本發(fā)明涉及一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法。

背景技術(shù)：

氨甲苯酸能抑制纖維蛋白溶酶原的激活因子，使纖維蛋白溶酶原不能激活為纖維蛋白溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，產(chǎn)生止血作用。作用機(jī)制與氨基己酸相同，但其作用較之強(qiáng)4-5倍。氨甲苯酸為促凝血藥。血循環(huán)中存在各種纖溶酶(原)的天然拮抗物，如抗纖溶酶素等。正常情況下，血液中抗纖溶物質(zhì)活性比纖溶物質(zhì)活性高很多倍，所以不致發(fā)生纖溶性出血。但這些拮抗物不能阻滯已吸附在纖維蛋白網(wǎng)上的激活物(如尿激酶等)所激活而形成纖溶酶。纖溶酶是一種肽鏈內(nèi)切酶，在中性環(huán)境中能裂解纖維蛋白(原)的精氨酸和賴氨酸肽鏈，形成纖維蛋白降解產(chǎn)物，并引起凝血塊溶解出血。纖溶酶原通過(guò)其分子結(jié)構(gòu)中的賴氨酸結(jié)合部位而特異性地吸附在纖維蛋白上，賴氨酸則可以競(jìng)爭(zhēng)性地阻抑這種吸附作用，減少纖溶酶原的吸附率，從而減少纖溶酶原的激活程度，以減少出血。氨甲苯酸的立體構(gòu)型與賴氨酸(1，5-二氨基己酸)相似，能競(jìng)爭(zhēng)性阻抑纖溶酶原吸附在纖維蛋白網(wǎng)上，從而防止其激活，保護(hù)纖維蛋白不被纖溶酶降解而達(dá)到止血作用。4-溴苯乙酮作為氨甲苯酸藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法，包括如下步驟：

(i)在反應(yīng)容器中加入溴苯0.31mol,三氯乙烯溶液230ml,溴化亞銅1.12—1.14mol,控制攪拌速度130—160rpm,加熱溶液至80--85℃，緩慢加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺0.41—0.43mol,加完后回流3—4h,蒸出三氯乙烯，將反應(yīng)液倒入到碳酸鉀溶液中，降低溶液溫度至2--5℃，用三乙胺溶液提取3—6次，三乙胺層依次用碳酸氫鉀溶液、溴化鉀溶液、脫水劑脫水、蒸去三乙胺后減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，得淺黃色液體，降低溫度至6—9℃，固化，得4-溴苯乙酮；其中，步驟(i)所述的三氯乙烯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％，步驟(i)所述的碳酸鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40—45％。

步驟(i)所述的三乙胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80—85％，步驟(i)所述的碳酸氫鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50—55％，步驟(i)所述的溴化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10—15％，步驟(i)所述的脫水劑為固體氫氧化鈉、硫酸鈣中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.5—1.6kPa。

整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法

實(shí)例1：

在反應(yīng)容器中加入溴苯0.31mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％三氯乙烯溶液230ml,溴化亞銅1.12mol,控制攪拌速度130rpm,加熱溶液至80℃，緩慢加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺0.41mol,加完后回流3h,蒸出三氯乙烯，將反應(yīng)液倒入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％碳酸鉀溶液中，降低溶液溫度至2℃，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％三乙胺溶液提取3次，三乙胺層依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％碳酸氫鉀溶液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％溴化鉀溶液、固體氫氧化鈉脫水、蒸去三乙胺后1.5kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，得淺黃色液體，降低溫度至6℃，固化，得4-溴苯乙酮45.65g,收率74％。

實(shí)例2：

在反應(yīng)容器中加入溴苯0.31mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％三氯乙烯溶液230ml,溴化亞銅1.13mol,控制攪拌速度150rpm,加熱溶液至82℃，緩慢加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺0.42mol,加完后回流3h,蒸出三氯乙烯，將反應(yīng)液倒入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42％碳酸鉀溶液中，降低溶液溫度至3℃，用三乙胺溶液提取5次，三乙胺層依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52％碳酸氫鉀溶液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12％溴化鉀溶液、硫酸鈣脫水、蒸去三乙胺后1.55kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，得淺黃色液體，降低溫度至7℃，固化，得4-溴苯乙酮48.12g,收率78％。

實(shí)例3：

在反應(yīng)容器中加入溴苯0.31mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％三氯乙烯溶液230ml,溴化亞銅1.14mol,控制攪拌速度160rpm,加熱溶液至85℃，緩慢加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺0.43mol,加完后回流3—4h,蒸出三氯乙烯，將反應(yīng)液倒入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％碳酸鉀溶液中，降低溶液溫度至5℃，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％三乙胺溶液提取6次，三乙胺層依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55％碳酸氫鉀溶液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％溴化鉀溶液、固體氫氧化鈉脫水、蒸去三乙胺后1.6kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，得淺黃色液體，降低溫度至9℃，固化，得4-溴苯乙酮51.20g,收率83％。