專利名稱：拉索昔芬中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種制備拉索昔芬中間體的新方法，具體涉及一種制備1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(Nafoxidene) 及其無機(jī)酸鹽的新方法。
背景技術(shù)：
拉索昔芬(商品名=Fablyn)是一種用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物。其化學(xué)名稱為(_)順式_6(S)_苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚，如以下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1. 一種拉索昔芬中間體的制備方法，包含以下步驟A、化合物I在金屬鎂存在下進(jìn)行格氏反應(yīng)，再與6-甲氧基萘滿酮反應(yīng)制得化合物II 或其無機(jī)酸鹽；B、步驟A制得的產(chǎn)物溶解在有機(jī)溶劑中，在溴化劑存在下經(jīng)溴化反應(yīng)制得化合物III 或其無機(jī)酸鹽；C、步驟B制得的產(chǎn)物溶解在有機(jī)溶劑中，在無機(jī)堿存在下與苯硼酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制得化合物IV或其無機(jī)酸鹽；所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃或1，4_ 二氧六環(huán)，所述無機(jī)酸為鹽酸或氫溴酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟A中金屬鎂與化合物I的投料摩爾比為0.95 1.2 1，6-甲氧基萘滿酮與化合物I的投料摩爾比為1 2.0 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟B中溴化劑與化合物II或其無機(jī)酸鹽的投料摩爾比為0.9 1.5 1，無機(jī)酸如上所述。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征是步驟B所述的溴化劑為三溴化吡啶鐺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟C中苯硼酸與化合物III或其無機(jī)酸鹽的投料摩爾比為1.0 2.0 1，無機(jī)酸如上所述。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟C所述的催化劑為四三苯基膦鈀、氯化鈀或其各種配體、醋酸鈀或其各種配體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征是步驟C所述的催化劑為四三苯基膦鈀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征是步驟C所述的無機(jī)堿為碳酸鈉或碳酸鉀。
10.一種拉索昔芬中間體的制備方法，包括以下步驟A、化合物I在金屬鎂和四氫呋喃存在下，如微量1，2-二溴乙烷作為引發(fā)劑進(jìn)行格氏反應(yīng)，再與6-甲氧基萘滿酮反應(yīng)制得化合物II或其無機(jī)酸鹽，金屬鎂與化合物I的投料摩爾比為0.95 1.2 1，6-甲氧基萘滿酮與化合物I的投料摩爾比為·1.0 2.0 1 ；B、化合物II或其無機(jī)酸鹽在四氫呋喃中加入三溴化吡啶鐺進(jìn)行溴化反應(yīng)制得化合物 III或其無機(jī)酸鹽，所述三溴化吡啶鐺與化合物II或其無機(jī)酸鹽的投料摩爾比為0. 9 ·1.5 1 ；C、化合物II或其無機(jī)酸鹽溶解在四氫呋喃中，加入碳酸鈉或碳酸鉀、催化量的四三苯基磷鈀、苯硼酸進(jìn)行反應(yīng)制得化合物IV或其無機(jī)酸鹽，苯硼酸與化合物III或其無機(jī)酸鹽的投料摩爾比為1.0 2.0 1，碳酸鈉或碳酸鉀與化合物III或其無機(jī)酸鹽的投料摩爾比為1 5 1 ；所述無機(jī)酸為鹽酸或氫溴酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種拉索昔芬中間體(即化合物IV)或其無機(jī)酸鹽的制備方法，該方法將化合物I轉(zhuǎn)化成格氏試劑后、與6-甲氧基萘滿酮進(jìn)行反應(yīng)制得化合物II或其無機(jī)酸鹽，再經(jīng)溴化反應(yīng)后制得化合物III或其無機(jī)酸鹽，再與苯硼酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制得?；衔颕V或其無機(jī)酸鹽是制備治療骨質(zhì)疏松藥物拉索昔芬的關(guān)鍵中間，本發(fā)明的方法生產(chǎn)成本低，并且利于環(huán)保，也適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D295/088GK102311406SQ20101021430
公開日2012年1月11日 申請日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者孫章輝, 廖文勝, 王朝東, 陳蔚江 申請人:上海美悅生物科技發(fā)展有限公司, 武漢啟瑞藥業(yè)有限公司