一種改性明膠納米微球交聯(lián)的有機(jī)復(fù)合水凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種改性明膠納米微球交聯(lián)的有機(jī)復(fù)合水凝膠及其制備方法，具體包括如下步驟：通過(guò)兩步去溶劑法制備改性明膠納米微球，然后將丙烯酰胺類單體和改性明膠納米微球分別溶于去離子水中，在惰性氣氛中攪拌5~30min；加入催化劑，再在惰性氣氛中攪拌5~10min，然后加入引發(fā)劑；于-40~40oC溫度下進(jìn)行自由基聚合反應(yīng)12~48h；反應(yīng)產(chǎn)物浸泡于20oC去離子水中，每隔5~8h更換一次去離子水，持續(xù)48~72h，即得到所述的有機(jī)復(fù)合水凝膠。該方法制備工藝簡(jiǎn)單，條件可控，而且制備的有機(jī)復(fù)合水凝膠結(jié)合了納米復(fù)合材料和共價(jià)交聯(lián)的特點(diǎn)，具有良好的生物相容性、力學(xué)性能、大孔性和快速溶脹性等特性，可廣泛應(yīng)用于生物支架、細(xì)胞培養(yǎng)、藥物控釋、組織工程等生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。
【專利說(shuō)明】一種改性明膠納米微球交聯(lián)的有機(jī)復(fù)合水凝膠及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，具體涉及一種改性明膠納米微球交聯(lián)的有機(jī)復(fù)合水凝膠及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]水凝膠是一種具有明顯三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的親水性聚合物，能夠在水中溶脹而不溶解。水凝膠具有優(yōu)異的滲透性、吸水性和生物相容性，因此被廣泛應(yīng)用于生物支架、細(xì)胞培養(yǎng)、藥物控釋和組織工程等生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。不過(guò)傳統(tǒng)水凝膠由于使用了化學(xué)交聯(lián)劑或光輻照的方法來(lái)制備，通常存在機(jī)械性能較差的缺點(diǎn)，極大的限制了水凝膠在組織工程支架材料等方面更廣泛的應(yīng)用。因此有很多研究者把精力集中到了如何提高水凝膠的機(jī)械性能上。近年來(lái)，研究者們發(fā)展出了三種具有優(yōu)異機(jī)械性能的水凝膠，包括拓?fù)渌z、納米復(fù)合水凝膠和雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠。
[0003]智能水凝膠能夠針對(duì)不同的環(huán)境刺激如溫度、pH值和特定化學(xué)物質(zhì)做出響應(yīng)，大幅度的改變自身的體積或者其他性質(zhì)。因?yàn)槠洫?dú)特的性質(zhì)能夠極大的拓展水凝膠的應(yīng)用范圍，智能水凝膠也受到了更廣泛的關(guān)注。快速而充分的環(huán)境響應(yīng)性和優(yōu)異的機(jī)械性能是智能水凝膠的關(guān)鍵，前者可以確保水凝膠在環(huán)境改變時(shí)能夠及時(shí)地做出明顯的反饋，而后者則保證了水凝膠有足夠的延展性和可變形性以承受外界壓力。提高水凝膠的快速響應(yīng)性可以通過(guò)在水凝膠網(wǎng)絡(luò)上接枝側(cè)鏈以形成蜂巢狀的接枝水凝膠，或者利用冷凍聚合等技術(shù)在水凝膠內(nèi)部形成大孔狀結(jié)構(gòu)，或者在水凝膠里引入膠束結(jié)構(gòu)作為水通道等技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)。這些技術(shù)手段都可以充分地增強(qiáng)水凝膠的快速響應(yīng)性，但并不能提高其機(jī)械性能。而那些能夠提高機(jī)械性能的技術(shù)也有一定程度上的缺陷。例如雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠雖然具有優(yōu)異的伸縮性，但是聚合物網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用導(dǎo)致互穿網(wǎng)絡(luò)中不同聚合物的環(huán)境響應(yīng)性被破壞。而使用無(wú)機(jī)粘土作為交聯(lián)劑的納米復(fù)合水凝膠，雖然擁有良好的機(jī)械性能和快速響應(yīng)性，但仍需要擴(kuò)大其對(duì)環(huán)境刺激的響應(yīng)范圍。同時(shí)作為組織工程材料，納米復(fù)合水凝膠的生物相容性還需要進(jìn)一步的提聞。
[0004]近年來(lái)大分子微球以主體或者共價(jià)交聯(lián)劑的方式被用來(lái)制備快速響應(yīng)性或高機(jī)械性能的水凝膠。Hu等人以納米微球?yàn)橹黧w通過(guò)二乙烯砜與納米微球表面的羥基形成共價(jià)交聯(lián)的方式制備了一種具有快速響應(yīng)性的水凝膠，同時(shí)其顏色還隨著微球濃度的不同而變化。Akiyoshi等人利用可聚合的自組裝型納米凝膠作為交聯(lián)劑制備了混合水凝膠。這種特殊的納米凝膠是將甲基丙烯酰氯基團(tuán)引入到包埋了膽留醇基團(tuán)的支鏈淀粉中合成的，納米凝膠可以與2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿單體通過(guò)聚合形成一個(gè)常規(guī)的水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。Wang等人使用6tlCo Y射線輻射制備了一種具有良好機(jī)械性能的大分子微球復(fù)合(MMC)水凝膠。在MMC水凝膠中，大分子微球作為交聯(lián)劑，丙烯酸作為單體，在40°C條件下通過(guò)自由基聚合反應(yīng)形成了水凝膠。Wu等人將聚乙烯納米微球作為交聯(lián)劑引入到聚丙烯酰的原位自由基聚合中制備了一種具有良好機(jī)械性能的有機(jī)納米顆粒水凝膠。Xia等人以可控的活性納米凝膠作為納米級(jí)交聯(lián)劑制備了一種具有快速響應(yīng)性、良好溶脹性和伸縮性的智能水凝膠。所使用的活性納米凝膠是在SDS參與下通過(guò)N-異丙基丙烯酰胺單體與N，N-亞甲基雙丙烯酰胺的沉淀聚合合成的納米凝膠，其直徑在40~100nm之間。由于納米凝膠中含有不飽和雙鍵基團(tuán)，能夠作為納米級(jí)的交聯(lián)劑繼續(xù)和N-異丙基丙烯酰胺單體反應(yīng)形成良好機(jī)械性能和快速響應(yīng)性的智能凝膠。這種納米級(jí)的有機(jī)交聯(lián)劑結(jié)合了傳統(tǒng)的共價(jià)交聯(lián)與新型的納米符合水凝膠的優(yōu)點(diǎn)，不過(guò)若作為生物醫(yī)用材料，則仍需要進(jìn)一步提高其生物相容性。
[0005]本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足和缺陷，以甲基丙烯酰胺改性明膠納米微球作為交聯(lián)劑，通過(guò)與丙烯酰胺類單體的原位自由基聚合反應(yīng)，結(jié)合冷凍聚合的技術(shù)，制備了一種大孔性、快速響應(yīng)性、良好機(jī)械性能和生物相容性的復(fù)合水凝膠。甲基丙烯酰胺改性明膠是明膠與甲基丙烯酸酐的反應(yīng)產(chǎn)物，既保留了明膠優(yōu)異的生物相容性，又因接枝的甲基丙烯酰胺基團(tuán)而具有了良好的反應(yīng)活性，能夠在與丙烯酰胺類單體的聚合反應(yīng)中起到交聯(lián)劑的作用。利用兩步去溶劑法可以將改性明膠制備成直徑為100~400nm的納米微球，其中包含了甲基丙烯酰胺這種不飽和雙鍵基團(tuán)，能夠作為納米級(jí)的交聯(lián)劑參與到丙烯酰胺類單體的自由基聚合反應(yīng)中。本發(fā)明以改性明膠納米微球作為交聯(lián)劑，同時(shí)結(jié)合納米復(fù)合水凝膠與傳統(tǒng)共價(jià)交聯(lián)的特點(diǎn)，所制備的水凝膠具有良好的機(jī)械性能和溶脹性。本發(fā)明在制備過(guò)程中結(jié)合冷凍聚合的技術(shù)，賦予了水凝膠大孔性和快速溶脹性。目前為止，尚未見(jiàn)關(guān)于以改性明膠納米微球?yàn)榻宦?lián)劑制備有機(jī)復(fù)合水凝膠的專利報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于制備一種具有良好機(jī)械性能和生物相容性的水凝膠，同時(shí)還具有大孔性和快速溶脹等性能，能夠廣泛適用于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。為達(dá)到以上目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案:
(1)將I份改性明膠在25~40°c條件下溶于20份去離子水中，然后加入20份丙酮使其分層，在移除上層低分子量改性明膠之后，再加入20份去離子水，并用氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)整到10~12。將75份丙酮逐滴加入到混合溶液中，再加入0.2份戊二醛，并在30~50°C，300~600rpm條件下反應(yīng)3~5h ;用濾紙過(guò)濾反應(yīng)液,濾液以9000G的轉(zhuǎn)速離心0.5~lh。沉淀物用30%的丙酮水溶液再分散之后，再經(jīng)過(guò)兩次離心分離和再分散，最終的分散液經(jīng)過(guò)冷凍干燥，即得到改性明膠納米微球；
(2)將丙烯酰胺類單體和改性明膠納米微球分別溶于去離子水中，其中丙烯酰胺類單體的質(zhì)量百分比為(5~10)%，改性明膠納米微球的質(zhì)量百分比為(0.5~5)%，然后在惰性氣氛中攪拌5~30min ;加入催化劑,在惰性氣氛中攪拌5~10min后,再加入引發(fā)劑得到混合溶液，其中催化劑的加入量為丙烯酰胺類單體質(zhì)量的(0.1~2)%，引發(fā)劑的加入量為丙烯酰胺類單體質(zhì)量的(0.1-1) %；
(3)將上述混合溶液在溫度為-40~40°C的條件下進(jìn)行自由基聚合反應(yīng)12~48h，然后將反應(yīng)產(chǎn)物取出，在室溫下浸泡于去離子水中，每隔5~8h更換一次去離子水，持續(xù)48~72h，制得以改性明膠納米微球交聯(lián)的有機(jī)復(fù)合水凝膠。
[0007]在上述技術(shù)方案中，所述丙烯酰胺類單體為丙烯酰胺、N，N’ - 二甲基丙烯酰胺或N-異丙基丙烯酰胺等含有丙烯基的水溶性有機(jī)單體。
[0008]在上述技術(shù)方案中，所述的改性明膠為甲基丙烯酰胺改性的明膠，其氨基取代度為(20-60)%ο
[0009]在上述技術(shù)方案中，所述的催化劑為為N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺。
[0010]在上述技術(shù)方案中，所述引發(fā)劑為過(guò)硫酸鉀或過(guò)硫酸銨。
[0011]在上述技術(shù)方案中，所述有機(jī)復(fù)合水凝膠可用于生物支架、細(xì)胞培養(yǎng)、藥物控釋、組織工程等生物材料領(lǐng)域。
[0012]本發(fā)明與已有技術(shù)相比，具有多方面的積極效果和優(yōu)點(diǎn)，具體可歸納概括如下:
(1)本發(fā)明以改性的天然高分子納米微球作為交聯(lián)劑，結(jié)合納米復(fù)合材料和共價(jià)交聯(lián)的特點(diǎn)，賦予了水凝膠良好的機(jī)械性能和溶脹性，并有效的提高了水凝膠的生物相容性；
(2)本發(fā)明結(jié)合了冷凍聚合的技術(shù)，賦予了水凝膠大孔性和快速響應(yīng)性的特性；
(3 )本發(fā)明的制備條件溫和，易于控制，無(wú)需特殊設(shè)備，成本低廉。
[0013]本發(fā)明還具有一些其他方面的優(yōu)點(diǎn)。

【具體實(shí)施方式】
下面給出本發(fā)明的三個(gè)實(shí)施例，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述。有必要在此指出的是，實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員可以根據(jù)上述本發(fā)明的內(nèi)容做出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。
[0014]實(shí)施例1
將0.4g取代度35%的改性明膠納米微球加入到20mL的具塞玻璃瓶中，再加入1.0gN-異丙基丙烯酰胺單體和1mL去離子水，通入氮?dú)?，攪?0min直至形成均勻的分散液。隨后加入100 μ L質(zhì)量百分比濃度10%的N，N, N’，N’ -四甲基乙二胺溶液，混合均勻后繼續(xù)通入氮?dú)鈒Omin，再加入200 μ L質(zhì)量百分比濃度4%的過(guò)硫酸銨溶液,然后迅速密封,置于_20°C水浴中反應(yīng)24h后，將反應(yīng)物取出，浸泡于20°C去離子水中48h，每隔8h換一次去離子水，即得到具有快速響應(yīng)性和良好機(jī)械性能的有機(jī)復(fù)合水凝膠。
[0015]實(shí)施例2
將0.2g取代度60%的改性明膠納米微球加入到20mL的具塞玻璃瓶中，再加入1.0g丙烯酰胺單體和1mL去離子水，通入氮?dú)?，攪?0min直至形成均勻的分散液。隨后加入100 μ L質(zhì)量百分比濃度10%的N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺溶液，混合均勻后繼續(xù)通入氮?dú)?min,再加入200 μ L質(zhì)量百分比濃度4%的過(guò)硫酸銨溶液,然后迅速密封，置于_40°C水浴中反應(yīng)24h后,將反應(yīng)物取出，浸泡于20°C去離子水中48h,每隔8h換一次去離子水，即得到具有快速響應(yīng)性和良好機(jī)械性能的有機(jī)復(fù)合水凝膠。
[0016]實(shí)施例3
將0.1g取代度60%的改性明膠納米微球加入到20mL的具塞玻璃瓶中，再加入1.0gN-異丙基丙烯酰胺單體和1mL去離子水，通入氮?dú)猓瑪嚢?0min直至形成均勻的分散液。隨后加入100 μ L質(zhì)量百分比濃度10%的N，N, N’，N’ -四甲基乙二胺溶液，混合均勻后繼續(xù)通入氮?dú)鈒Omin，再加入200 μ L質(zhì)量百分比濃度4%的過(guò)硫酸銨溶液,然后迅速密封,置于-10°C水浴中反應(yīng)24h后，將反應(yīng)物取出，浸泡于20°C去離子水中48h，每隔8h換一次去離子水，即得到具有快速響應(yīng)性和良好機(jī)械性能的有機(jī)復(fù)合水凝膠。
【權(quán)利要求】
1.一種改性明膠納米微球交聯(lián)的有機(jī)復(fù)合水凝膠及其制備方法，其特征是制備方法包括了以下步驟: (1)將I份改性明膠在25~40°c條件下溶于20份去離子水中，然后加入20份丙酮使其分層，在移除上層低分子量改性明膠之后，再加入20份去離子水，并用氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)整到10~12 ;將75份丙酮逐滴加入到混合溶液中，再加入0.2份戊二醛，并在30~50°C，300~600rpm條件下反應(yīng)3~5h ;用濾紙過(guò)濾反應(yīng)液,濾液以9000G的轉(zhuǎn)速離心0.5~lh ;沉淀物用30%的丙酮水溶液再分散之后，再經(jīng)過(guò)兩次離心分離和再分散，最終的分散液經(jīng)過(guò)冷凍干燥，即得到改性明膠納米微球； (2)將丙烯酰胺類單體和改性明膠納米微球分別溶于去離子水中，其中丙烯酰胺類單體的質(zhì)量百分比為(5~10)%，改性明膠納米微球的質(zhì)量百分比為(0.5~5)%，然后在惰性氣氛中攪拌5~30min ;加入催化劑,在惰性氣氛中攪拌5~10min后,再加入引發(fā)劑得到混合溶液，其中催化劑的加入量為丙烯酰胺類單體質(zhì)量的(0.1~2)%，引發(fā)劑的加入量為丙烯酰胺類單體質(zhì)量的(0.1-1) %； (3)將上述混合溶液在溫度為-40~40°C的條件下進(jìn)行自由基聚合反應(yīng)12~48h，然后將反應(yīng)產(chǎn)物取出，在室溫下浸泡于去離子水中，每隔5~8h更換一次去離子水，持續(xù)48~72h，制得以改性明膠納米微球交聯(lián)的有機(jī)復(fù)合水凝膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改性明膠納米微球交聯(lián)的有機(jī)復(fù)合水凝膠及其制備方法，其特征是所述的改性明膠為甲基丙烯酰胺改性的明膠，其氨基取代度為(20~60)%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改性明膠納米微球交聯(lián)的有機(jī)復(fù)合水凝膠及其制備方法，其特征是所述丙烯酰胺類單體為丙烯酰胺、N，N’ - 二甲基丙烯酰胺或N-異丙基丙烯酰胺等含有丙烯基的水溶性有機(jī)單體。
4.根據(jù)權(quán)力要求I所述的一種改性明膠納米微球交聯(lián)的有機(jī)復(fù)合水凝膠及其制備方法，其特征是所述的催化劑為N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種以改性明膠納米微球交聯(lián)的有機(jī)復(fù)合水凝膠及其制備方法，其特征是所述的引發(fā)劑為過(guò)硫酸鉀或過(guò)硫酸銨。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改性明膠納米微球交聯(lián)的有機(jī)復(fù)合水凝膠及其制備方法，其特征是所述的納米復(fù)合水凝膠可用于生物支架、細(xì)胞培養(yǎng)、藥物控釋、組織工程等生物材料領(lǐng)域。
【文檔編號(hào)】C08F220/54GK104448161SQ201410728890
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月5日
【發(fā)明者】林煒, 李昌朋, 穆暢道, 王春華 申請(qǐng)人:四川大學(xué)