專利名稱：5-乙烯基-、5-乙炔基喹諾酮羧酸類和5-乙烯基-、5-乙炔基萘啶酮羧酸類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的5-乙烯基-、5-乙炔基-喹諾酮羧酸類和5-乙烯基-、5-乙炔基-萘啶酮(naphthyridone)羧酸類、它們的制備方法和含有它們的抗菌組合物和飼料添加劑。
已公開了5-烷基喹諾酮羧酸類具有抗菌活性例如在DE 3910663 EP 319906、EP 287951和WO 8906849中已描述了5-烷基喹諾酮羧酸類。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)的新化合物及其可藥用水合物和酸加成鹽、以及基于這些化合物的羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽具有強(qiáng)的抗菌活性 其中R1代表被羥基、鹵素或C1-C3烷氧基任選取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基，或代表被鹵素或C1-C3烷基任選取代的C3-C6環(huán)烷基，或C2-C4鏈烯基、還有C1-C3烷氧基、氨基、具有1至3個碳原子的單烷基氨基、具有2至6個碳原子的二烷基氨基，或被鹵素任選單取代至三取代的苯基，R2代表氫、具有1至4個碳原子的烷基、或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，X代表基團(tuán)CH、C-鹵素、COCH3、COCHF2、C-CH3或N，Z代表 或-C≡C-R5，其中R3代表氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或在烷氧基部分具有1至3個碳原子的烷氧基甲基，R4代表氫或鹵素，和R5代表氫、被鹵素或羥基任選單取代至三取代的C1-C6烷基、或C2-C3鏈烯基、具有1至3個碳原子的烷氧基、在烷氧基部分具有1至3個碳原子的烷氧基甲基、鹵素或三甲基甲硅烷基，和Y代表
其中R6代表氫、被羥基或甲氧基任選取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、或環(huán)丙基、具有1至4個碳原子的氧代烷基或具有1至3個碳原子的?；琑7代表氫、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，R8代表氫或甲基，R9代表氫或甲基，R10代表氫或甲基，
R11代表氫、甲基或 R12代表氫、甲基、氨基、在烷基部分具有1或2個碳原子并被羥基任選取代的烷基氨基或二烷基氨基、或氨甲基、氨乙基、在烷基部分具有1或2個碳原子并被羥基任選取代的烷基氨基甲基或二烷基氨基甲基、或1-咪唑基，R13代表氫、羥基、甲氧基、甲硫基或鹵素、甲基、羥甲基，R14代表氫或甲基，R15代表氫、甲基或乙基，R16代表氫、甲基或乙基，R17代表氫、甲基或乙基，R18代表羥基、 R19代表氫、被羥基任選取代的C1-C3烷基、在烷氧基部分具有1至4個碳原子的烷氧羰基、或C1-C3?；琑20代表氫、羥基、 其中R21代表氫或甲基，
A代表CH2、O或一化學(xué)鍵，和n代表1或2。
因此它們適宜作為用于人體和獸醫(yī)藥品中使用的活性化合物，獸藥也包括通過治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法治療魚類。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下述化合物，其中R1代表被羥基或鹵素任選取代的C1-C2烷基，C3-C5環(huán)烷基、乙烯基、氨基、具有1至2個碳原子的單烷基氨基、具有2至4個碳原子的二烷基氨基、或被鹵素任選單取代或雙取代的苯基;
R2代表氫、具有1至3個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基;
X代表基團(tuán)CH、CF、CCl、COCH3或N;
Z代表 或-C≡C-R5，其中R3代表氫、C1-C2烷基、甲氧基或甲氧基甲基，R4代表氫，和R5代表氫、被氟任選單取代至三取代的C1-C4烷基、C2-C3鏈烯基、甲氧基或三甲基甲硅烷基，和Y代表
其中R6代表氫、被羥基任選取代的直鏈或支鏈C1-C3烷基、或具有1至4個碳原子的氧代烷基，R7代表氫、甲基或苯基，R8代表氫或甲基，R9代表氫或甲基，
R11代表氫、甲基或-CH2-NH2，R12代表氫、甲基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基、甲基氨甲基、或乙基氨甲基，R13代表氫、羥基、甲氧基、氟、甲基或羥甲基，R15代表氫或甲基，R16代表氫或甲基，R17代表氫或甲基，R18代表 R19代表氫、甲基或乙基，R20代表 其中R21代表氫或甲基，A代表CH2、O或-化學(xué)鍵，和n代表1或2。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下述化合物，其中R1代表甲基、乙基、環(huán)丙基、氟代環(huán)丙基或被氟任選單取代或雙取代的苯基，R2代表氫、甲基或乙基，X代表基團(tuán)CH、CF或CCl，
Z代表-CH≡CH2或-C≡C-R5，其中R5代表氫或三甲基甲硅烷基，和Y代表 其中R6代表氫、被羥基任選取代的甲基或乙基，
R7代表氫或甲基，R8代表氫或甲基，R9代表氫或甲基，R11代表氫、或-CH2-NH2，R12代表氫、甲基、氨基、甲氨基、氨甲基或乙基氨甲基，R13代表氫、羥基或甲氧基，R15代表氫或甲基，R16代表氫或甲基，R17代表氫或甲基，R18代表 R19代表氫或甲基，R20代表 其中R21代表氫或甲基，A代表CH2、O或一化學(xué)鍵，和n代表1。
另外，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)式(Ⅱ)的化合物
其中R1、R2、X和Z具有上述定義，和B代表鹵素、特別是氟或氯，與式(Ⅲ)的化合物
其中Y具有上述定義，如果必要在酸清除劑存在下進(jìn)行反應(yīng)時可制得式(Ⅰ)的化合物。
例如，若使用1-環(huán)丙基-5-乙烯基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和1-甲基哌嗪作為起始化合物，則反應(yīng)過程可由以下反應(yīng)式來表示 另外，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)式(Ⅳ)化合物
其中R1、R2、X和Y具有上述定義，和D代表鹵素，特別是氯、溴或碘，或基團(tuán)OSO2RF，其中RF代表具有1至8個碳原子的全氟烷基，與式(Ⅴ)的有機(jī)金屬乙烯基或炔基化合物
其中Z具有上述定義，和M代表SnR′3、ZnX′或B(OR″)2，其中R′代表C1-C4烷基，R″代表氫或C1-C4烷基，和X′代表溴或氯，在過渡金屬元素催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)制得式(Ⅰ)的化合物，并且如果必要脫除任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
例如，若使用5-溴-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-1，4-哌嗪-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸和三丁基甲錫烷基-三甲基甲硅烷基-乙炔作為起始化合物，則反應(yīng)過程可用以下反應(yīng)式來表示
作為起始化合物的式(Ⅱ)化合物是新的。它們可通過將式(Ⅵ)的喹啉羧酸衍生物 其中R1、R2、X和B具有上述定義，和D代表鹵素，特別是碘、溴或氯，或基團(tuán)OSO2RF，其中RF代表具有1至8個碳原子的全氟烷基，與式(Ⅴ)的有機(jī)金屬乙烯基或炔基化合物
其中M和Z具有上述定義，
在過渡金屬元素催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)來制備，如果必要，脫除任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
例如，若用乙烯基三丁基錫和5-溴-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯作為起始化合物，則反應(yīng)過程可用以下反應(yīng)式來表示 配位催化劑的用量，按所用的5-鹵代喹諾酮羧酸酯計，為0.1至20mol%;優(yōu)選的量為0.5至10mol%，非常特別優(yōu)選的量為1至5mol%。
偶合反應(yīng)在適宜的惰性溶劑，如苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲氧基乙烷或這些溶劑的混合物中進(jìn)行，二甲基甲酰胺和甲苯是優(yōu)選的。在使用前用已知方法將溶劑干燥并除去空氣。
偶合反應(yīng)在20°至200℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選50°至180℃。
反應(yīng)時間取決于離析物的反應(yīng)性，通常反應(yīng)時間在2至40小時之間，優(yōu)選反應(yīng)時間在4至24小時之間。
該反應(yīng)在保護(hù)性氣氛下進(jìn)行。適宜的保護(hù)性氣體是惰性氣體，例如氦、氬或氮氣;優(yōu)選氮氣。通常，偶合反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。當(dāng)然，也可以在減壓或升壓下進(jìn)行反應(yīng)。
偶合反應(yīng)中所需的有機(jī)金屬乙烯基和炔基化合物可以是已知的，或可以用文獻(xiàn)中已知方法來合成。例如乙烯基三烷基錫化合物的制備可由相應(yīng)的乙烯碘類化合物、乙烯溴類化合物或乙烯氯類化合物與鎂反應(yīng)得到乙烯基格利雅化合物，并將這些乙烯基格利雅化合物與氯化三烷基錫反應(yīng)來完成，得到了所需的乙烯基錫衍生物。
有機(jī)金屬炔基化合物可用已知方法來合成，例如在-20°至-78℃溫度下，在非質(zhì)子傳遞性溶劑如四氫呋喃中，將1-炔烴與正丁基-、仲丁基-、或叔丁基鋰進(jìn)行金屬取代反應(yīng)，然后將產(chǎn)物與金屬鹵化物化合物，如氯化鋅、溴化鎂、磺化銅或氯化三烷基錫進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選在-78℃下進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的非四氫呋喃的溶劑包括其它的醚，如乙醚、二丙醚或叔丁基甲基醚、或這些醚與非質(zhì)子傳遞性的脂肪族或芳香族溶劑如正己烷或甲苯的混合物。對于乙烯基和炔基衍生物兩者而言，氯化鋅和三烷基錫衍生物是優(yōu)選的。三烷基錫化合物中的“烷基”被理解為C1-C5烷基;優(yōu)選甲基和正丁基。
三烷基乙烯基錫化合物也可由文獻(xiàn)中的已知方法得到，即在過渡金屬元素催化劑存在下，通過炔烴與三烷基錫氫化物的錫氫化作用得到。
有機(jī)金屬乙烯基和炔基化合物與通式(Ⅳ)的5-鹵代喹諾酮羧酸衍生物在適宜的催化劑存在下，通過基本上已知的方法進(jìn)行反應(yīng)?！胞u素”代表碘、溴或氯;優(yōu)選溴和氯，特別優(yōu)選溴。
適宜的催化劑為，例如金屬鈷、釕、銠、銥、鎳、鈀或鉑的過渡金屬元素化合物。優(yōu)選金屬鉑、鈀和鎳的化合物，特別優(yōu)選鈀。這些過渡金屬元素可以使用其鹽的形式，例如NiCl2、PdCl2或Pd(OAc)2，或使用與適宜的配位體形成的配合物的形式。優(yōu)選使用配合物。優(yōu)選使用的配位體為膦類，例如三苯基膦、三(鄰-甲苯基)膦、三甲基膦、三丁基膦和三(2-呋喃基)膦，三苯基膦是優(yōu)選的?？商峒暗膬?yōu)選的配合物催化劑為氯化雙(三苯基膦)鎳(Ⅱ)、氯化雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)、三(三苯基膦)鈀(0)和四(三苯基膦)鈀(0)。
用作起始化合物的式(Ⅳ)化合物是已知的或可用已知方法制備。
用作起始化合物的大多數(shù)式(Ⅲ)的胺類是已知的手性胺化合物能以外消旋體和對映體純或非對映體純的化合物這兩種形式來使用。可提及的例子是哌嗪，1-甲基哌嗪，1-乙基哌嗪，1-(2-羥乙基)哌嗪，3-甲基哌嗪，順式-2，6-二甲基哌嗪，順式-2，3-二甲基哌嗪，1，2-二甲基哌嗪，1-環(huán)丙基哌嗪，2-苯基哌嗪，2-(4-吡啶基)哌嗪，2-(2-噻吩基)哌嗪，1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，8-甲基-3，8-二氯雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸化物，3-甲基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷二鹽酸化物，2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷二鹽酸化物，2-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷二鹽酸化物，2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二鹽酸化物，
2-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二鹽酸化物，1，4-二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷，嗎啉，2，6-二甲基嗎啉，2-氨甲基嗎啉，2-叔丁氧羰基氨甲基嗎啉，2-甲基氨甲基嗎啉，2-二甲基氨甲基嗎啉，咪唑，4-甲基咪唑，吡咯，3-氨甲基-2，5-二氫吡咯，3-氨甲基-4-甲基-2，5-二氫吡咯，3-(1-氨乙基)-2，5-二氫吡咯，3-氨基氮雜環(huán)丁烷，3-叔丁氧羰基氨基氮雜環(huán)丁烷，3-叔丁氧羰基氨基-2-甲基氮雜環(huán)丁烷，3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷，3-叔丁氧羰基氨甲基氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，3-氨基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷，3-(2，2-二甲基亞丙氨基)吡咯烷，3-甲氨基吡咯烷，
3-二甲氨基吡咯烷，3-氨甲基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷，4-氯-3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨甲基-3-甲基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨甲基-3-甲氧基吡咯烷，3-甲基氨甲基吡咯烷，3-乙基氨甲基吡咯烷，4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基吡咯烷，2-甲基-3-甲氨基吡咯烷，2-甲基-4-甲氨基吡咯烷，3-(2-羥基乙氨基)吡咯烷，3-羥基吡咯烷，3-羥甲基吡咯烷，4-氨基-3-羥基吡咯烷，3-羥基-4-甲氨基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基吡咯烷，3-甲基氨甲基-3-羥基吡咯烷，3-二甲基氨甲基-3-羥基吡咯烷，3-二乙基氨甲基-3-羥基吡咯烷，3-叔丁基氨甲基-3-羥基吡咯烷，3-甲氨基-4-羥甲基吡咯烷，4-甲氧基-3-甲氨基吡咯烷，
3-甲氧基-3-甲基氨甲基吡咯烷，3-氨基-4-甲氧基-2-甲基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基吡咯烷，3-甲基-4-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷，3-甲氧基-4-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷，3-(1-咪唑基)吡咯烷，6-羥基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，1-氨甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，1-乙基氨甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，3-氨基-4-亞甲基吡咯烷，7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷，3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，3-甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，2-甲基-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，3-甲基-3，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，2-氧雜-5，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，5-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，2-甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，3-甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，
4-甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，5-甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-7-羧酸叔丁酯，7-甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，8-甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，7，8-二甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，2，3-二甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，2，8-二甲基-2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷，1，4-二氮雜三環(huán)[6.2.0.02.6]癸烷，1，4-二氮雜三環(huán)[6.3.0.02.6]十一烷，2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-甲基-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，5-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，6-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，7-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，7a-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，6，7-二甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-二甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-乙氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-氨甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-甲基氨甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-羥基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，
2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，5-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，5-乙基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶，5-(叔丁氧羰基)-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶。
化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)優(yōu)選在稀釋劑中進(jìn)行，稀釋劑如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、四氫噻吩砜、乙腈、水，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇單甲醚或吡啶。也可使用這些稀釋劑的混合物，其中，化合物(Ⅲ)也可使用其鹽的形式如鹽酸鹽。
可使用的酸結(jié)合劑是所有習(xí)用的無機(jī)和有機(jī)酸結(jié)合劑。這些酸結(jié)合劑優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、有機(jī)胺和脒。可提出的特別適宜的具體物質(zhì)是三乙胺、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或過量胺(Ⅲ)。
反應(yīng)溫度可在相當(dāng)大的范圍內(nèi)變化。通常，該方法是在約20°至200℃之間進(jìn)行的，優(yōu)選在80°-180℃之間進(jìn)行。
所述反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但也可在加壓下進(jìn)行。通常，使用的壓力在約1至100巴范圍內(nèi)，優(yōu)選在1至10巴范圍內(nèi)。
當(dāng)進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的方法時，對于每摩爾的化合物(Ⅱ)，使用1-15mol，優(yōu)選1-6mol的化合物(Ⅲ)。
在反應(yīng)過程中，游離氨基可用適宜的氨基保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)，例如用叔丁氧羰基來保護(hù)，并在反應(yīng)結(jié)束后，再用適宜的酸如鹽酸或三氟乙酸處理使其恢復(fù)游離。
通過將該基本的羧酸的堿金屬鹽，其可任選地用保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧羰基保護(hù)氮原子，與適宜的鹵代烷基衍生物在溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜或四甲基脲中，于約0-100℃，優(yōu)選0-50℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)制得本發(fā)明的酯。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽是用通常的方法制備的，例如通過將甜菜堿溶于足夠量的酸水溶液中，并用與水可混溶的有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀出鹽。也可以在水或醇如乙二醇單甲醚中加熱相當(dāng)量的甜菜堿和酸，然后，蒸發(fā)混合物至干或者通過抽吸過濾出沉淀的鹽。可藥用鹽為，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸(glycolic acid)鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽。
本發(fā)明羧酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽是通過例如將甜菜堿溶于不足化學(xué)計量的堿金屬氫氧化物溶液或堿土金屬氫氧化物溶液中，經(jīng)過濾除去未溶的甜菜堿并蒸發(fā)濾液至干制得的。可藥用鹽是鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。通過將堿金屬鹽或堿土金屬鹽與適宜的銀鹽如硝酸銀反應(yīng)得到相應(yīng)的銀鹽。
除了實施例中所述的活性化合物外，可制備下表中所列的活性化合物



本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)的抗菌活性，且表現(xiàn)出低毒性并具有廣泛的抗菌性，抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物，特別是抗腸細(xì)菌;尤其也抗那些對某些抗菌素如青霉素類、頭孢菌素類、氨基配糖物、磺胺類藥或四環(huán)素類顯抗性的細(xì)菌。
這些有價值的性質(zhì)使得它們可用作藥物中的化學(xué)治療活性化合物，也可作為無機(jī)和有機(jī)材料的防腐劑，尤其是用作對任何類型的有機(jī)材料如聚合物、潤滑劑、涂料、纖維、皮革、紙和木材，任何類型的食料及水的防腐劑。
本發(fā)明的化合物具有抗很寬范圍的微生物的活性。在它們的作用下革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細(xì)菌和類似細(xì)菌的微生物可被殺死，因而由這些病原體引起的疾病可被預(yù)防、改善和/或治愈。
本發(fā)明的化合物對抗休眠的和抗性的微生物顯示更強(qiáng)的活性。對于休眠細(xì)菌，即不顯示可察覺生長的細(xì)菌，本發(fā)明化合物的作用濃度遠(yuǎn)比過去已知物質(zhì)的作用濃度低。這不僅與使用的量有關(guān)，也與消滅的速度有關(guān)。這種結(jié)果可在對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌，特別是金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、糞產(chǎn)腸球菌(Enterococcus faecalis)和大腸桿菌的情況中觀察到。
本發(fā)明的化合物對抗對參比物質(zhì)較不敏感的細(xì)菌，尤其是抗性的金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、和糞產(chǎn)腸球菌(Enterococcus faecalis)也表現(xiàn)出令人吃驚地改進(jìn)的活性。
由于本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)的抗細(xì)菌和抗類似細(xì)菌的微生物的活性，因此它們非常特別適于預(yù)防和化學(xué)治療人體和獸醫(yī)學(xué)中由這些病原體引起的局部和全身性感染。
本發(fā)明的化合物對抗典型的和非典型的分支桿菌和幽門螺桿菌，和對抗類似細(xì)菌的微生物如支原體和立克次體具有特別的活性。
本發(fā)明的化合物還適于殺滅原生動物病(protozoonoses)和蠕蟲病(helminthoses)。
本發(fā)明的化合物可用于一定范圍的藥物制劑中?？商峒暗膬?yōu)選的藥物制劑是片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、粒劑、栓劑、溶液、懸浮液和乳劑、糊劑、軟膏劑、凝膠、乳膏、洗劑、粉劑和噴霧劑。
使用Iso-Sensitest Agar(Oxoid)在連續(xù)稀釋試驗中測定最小抑制濃度(MICs)。對于每個試驗物質(zhì)，制備含有各種濃度的活性化合物的一系列瓊脂平面，每次將體積稀釋兩倍使?jié)舛冉档汀Ｊ褂枚帱c接種器(Multipoint Inoculator)(Denley)接種瓊指平面。為了接種，使用病原體的過夜培養(yǎng)物，其預(yù)先已被稀釋到一定濃度以致于每個接種點含有大約104個菌落形成粒子。在37℃下培養(yǎng)已接種的瓊脂平面，并在約20小時后測定微生物的生長。MIC值(μg/ml)表示用肉眼辨別不出生長時的活性化合物的最低濃度。
表2列出了一些本發(fā)明的化合物與由EP 287 951中已知的化合物K(1-環(huán)丙基-5-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)相比較的MIC值，該值證明了本發(fā)明的化合物與在5-位上具有C2取代基的類似的喹諾酮羧酸相比較時具有較好的活性

表3列出了本發(fā)明的化合物對抗對獸醫(yī)藥具特異性的微生物的MIC值。在該例中所示的參比化合物是恩氟沙星(ENRO)，其是用于獸醫(yī)學(xué)中的一種治療藥物。
表3MIC值 中間體的制備實施例A1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸乙酯在氮氣氛下，將5.9g5-溴-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、6.7g三丁基乙烯基錫烷和0.69g四(三苯基膦)鈀(0)在60ml無水甲苯中回流10小時。反應(yīng)混合物被冷卻至-18℃，用抽吸過濾出已沉淀的固體，用甲苯洗滌并干燥。得到4.46g標(biāo)題化合物(理論值的88%)。
熔點188-189℃。
實施例B1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸將3g實施例A中的產(chǎn)品在40ml冰醋酸、2ml水和0.6ml濃硫酸的混合物中回流1.5小時。然后將反應(yīng)混合物用40ml水處理并冷卻至室溫。用抽吸過濾出產(chǎn)物，用水洗滌并干燥。得到2.08g標(biāo)題化合物(理論值的75%)。
熔點215-216℃。
實施例C1-(2，4-二氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸乙酯在氮氣氛下，將4.6g5-溴-1-(2，4-二氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、4.5g三丁基乙烯基錫烷和0.46g四(三苯基膦)鈀(0)在40ml無水甲苯中回流10小時。在室溫下抽吸過濾出產(chǎn)物，用水洗滌并干燥。得到2.7g標(biāo)題化合物(理論值的66%)。
熔點174-176℃。
實施例D1-(2，4-二氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸將2g實施例C的產(chǎn)品在15ml冰醋酸、1.5ml水和0.7ml濃硫酸的混合物中回流2小時。在室溫下抽吸過濾出產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到1.3g標(biāo)題化合物(理論值的71%)。
熔點201-202℃。
實施例E1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯在氮氣氛下，將1.95g5-溴-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、2.7g三丁基甲錫烷基三甲基甲硅烷基乙炔和0.29g四(三苯基膦)鈀(0)在20ml無水甲苯中回流4小時。在室溫下過濾反應(yīng)混合物;用少量甲苯洗滌固體并干燥。得到1.6g標(biāo)題化合物(理論值的78%)。
熔點267-269℃。
實施例F1-環(huán)丙基-5-乙炔基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯在室溫下將1g實施例E中的產(chǎn)品和0.45g氟化鉀在20ml二甲基甲酰胺、10ml氯仿和1ml水的混合物中攪拌1小時。加完氯仿后，分離出有機(jī)相，用水振蕩萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。剩余物在20ml甲醇中短時間沸騰。然后將混合物冷卻至0℃，抽吸過濾出產(chǎn)生的固體并干燥。得到0.63g標(biāo)題化合物(理論值的77%)。
熔點190℃(分解)。
實施例G1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-三甲基甲硅烷基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯將1.1g5-溴-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、1.2g三丁基甲錫烷基-三甲基甲硅烷基乙炔和0.135g四(三苯基膦)鈀(0)在10ml無水甲苯中回流3小時。反應(yīng)混合物用另5ml甲苯處理并趁熱過濾。產(chǎn)物從濾液中結(jié)晶出。抽吸過濾并干燥之后，得到0.63g標(biāo)題化合物(理論值的56%)。
熔點231-233℃。
活性化合物的制備實施例1 將1.55g(5mmol)1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸在10ml乙腈和5ml二甲基甲酰胺的混合物中與0.55g(5mmol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和0.75g(7.5mmol)N-甲基哌嗪一起回流1小時。濃縮混合物，加入水?dāng)嚢枋Ｓ辔铮槲^濾出未溶解的沉淀物，用水和乙腈洗滌，在100℃高真空下干燥。
產(chǎn)量1.0g(理論值的51%)1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點242-245℃(分解)
實施例2 按類似于實施例1的方法進(jìn)行反應(yīng)，使用順式-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，(由乙二醇單甲醚中)得到1-環(huán)丙基-7-(順式-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸，熔點為217-219℃(分解)。
實施例3 將0.93g1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.57gS，S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷和0.34gDABCO在6ml乙腈和3ml二甲基甲酰胺的混合物中回流2小時。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，剩余物在10ml水中沸騰趁熱抽吸過濾出產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到0.76g 1-環(huán)丙基-7-(S，S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點195-197℃(分解)。
實施例4 將0.93g 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.51g 4-乙基-1，4-哌嗪和0.34g DABCO在6ml乙腈和3ml二甲基甲酰胺的混合物中回流2.5小時。在室溫下，反應(yīng)混合物用15ml水處理，抽吸過濾出產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到0.79g1-環(huán)丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點198-200℃。
實施例5
A)將0.39g 3-氨基吡咯烷在4ml乙腈中形成的溶液用0.75g 3-硝基苯甲醛在4ml乙腈中的溶液處理。于室溫下1小時后，反應(yīng)混合物用1g DABCO和0.93g 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸的4ml二甲基甲酰胺溶液處理?；亓?小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，抽吸過濾出產(chǎn)物并干燥，得到1.33g 1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(3-(3-硝基亞芐基氨基)吡咯烷-1-基)-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點193-195℃(分解)。
B)將1gA)部分的上述產(chǎn)品在22ml二氯甲烷和30ml 3N鹽酸水溶液的混合物中回流1.5小時。產(chǎn)物被冷卻至0℃之后，抽吸過濾出產(chǎn)物，用乙腈洗滌并干燥，得到0.66g 7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸鹽酸化物。
熔點＞300℃。
實施例6 將0.93g 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.62g 4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚和0.34g DABCO在6ml乙腈和3ml二甲基甲酰胺的混合物中回流1小時。反應(yīng)混合物用20ml水處理，抽吸過濾出產(chǎn)品，用水洗滌并干燥，得到1g 7-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點224-227℃(分解)。
實施例7 將0.46g 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.34g 4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚和0.18g DABCO在3ml乙腈和1.5ml二甲基甲酰胺的混合物中回流2小時。于室溫下，將反應(yīng)混合物用20ml水處理。抽吸過濾出產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到0.5g 7-(4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點206-208℃(分解)。
實施例8 將0.46g 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.29g 4-甲基八氫吡咯并[3，4-c]吡咯和0.18g DABCO在3ml乙腈和1.5ml二甲基甲酰胺的混合物中回流2小時。然后濃縮反應(yīng)混合物，并用10ml水處理剩余物。抽吸過濾出固體，用水洗滌并干燥，得到0.5g 1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(5-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點156-157℃。
實施例9 將0.93g 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.69g十氫吡咯并[3，4-b]吡咯烷(pyrrolizine)和0.36g DABCO在6ml乙腈和3ml二甲基甲酰胺的混合物中回流2小時。于室溫下，反應(yīng)混合物用20ml水處理。抽吸過濾出固體，用水洗滌并干燥，得到0.7g 1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(八氫吡咯并[3，4-b]吡咯烷-2-基(pyrrolizin-2-yl))-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點154-156℃。
實施例10 將0.93g 1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.5g 2-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和0.36g DABCO于6ml乙腈和3ml二甲基甲酰胺的混合物中回流2小時。于室溫下，將反應(yīng)混合物用2ml水處理，抽吸過濾出固體，用水洗滌并干燥，得到0.9g 1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點199-201℃。
實施例11 a)將0.46g1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸、0.55g叔丁氧羰基-(六氫呋喃并(furo)[2，3-c]吡咯-6a-甲基)胺和0.18g DABCO于3ml乙腈和1.5ml二甲基甲酰胺的混合物中回流2小時。冷卻后，用10ml水處理反應(yīng)混合物，抽吸過濾出固體，用水洗滌并干燥，得到0.6g 1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(6a-叔丁氧羰基氨甲基六氫呋喃并(furo)[2，3-c]吡咯-5-基)-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點152-153℃(分解)。
b)在50℃下將0.53g a)部分的固體分批加入到5ml20%鹽酸水溶液中。混合物于室溫下攪拌2小時后，也加入2ml濃鹽酸水溶液。于室溫下2小時后，在油泵抽真空下濃縮反應(yīng)混合物。加入4ml乙醇攪拌剩余物，抽吸過濾并干燥，得到0.33g7-(6a-氨甲基六氫呋喃并(furo)[2，3-c]吡咯-5-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸鹽酸化物。
熔點244-247℃(分解)。
實施例12 A)將381mg(1mmol)1-(2，4-二氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸懸浮于2ml乙腈和1ml二甲基甲酰胺的混合物中，用112mg(1mmol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和150mg(1.2mmol)S，S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷處理懸浮液，并回流1小時。濃縮混合物，加入水?dāng)嚢枋Ｓ辔?，抽吸過濾出未溶解的沉淀物，用水洗滌并由乙二醇單甲醚重結(jié)晶。
產(chǎn)量250mg(理論值的51%)7-(S，S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
熔點212-215℃(分解)。
B)將150mg(0.3mmol)A步驟中的甜菜堿溶于15ml熱的半濃的鹽酸中。濃縮溶液，剩余物用乙醇處理，抽吸過濾出鹽酸鹽，用乙醇洗滌并干燥。
產(chǎn)量105mg(理論值的67%)7-(S，S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸鹽酸化物。
熔點224-228℃(分解)。
FAB質(zhì)譜(正的)m/e 488[(M+H)+]，470[(488-H2O+)]，975[(2M+H)+].
實施例13 使用N-甲基哌嗪，按與實施例12A類似的方法進(jìn)行反應(yīng)得到1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸，熔點218-220℃(分解)。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物及其可藥用水合物、酸加成鹽以及堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽 其中R1代表被羥基、鹵素或C1-C3烷氧基任選取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基，或代表被鹵素或C1-C3烷基任選取代的C3-C5環(huán)烷基，或C2-C4鏈烯基、還有C1-C3烷氧基、氨基、具有1至3個碳原子的單烷基氨基、具有2至6個碳原子的二烷基氨基，或被鹵素任選單取代至三取代的苯基，R2代表氫、具有1至4個碳原子的烷基、或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，X代表基團(tuán)CH、C-鹵素、COCH3、COCHF2、C-CH3或N，Z代表 或-C≡C-R5，其中R3代表氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或在烷氧基部分具有1至3個碳原子的烷氧基甲基，R4代表氫或鹵素，和R5代表氫、被鹵素或羥基任選單取代至三取代的C1-C5烷基、或C2-C3鏈烯基、具有1至3個碳原子的烷氧基、在烷氧基部分具有1至3個碳原子的烷氧基甲基、鹵素或三甲基甲硅烷基，和Y代表 其中R6代表氫、被羥基或甲氧基任選取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、或環(huán)丙基、具有1至4個碳原子的氧代烷基或具有1至3個碳原子的?；?，R7代表氫、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，R8代表氫或甲基，R9代表氫或甲基，R10代表氫或甲基，R11代表氫、甲基或 R12代表氫、甲基、氨基、在烷基部分具有1或2個碳原子并被羥基任選取代的烷基氨基或二烷基氨基、或氨甲基、氨乙基、在烷基部分具有1或2個碳原子并被羥基任選取代的烷基氨基甲基或二烷基氨基甲基、或1-咪唑基，R13代表氫、羥基、甲氧基、甲硫基或鹵素、甲基、羥甲基，R14代表氫或甲基，R15代表氫、甲基或乙基，R16代表氫、甲基或乙基，R17代表氫、甲基或乙基，R18代表羥基、 R19代表氫、被羥基任選取代的C1-C3烷基、在烷氧基部分具有1至4個碳原子的烷氧羰基、或C1-C3酰基，R20代表氫、羥基、 其中R21代表氫或甲基，A代表CH2、O或-化學(xué)鍵，和n代表1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物，其中R1代表被羥基或鹵素任選取代的C1-C2烷基，C3-C5環(huán)烷基、乙烯基、氨基、具有1至2個碳原子的單烷基氨基、具有2至4個碳原子的二烷基氨基、或被鹵素任選單取代或雙取代的苯基;R2代表氫、具有1至3個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基;X代表基團(tuán)CH、CF、CCl、COCH3或N;Z代表 或-C≡C-R5，其中R3代表氫、C1-C2烷基、甲氧基或甲氧基甲基，R4代表氫，和R5代表氫、被氟任選單取代至三取代的C1-C4烷基、C2-C3鏈烯基、甲氧基或三甲基甲硅烷基，和Y代表 其中R6代表氫、被羥基任選取代的直鏈或支鏈C1-C3烷基、或具有1至4個碳原子的氧代烷基，R7代表氫、甲基或苯基，R8代表氫或甲基，R9代表氫或甲基，R11代表氫、甲基或-CH2-NH2，R12代表氫、甲基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基、甲基氨甲基、或乙基氨甲基，R13代表氫、羥基、甲氧基、氟、甲基或羥甲基，R15代表氫或甲基，R16代表氫或甲基，R17代表氫或甲基，R18代表 R19代表氫、甲基或乙基，R20代表 其中R21代表氫或甲基，A代表CH2、O或一化學(xué)鍵，和n代表1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物，其中R1代表甲基、乙基、環(huán)丙基、氟代環(huán)丙基或被氟任選單取代或雙取代的苯基，R2代表氫、甲基或乙基，X代表基團(tuán)CH、CF或CCl，Z代表-CH≡CH2或-C≡C-R5，其中R5代表氫或三甲基甲硅烷基，和Y代表 其中R6代表氫、被羥基任選取代的甲基或乙基，R7代表氫或甲基，R8代表氫或甲基，R9代表氫或甲基，R11代表氫、或-CH2-NH2，R12代表氫、甲基、氨基、甲氨基、氨甲基或乙基氨甲基，R13代表氫、羥基或甲氧基，R15代表氫或甲基，R16代表氫或甲基，R17代表氫或甲基，R18代表 R19代表氫或甲基，R20代表 其中R21代表氫或甲基，A代表CH2、O或一化學(xué)鍵，和n代表1。
4.式(Ⅱ)的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物， 其中R1、R2、X和Z具有權(quán)利要求1中所給定義，和B代表鹵素，特別是氟或氯。
5.制備根據(jù)權(quán)利要求1的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物的方法，其特征在于如果必要在酸清除劑存在下，將式(Ⅱ)的化合物 其中R1、R2、X和Z具有權(quán)利要求1中所給定義，和B代表鹵素，特別是氟或氯，與式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)其中Y具有權(quán)利要求1中所給定義。
6.制備根據(jù)權(quán)利要求1的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物的方法，其特征在于在過渡金屬元素催化劑存在下，將式(Ⅳ)的化合物 其中R1、R2、X和Y具有權(quán)利要求1中所給定義，和D代表鹵素，特別是氯、溴或碘，或OSO2RF基團(tuán)，其中RF代表具有1至8個碳原子的全氟烷基，與式(Ⅴ)的有機(jī)金屬乙烯基或炔基化合物反應(yīng)，其中Z具有權(quán)利要求1中所給定義，和M代表SnR′3、ZnX′或B(OR″)2，其中R′代表C1-C4烷基，R″代表氫或C1-C4烷基，和X′代表溴或氯，如果必要，除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
7.制備根據(jù)權(quán)利要求4的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物的方法，其特征在于在過渡金屬元素催化劑存在下，將式(Ⅵ)的化合物 其中R1、R2、X、B和D具有權(quán)利要求1至5中所給定義，與式(Ⅴ)的有機(jī)金屬乙烯基或炔基化合物反應(yīng)，其中M和Z具有權(quán)利要求6中所給定義，如果必要除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。
8.1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸和其酯。
9.6，7，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸和其酯。
10.1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-4-氧代-3-喹啉羧酸和其酯。
11.1-環(huán)丙基-5-乙炔基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和其酯。
12.1-環(huán)丙基-7-(S，S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
13.7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸。
14.用于抗人體和獸醫(yī)領(lǐng)域的疾病的根據(jù)權(quán)利要求1-3的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物。
15.含有根據(jù)權(quán)利要求1-3的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物的藥物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-3的喹諾酮羧酸衍生物和萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物在藥物制備中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的5-乙烯基喹諾酮羧酸、5-乙炔基喹諾酮羧酸、5-乙烯基萘啶酮羧酸和5-乙炔基萘啶酮羧酸，它們的制備方法，及含有它們的抗菌組合物和飼料添加劑。
文檔編號C07D487/08GK1111629SQ9510221
公開日1995年11月15日 申請日期1995年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月11日
發(fā)明者T·希姆勒, U·彼得森, K·-D·布雷姆, R·安德曼, M·施蒂格曼, H·-G·韋茨斯坦 申請人:拜爾公司