氫原子、烷基或環(huán)烷基，或R11和R12與其連接的碳原子結(jié)合在一起形成C3-C7螺環(huán)，此外R9、R10、R11和R12與其連接的碳原子一起可形成5-8元環(huán)。R13表示C1-C4烷基、可被取代的苯基、或可被取代的苯甲基，L表示離去基團如鹵原子、C1-C4烷基磺?；⒖杀蝗〈幕酋；⒒蚩杀蝗〈钠S基磺?；?br> 下面將說明上述生產(chǎn)異唑啉衍生物方法的每一步驟。
(步驟11)通式[23]表示的硫化物衍生物可這樣生產(chǎn)在有堿存在下通式[20]表示的化合物與通式[21]表示的氫硫化鈉水合物在溶劑中或不在溶劑中(優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┲?反應(yīng)，在反應(yīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生通式[22]表示的硫醇鹽，然后該硫醇鹽[22]不經(jīng)分離直接與發(fā)明化合物通式[10]表示的鹵素衍生物反應(yīng)(任選地，該反應(yīng)在惰性氣氛下進行或可加入還原劑)。
(步驟12)通式[25]表示的亞砜衍生物可通過將通式[23]表示的硫化物衍生物與氧化劑在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)產(chǎn)生。
(步驟13)通式[26]表示的砜衍生物可通過將通式[25]表示的亞砜衍生物與氧化劑在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)產(chǎn)生。
(步驟14)通式[26]表示的砜衍生物可通過將通式[23]表示的硫化物衍生物與適量的氧化劑在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)產(chǎn)生而不需分離通式[25]表示的亞砜衍生物。
(步驟15)通式[23]表示的硫化物衍生物可通過將通式[24]表示的化合物與發(fā)明化合物通式[13]表示的硫醇衍生物在有堿參與的情況下在溶劑中或不在溶劑中(優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┲?反應(yīng)產(chǎn)生(任選地，該反應(yīng)在惰性氣氛下進行或可加入還原劑)。發(fā)明化合物通式[13]表示的硫醇衍生物也可按生產(chǎn)方法5中步驟6或7描述的方法在反應(yīng)系統(tǒng)產(chǎn)生然后使用。
下面將參照參考實施例具體說明利用通式[1]表示的本發(fā)明化合物生產(chǎn)唑啉衍生物(在日本專利公開號308857/2002中描述)。
<參考實施例1>
3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲硫基)-5，5-二甲基-2-異唑啉的生產(chǎn)1)向6.7g(35.0mmol)3-乙基磺酰基-5，5-二甲基-2-異唑啉在50ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入5.6g(純度70％，70.0mmol)氫硫化鈉，接著在室溫下攪拌1小時。此后，加入4.8g(35.0mmol)碳酸鉀和10.8g(35.0mmol)4-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑，接著在室溫下攪拌過夜。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用乙酸乙酯萃取。將所得有機層用水和鹽水洗滌然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到7.3g(產(chǎn)率57.9％)白色晶體的3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲硫基)-5，5-二甲基-2-異唑啉(熔點39-40℃)。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.72(1H，t，J＝72.0Hz)，4.19(2H，s)，3.81(3H，s)，2.78(2H，s)，1.42(6H，s)2)向1.93g(5.00mmol)2-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-異硫脲氫溴酸鹽在10ml乙醇的溶液中加入0.48g(12.00mmol)氫氧化鈉和10ml水，接著在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下加入0.67g(5.00mmol)3-氯-5，5-二甲基-2-異唑啉，接著在回流下再攪拌12小時。在確認反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將得到的殘留物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。將所得有機層用水洗滌然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到1.02g(產(chǎn)率56.7％)3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲硫基)-5，5-二甲基-2-異唑啉。
3)向1.93g(5.00mmol)2-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-異硫脲氫溴酸鹽在10ml乙醇的溶液中加入0.83g(6.00mmol)無水碳酸鉀和5ml水，接著在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下加入0.95g(5.00mmol)3-乙基磺酰基-5，5-二甲基-2-異唑啉在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液和0.83g(6.00mmol)無水碳酸鉀，接著在50℃下再攪拌3小時。在確認反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將得到的殘留物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。將所得有機層用水洗滌然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到1.55g(產(chǎn)率86.1％)3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲硫基)-5，5-二甲基-2-異唑啉。
<參考實施例2>
3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基亞硫?；?-5，5-二甲基-2-異唑啉的生產(chǎn)在冰水冷卻的條件下向6.2g(17.3mmol)3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲硫基)-5，5-二甲基-2-異唑啉在40ml氯仿的溶液中加入3.4g(純度70％，13.8mmol)間氯過氧苯甲酸，接著在室溫下攪拌1小時。此后，將整個反應(yīng)系統(tǒng)在室溫下進一步攪拌3小時。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用氯仿萃取。將所得有機層依次用亞硫酸氫鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌，然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑并將所得固體經(jīng)用正己烷洗滌，得到4.1g(產(chǎn)率63.2％)白色粉末的3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基亞硫?；?-5，5-二甲基-2-異唑啉(熔點112-114℃)。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.95(1H，q，J＝69.5、74.4Hz)，4.16(2H、s)，3.85(3H，s)，3.11(2H，q，J＝17.2Hz)，1.52(6H，d，J＝5.5Hz)<參考實施例3>
3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；?-5，5-二甲基-2-異唑啉的生產(chǎn)在冰水冷卻的條件下向7.3g(20.3mmol)3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲硫基)-5，5-二甲基-2-異唑啉在50ml氯仿的溶液中加入12.5g(純度70％，50.8mmol)間氯過氧苯甲酸，接著攪拌1小時。此后，將整個反應(yīng)系統(tǒng)在室溫下再攪拌過夜。在確認反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入水中并用氯仿萃取。將所得有機層依次用亞硫酸氫鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑并將所得固體經(jīng)用正己烷洗滌，得到6.4g(產(chǎn)率80.6％)白色粉末的3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺酰基)-5，5-二甲基-2-異唑啉(熔點129-130℃)。
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.83(1H，t，J＝71.9Hz)，4.60(2H，s)，3.88(3H，s)，3.11(2H，s)，1.52(6H，s)<參考實施例4>
3-(5-二氟甲氧基-1-乙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；?-5，5-二甲基-2-異唑啉熔點98-100℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.83(1H，t，J＝72.0Hz)，4.60(2H，s)，4.19(2H，q)，3.11(2H，s)，1.51(6H，s)，1.49(3H，s)<參考實施例5>
3-(5-二氟甲氧基-1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺酰基)-5，5-二甲基-2-異唑啉折光率(nD20)1.46211H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.83(1H，t，J＝72.1Hz)，4.70(1H，m)，4.60(2H，s)，3.10(2H，s)，1.52(6H，s)，1.49(6H，s)<參考實施例6>
3-(5-二氟甲氧基-1-正丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；?-5，5-二甲基-2-異唑啉折光率(nD20)1.46291H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.82(1H，t，J＝71.7Hz)，4.60(2H，s)，4.09(2H，t)，3.10(2H，s)，1.92(2H，m)，1.52(6H，s)，0.94(3H，t)<參考實施例7>
3-(1-異丁基-5-二氟甲氧基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；?-5，5-二甲基-2-異唑啉折光率(nD20)1.46011H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.81(1H，t，J＝71.7Hz)，4.60(2H，s)，3.94(2H，d)，3.10(2H，s)，2.30(1H，m)，1.51(6H，m)，0.92(6H，d)
<參考實施例8>
3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；?-5-乙基-5-甲基-2-異唑啉熔點77-78℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.83(1H，t，J＝71.9Hz)，4.60(2H，s)，3.88(3H，s)，3.09(2H，ABq，J＝17.4Hz，Δv＝46.7Hz)，1.78(2H，q)，1.47(3H，s)，0.98(3H，t)<參考實施例9>
3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；?-5-甲基-5-環(huán)丙基-2-異唑啉熔點96-98℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.83(1H，t，J＝71.9Hz)，4.59(2H，s)，3.88(3H，s)，3.13(2H，ABq，J＝17.3Hz，Δv＝53.4Hz)，1.48(3H，s)，1.14(1H，m)，0.36-0.58(4H，m)<參考實施例10>
7-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；?-5-氧雜-6-氮螺(aza spyro)[3.4]-6-辛烯熔點149-151℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.83(1H，t，J＝71.9Hz)，4.58(2H，s)，3.87(3H，s)，3.40(2H，s)，2.62(2H，m)，2.27(2H，m)，1.91(1H，m)，1.67(1H，m)<參考實施例11>
3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；?-2-異唑啉熔點115-117℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.83(1H，t，J＝71.7Hz)，4.66(2H，t)，4.61(2H，s)，3.88(3H，s)，3.37(2H，t)<參考實施例12>
6-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺酰基)-4-氧雜-5-氮螺[2.4]-5-庚烯熔點125-126℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.83(1H，t，J＝71.9Hz)，4.61(2H，s)，3.88(3H，s)，3.42(2H，s)，1.31(2H，t)，0.91(2H，t)<參考實施例13>
3-[1-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基磺?；鵠-5，5-二甲基-2-異唑啉折光率(nD20)1.46571H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.92(1H，m)，4.83(1H，q)，3.88(3H，s)，3.07(2H，d)，1.83(3H，d)，1.50(6H，d)<參考實施例14)3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；?-3a，4，5，6，7，7a-六氫苯并[d]異唑熔點97-98℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.84(1H，t，J＝72.0Hz)，4.69(1H，m)，4.61(2H，s)，3.88(3H，s)，3.48(1H，m)，1.26-2.17(9H，m)<參考實施例15>
3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺酰基)-5-甲基-2-異唑啉熔點106-107℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.83(1H，t，J＝71.9Hz)，5.05(1H，m)，4.60(2H，s)，3.88(3H，s)，3.44(1H，dd)，2.96(1H，dd)，1.48(3H，d)<參考實施例16>
3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟異丙基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；?-5-異丙基-2-異唑啉熔點85-86℃
1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.83(1H，t，J＝71.7Hz)，4.67(1H，m)，4.59(2H，s)，3.88(3H，s)，3.30(1H，dd)，3.08(1H，dd)，1.97(1H，m)，0.98(6H，dd)<參考實施例17)3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；?-4，5，5-三甲基-2-異唑啉折光率(nD20)1.46461H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.84(1H，t，J＝71.9Hz)，4.61(2H，q)，3.88(3H，s)，3.36(1H，q)，1.44(3H，s)，1.38(3H，s)，1.30(3H，d)<參考實施例18>
3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；?-4-甲基-2-異唑啉折光率(nD20)1.46731H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.83(1H，t，J＝71.8Hz)，4.71(1H，t)，4.62(2H，q)，4.25(1H，t)，3.88(3H，s)，3.81(1H，m)，1.44(3H，d)<參考實施例19>
3-[1-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-丙基-1-磺?；?-5，5-二甲基-2-異唑啉折光率(nD20)1.46691H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.91(1H，t，J＝72.9Hz)，4.60(1H，q)，3.89(3H，s)，3.05(2H，d)，2.30(2H，m)，1.49(6H，d)，0.94(3H，t)<參考實施例20>
3-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺酰基]-5，5-二甲基-2-異唑啉熔點93-95℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))4.68(2H，q)，4.59(2H，s)，3.84(3H，s)，3.12(2H，s)，1.53(6H，s)<參考實施例21>
3-[5-(2，2-二氟乙氧基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺酰基]-5，5-二甲基-2-異唑啉熔點89-91℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.11(1H，tt，J＝3.5，54.4Hz)，4.58(2H，s)，4.48(2H，dt，J＝3.7，15.3Hz)，3.88(3H，s)，3.11(2H，s)，1.52(6H，s)<參考實施例22>
3-[1-叔丁基-5-(2，2-二氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；鵠-5，5-二甲基-2-異唑啉1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.14(1H，tt，J＝3.9，54.4Hz)，4.61(2H，s)，4.54(2H，dt，J＝3.6，13.4Hz)，3.08(2H，s)，1.63(9H，s)，1.51(6H，s)<參考實施例23>
3-[5-(2，2-二氟乙氧基)-1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；鵠-5，5-二甲基-2-異唑啉熔點88-89℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.11(1H，tt，J＝3.4，54.6Hz)，4.58-4.65(3H，m)，4.47(2H，dt，J＝3.7，13.4Hz)，3.10(2H，s)，1.52(6H，s)，1.46(6H，d)<參考實施例24>
3-[1-乙基-5-(2，2-二氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；鵠-5，5-二甲基-2-異唑啉折光率(nD20)1.46871H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.11(1H，tt，J＝3.7，54.5Hz)，4.58(2H，s)，4.48(2H，dt，J＝3.7，13.4Hz)，4.16(2H，q)，3.10(2H，s)，1.52(6H，s)，1.47(3H，t)<參考實施例25>
3-[5-(2，2-二氟乙氧基)-1-正丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；鵠-5，5-二甲基-2-異唑啉折光率(nD20)1.46581H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))6.11(1H，tt，J＝3.7，54.3Hz)，4.59(2H，s)，4.47(2H，dt，J＝3.7，13.5Hz)，4.04(2H，t)，3.09(2H，t)，1.90(2H，m)，1.52(6H，s)，0.94(3H，t)<參考實施例26>
3-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-異丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺酰]-5，5-二甲基-2-異唑啉熔點109-110℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))4.55-4.70(5H，m)，3.11(2H，s)，1.52(6H，s)，1.49(6H，d)<參考實施例27>
3-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-正丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；鵠-5，5-二甲基-2-異唑啉熔點49-51℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))4.68(2H，q)，4.59(2H，s)，4.04(2H，t)，3.11(2H，s)，1.88(2H，m)，1.52(6H，s)，0.94(3H，t)<參考實施例28>
3-[1-正丁基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺?；鵠-5，5-二甲基-2-異唑啉折光率(nD20)1.45331H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))4.67(2H，q)，4.59(2H，s)4.07(2H，t)，3.10(2H，s)，1.84(2H，m)，1.52(6H，s)，1.35(2H，m)，0.95(3H，t)<參考實施例29>
3-[1-乙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺酰基]-5，5-二甲基-2-異唑啉熔點84-86℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))4.68(2H，q)，4.59(2H，s)，4.14(2H，q)，3.11(2H，s)，1.52(6H，s)，1.47(3H，t)<參考實施例30>
3-[1-叔丁基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基磺酰基]-5，5-二甲基-2-異唑啉熔點91-92℃1H-NMR值(CDCl3/TMSδ(ppm))4.77(2H，q)，4.60(2H，s)，3.11(2H，s)，1.63(9H，s)，1.52(6H，s)下面將說明通式[26]表示的化合物(日本專利公開號308857/2002中描述的異唑啉衍生物)表現(xiàn)的除草作用，所述化合物可利用通式[I]表示的吡唑衍生物或其鹽(發(fā)明化合物)生產(chǎn)。
使用通式[26]表示的化合物(日本專利公開號308857/2002中描述的異唑啉衍生物)作為除草劑時，所述化合物可單獨使用但也可與通常用于制劑中的載體、表面活性劑、分散劑、助劑等混合配制成粉劑、可濕性粉劑、可乳化的濃縮物(emulsifiable concentrate)、流動劑(flowable)、微粒(microgranule)、顆粒等的形式使用。
用于該制劑中載體的例子包括固體載體如滑石粉、皂土、粘土、高嶺土、硅藻土、白炭墨、蛭石、碳酸鈣、消石灰(slaked lime)、石英砂、硫酸銨和尿素；液體載體如異丙醇、二甲苯、環(huán)己烷和甲基萘；等等。
表面活性劑和分散劑的例子包括烷基苯磺酸金屬鹽、二萘基甲基二磺酸金屬鹽、硫酸醇酯的鹽、烷基芳基磺酸鹽、木素磺酸鹽、聚氧乙烯二醇醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯山梨糖醇(polyoxyethylenesorbitan)的單烷基化物等。助劑的例子包括羧甲基纖維素、聚乙二醇、阿拉伯膠等。使用時，將其稀釋至合適的濃度然后噴灑或直接應(yīng)用。
通式[26]表示的化合物可通過葉噴霧、土壤施藥、水面撒藥(watersurface application)等方式使用。所摻合的活性成分的量根據(jù)需要適當(dāng)?shù)卮_定。配制成粉末或顆粒時，其量可在0.01-10％重量、優(yōu)選0.05-5％重量的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)卮_定。配制成可乳化濃縮物或可濕性粉劑時，其量可在1-50％重量、優(yōu)選5-30％重量的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)卮_定。配制成流動劑時，其量可在1-40％重量、優(yōu)選5-3 0％重量的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)卮_定。
作為除草劑應(yīng)用的通式[26]表示的化合物的量根據(jù)所使用的化合物的種類、目標(biāo)雜草、雜草發(fā)生的趨勢、環(huán)境條件、應(yīng)用的形式等變化。當(dāng)化合物直接以粉末或顆粒使用時，其量在每1公頃1g-50kg、優(yōu)選10g-10kg活性成分的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)卮_定。當(dāng)化合物以可乳化的濃縮物、可濕性粉劑或流動劑的液體形式應(yīng)用時，其量在0.1-50,000ppm、優(yōu)選10-10,000ppm的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)卮_定。
通式[26]表示的化合物可根據(jù)需要與殺蟲劑、殺真菌劑、其它除草劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、肥料等混合。
下面將根據(jù)典型的制劑實施例具體說明配制方法?；衔锖吞砑觿┘捌浠旌媳壤皇芷湎拗?，可在較寬的范圍內(nèi)變化。在下面的描述中，″份″是指重量份數(shù)。
<參考制劑實施例1>可濕性粉劑將10份通式[26]表示的化合物與0.5份聚氧乙烯辛基苯基醚、0.5份β-萘磺酸鈉鹽甲醛縮合物、20份硅藻土和69份粘土混合并粉碎，由此得到可濕性粉劑。
<參考制劑實施例2>流動劑將20份粗粉碎的通式[26]表示的化合物分散于69份水中。加入4份聚氧乙烯苯乙烯化苯基醚的硫酸鹽、7份乙二醇，并加入相對于配制的產(chǎn)品200ppm的Silicone AF-118N(由Asahi Kasei Corporation制造)。將所得的混合物在高速攪拌機中攪拌30分鐘然后在濕粉碎機中粉碎得到流動劑。
<參考制劑實施例3>可乳化的濃縮物向30份通式[26]表示的化合物中加入60份二甲苯與異佛爾酮的等體積混合物和10份表面活性劑聚氧乙烯山梨糖醇烷基化物(polyoxyethylene sorbitan alkylate)、聚氧乙烯烷基芳基聚合物和烷基烷基芳基磺酸鹽的混合物。將所得混合物充分攪拌得到可乳化的濃縮物。
<參考制劑實施例4>顆粒將10份水加入到10份通式[26]表示的化合物、80份滑石粉與皂土以1∶3的比例混合的添加劑、5份白炭墨和5份表面活性劑聚氧乙烯山梨糖醇烷基化物、聚氧乙烯烷基芳基聚合物和烷基芳基磺酸鹽的混合物中。將所得混合物充分攪和形成糊劑。將該糊劑通過直徑為0.7mm的篩網(wǎng)擠出。將擠出物干燥然后切成0.5-1mm的長度得到顆粒。
下面將以測試實施例說明通式[26]表示的化合物的效果。
<參考測試實施例1>水田土壤處理的除草效應(yīng)的試驗將水田土壤裝入100cm2塑料缽中并攪拌。然后，播種Echinochloaoryzicola Vasing和Monochoria vaginalis var.plantaginea的種子并裝入3cm深的水。第二天，將按照制劑實施例1生產(chǎn)的各種可濕性粉劑用水稀釋并滴在水表面上?？蓾裥苑蹌┑娜鏊幜繛槊抗?50g或1,000g活性成分。然后，在溫室中繁育，在處理后第21天按照表13所示的標(biāo)準(zhǔn)檢驗可濕性粉劑的除草效應(yīng)。結(jié)果如表14所示。
表13

表14

<參考測試實施例2>田地土壤處理的除草效應(yīng)的試驗將田地土壤裝入80cm2塑料缽中。播種Echihochloa crus-gallivar.crus-galli和Setaria viridis，接著以同樣的土壤覆蓋。將按照制劑實施例1生產(chǎn)的各種可濕性粉劑用水稀釋并使用小型噴霧器均勻地噴灑在該土壤表面上，其量為每1公頃1,000升以使各活性成分的量為每1公頃250g或1,000g。然后，在溫室中繁育，在處理后第21天按照表13所示的標(biāo)準(zhǔn)檢驗其除草效應(yīng)。結(jié)果如表15所示。
表15

<參考測試實施例3>田地葉面處理(field foliage treatment)的除草效應(yīng)的試驗將沙裝入80cm2塑料缽中并攪拌。播種Echinochloa crus-gallivar.crus-galli和Setaria viridis。使其在溫室中繁育2周。將按照制劑實施例1生產(chǎn)的各種可濕性粉劑用水稀釋并使用小型噴霧器從植物上部噴灑在所有的葉上，其量為每1公頃1,000升以使各活性成分為每1公頃250g或1,000g。然后，在溫室中繁殖，在處理后第14天按照表13所示的標(biāo)準(zhǔn)檢驗其除草效應(yīng)。結(jié)果如表16所示。
表16

工業(yè)實用性本發(fā)明提供通式[I]表示的吡唑衍生物或其鹽，所述吡唑衍生物或其鹽用作具有優(yōu)良的除草作用的異唑啉衍生物(日本專利公開號308857/2002中作了描述)的生產(chǎn)中間體。使用本發(fā)明的化合物作為生產(chǎn)中間體使得具有優(yōu)良的除草作用并在日本專利公開號308857/2002中作了描述的異唑啉衍生物能以較少的步驟(少量的步驟)、好的總產(chǎn)量方便地生產(chǎn)。因此，本發(fā)明的化合物有極高的價值。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)通式[15]表示的吡唑衍生物的方法，其包括將通式[14]表示的化合物甲?；牟襟E 其中R1表示C1-C6烷基，和R2表示C1-C3鹵代烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)通式[15]表示的吡唑衍生物的方法，其包括將通式[14]表示的化合物甲?；牟襟E其中R
文檔編號C07D231/20GK1995021SQ20071000200
公開日2007年7月11日 申請日期2003年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月1日
發(fā)明者中谷昌央, 伊藤稔, 宮崎雅弘 申請人:庵原化學(xué)工業(yè)株式會社, 組合化學(xué)工業(yè)株式會社