本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種半合成紫杉醇及其中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬(Taxus)植物中分離出的一種紫杉烷二萜類化合物。其結(jié)構(gòu)新穎、抗癌機(jī)理獨(dú)特、抗癌效果顯著、抗癌譜廣，被認(rèn)為是迄今所發(fā)現(xiàn)最好的抗癌藥物之一。紫杉醇化學(xué)全合成獲得成功，但合成路線復(fù)雜，成本過(guò)高，僅具有研究意義，尚無(wú)商業(yè)價(jià)值相對(duì)紫杉醇全合成，紫杉醇半合成是具有實(shí)用價(jià)值的一種制備方法。紫杉醇半合成一般都是以與紫杉醇大環(huán)結(jié)構(gòu)類似的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-deacetylbaccatinⅢ，10-DABⅢ)為原料，通過(guò)與紫杉醇的側(cè)鏈基團(tuán)化合物對(duì)接而制得紫杉醇。10-DABⅢ可從來(lái)源豐富的紅豆杉屬植物中提取而獲得，且得率高，從而為紫杉醇半合成提供了充足的原料。現(xiàn)有技術(shù)中在半合成紫杉醇的方法中除了使用溶劑外還會(huì)使用各種催化劑以提高反應(yīng)收率，如專利CN200580011712.2使用咪唑等催化劑，又如專利US193263中對(duì)C7羥基保護(hù)時(shí)需使用瓊斯試劑，并且對(duì)C10羥基保護(hù)時(shí)需要在-23℃下反應(yīng)，反應(yīng)試劑要求較高、體系組分復(fù)雜有雜質(zhì)產(chǎn)生，使得最終提純產(chǎn)品中紫杉醇的含量不高。
總之，現(xiàn)有專利技術(shù)中普遍存在的問題是：以10-DABⅢ為原料，最終獲得的紫杉醇收率低，其主要原因是：(1)對(duì)10-DABⅢ10位羥基進(jìn)行乙?；倪^(guò)程中，在反應(yīng)接近終點(diǎn)的時(shí)候容易產(chǎn)生副反應(yīng)生成其它雜質(zhì)；(2)在進(jìn)行最后一步開環(huán)脫保護(hù)反應(yīng)過(guò)程容易造成過(guò)反應(yīng)生成其它雜質(zhì)。
由于將原料大量的轉(zhuǎn)化為了雜質(zhì)，因此收率低；在進(jìn)行紫杉醇純化分離過(guò)程中，采用柱層析及重結(jié)晶的進(jìn)行純化，因此造成了部分紫杉醇產(chǎn)品損失且紫杉醇純度提高不大。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種收率高、產(chǎn)品純度高、易于產(chǎn)業(yè)化的一種半合成紫杉醇及其中間體的制備方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種半合成紫杉醇的制備方法包括步驟：
A.制備中間體I：10-DABⅢ溶于吡啶中，將10-DABⅢ上7位碳上羥基用三乙基甲硅烷基進(jìn)行保護(hù)得中間體I；
B.制備中間體II：將中間體I的10位碳上羥基乙?；弥虚g體II；
C.制備中間體III：將中間體II、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得中間體III；
D.制備紫杉醇粗品：將中間體III在酸性條件下與三氟乙酸反應(yīng)得紫杉醇粗品；
所述中間體Ⅰ分子式：C35H50O10Si，其結(jié)構(gòu)式如下：
所述中間體Ⅱ分子式：C37H52O11Si，其結(jié)構(gòu)式如下：
所述中間體Ⅲ分子式：C62H71NO15Si，其結(jié)構(gòu)式如下：
通過(guò)對(duì)10-DABIII分子結(jié)構(gòu)中的活性羥基進(jìn)行保護(hù)，并且選擇合適的側(cè)鏈基團(tuán)化合物化合物基團(tuán)使得紫杉醇的收率和純度大大提高，適于合成較高品質(zhì)的紫杉醇，對(duì)抗腫瘤藥物的開發(fā)提供支持。
進(jìn)一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步驟A至D具體如下：
A.制備中間體I：將10-DABⅢ加入吡啶中攪拌溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加三乙基氯硅烷，當(dāng)反應(yīng)液中10-DABⅢ殘留小于0.2％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，濃縮干燥得到中間體I；
B.制備中間體Ⅱ：將中間體I加入吡啶中攪拌溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加乙酰氯，然后在-15～5℃溫度下反應(yīng)至中間體I殘留為5～10％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，濃縮干燥得到中間體Ⅱ；
C.制備中間體Ⅲ：將中間體II、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶加入甲苯中攪拌溶解，在10～30℃溫度及氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加縮合劑，然后在10～30℃溫度下反應(yīng)至中間體Ⅱ原料殘留小于0.2％停止反應(yīng)，加入正己烷攪拌結(jié)晶，過(guò)濾干燥得到中間體Ⅲ；
D.制備紫杉醇粗品：將中間體Ⅲ加入乙酸中，再加入水?dāng)嚢枞芙猓賹⑷宜峒尤塍w系，在10～30℃溫度下反應(yīng)至中間體Ⅲ原料殘留為5～10％時(shí)停止反應(yīng)，加入堿中和，用二氯甲烷萃取后經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到紫杉醇粗品。
合成紫杉醇的方法中體系組分相對(duì)簡(jiǎn)單，不需使用其他催化劑，且制備工藝均較常規(guī)易于工業(yè)化，分離簡(jiǎn)單。
進(jìn)一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步驟A中滴加三乙基氯硅烷的滴加時(shí)間為30～60min，滴加溫度為10～20℃，滴加完成后反應(yīng)溫度為10～30℃；所述步驟C中加入正己烷攪拌結(jié)晶的時(shí)間為1～2小時(shí)。
進(jìn)一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步驟B中滴加乙酰氯的滴加時(shí)間為30～60min，滴加溫度為-15～5℃，滴加完成后反應(yīng)溫度為-15～5℃。
進(jìn)一步優(yōu)選的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步驟D中加入堿中和具體為加入弱堿調(diào)節(jié)pH至6～8。
進(jìn)一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步驟D后還包括步驟E，所述步驟E為：
E.制備紫杉醇：將紫杉醇粗品用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，然后經(jīng)液相色譜分離分別收集含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液，含有紫杉醇洗脫液濃縮干燥得紫杉醇產(chǎn)品。
進(jìn)一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步驟E中收集的含有中間體III的洗脫液經(jīng)濃縮干燥后加入步驟D中重復(fù)利用。
進(jìn)一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步驟B中濃縮干燥后的中間體II粗品經(jīng)過(guò)液相色譜分離分別收集含有中間體I的洗脫液和含有中間體II的洗脫液，含有中間體I的洗脫液經(jīng)過(guò)濃縮干燥后加入步驟B中重復(fù)利用，含有中間體II的洗脫液經(jīng)過(guò)濃縮干燥后用作步驟C的原料。
對(duì)于洗脫液的重復(fù)利用，不僅僅能夠提高原料的使用率，同時(shí)洗脫液的加入還能對(duì)反應(yīng)有促進(jìn)作用，使得最終產(chǎn)品收率更高、轉(zhuǎn)化率更高。
進(jìn)一步優(yōu)選的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步驟A中10-DABⅢ原料與吡啶的用量重量比為1：(3～6)，所述10-DABⅢ與三乙基氯硅烷的用量重量比為＝1：(0.8～2)；所述步驟B中所述中間體I和吡啶的用量重量比為1：(3～6)，中間體Ⅰ和乙酰氯的用量重量比為1：(0.5～2)；所述步驟C中中間體II和有機(jī)溶劑的用量重量比為1：(2～5)。
進(jìn)一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步驟C中有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙腈中的一種。
進(jìn)一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述提純中間體II粗品的液相色譜分離的制備柱所用填料為5～60um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，所述液相色譜的流動(dòng)相為50～70vol％的甲醇、50～70vol％的乙醇、50～70vol％的乙腈中的一種；所述步驟E中紫杉醇粗品和有機(jī)溶劑的用量重量比為1：(2～5)，所用液相色譜分離的制備柱所用填料為5～60um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，所述流動(dòng)相為40～60vol％的甲醇或40～60vol％的乙醇或40～60vol％的乙腈。
采用簡(jiǎn)單的液相色譜分離方法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分離能夠大大提高方法的實(shí)用性，通過(guò)選擇合適的填料和溶劑能夠最大程度地保證產(chǎn)品的收率。
進(jìn)一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步驟C中側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4S,5R)-3-苯甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-惡唑啉羧酸。所述側(cè)鏈基團(tuán)化合物的分子式為：C24H21NO5，其結(jié)構(gòu)式如下：
側(cè)鏈基團(tuán)化合物基團(tuán)的選擇對(duì)于紫杉醇的合成至關(guān)重要，選擇所述側(cè)鏈基團(tuán)化合物能夠減少雜質(zhì)和副反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)生。
進(jìn)一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步驟C中中間體Ⅲ和側(cè)鏈基團(tuán)化合物的用量重量比為1：(0.63～1)。
進(jìn)一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步驟C中中間體Ⅲ和4-二甲氨基吡啶的用量重量比為1：(0.05～0.2)；所述步驟C中中間體Ⅲ和甲苯的用量重量比為1：(4～10)；所述步驟C中縮合劑為二環(huán)已基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺中；所述步驟C中中間體Ⅲ和縮合劑的用量重量比為1：(0.2～0.6)；所述步驟C中中間體Ⅲ和正己烷的用量重量比為1：(8～20)；所述步驟D中中間體Ⅲ和乙酸的用量重量比為1：(2～4)；所述步驟D中中間體Ⅲ和水的用量重量比為1：(0.1～0.5)；所述步驟D中中間體Ⅲ和三氟乙酸的用量重量比為1：(0.5～2)。
進(jìn)一步優(yōu)選的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步驟D中弱堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水中的一種，當(dāng)然還可以是其它溶于水后不完全電離的弱堿。
本發(fā)明還提供一種半合成紫杉醇中間體的制備方法，包括步驟：在10-DABⅢ原料中加入吡啶攪拌溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加三乙基氯硅烷，當(dāng)反應(yīng)液中10-DABⅢ殘留小于0.2％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，濃縮干燥得到中間體I。
本發(fā)明提供的半合成紫杉醇及其中間體的制備方法具有如下有益效果：
1.本發(fā)明方法以10-DABⅢ為原料，先用三乙基氯硅烷進(jìn)行7位羥基保護(hù)得到中間體Ⅰ，再用中間體Ⅰ與乙酰氯反應(yīng)合成中間體Ⅱ，中間體Ⅱ通過(guò)制備液相色譜純化得到精制后的中間體Ⅱ，精制后的中間體Ⅱ再與側(cè)鏈基團(tuán)化合物反應(yīng)制得中間體Ⅲ，中間體Ⅲ開環(huán)脫保護(hù)后制得粗品紫杉醇，粗品紫杉醇經(jīng)過(guò)制備液相色譜純化后獲得紫杉醇產(chǎn)品。制備方法簡(jiǎn)單易于工業(yè)化，且對(duì)10-DABIII原料活性羥基保護(hù)有效，使得最終的副產(chǎn)物少，制得的紫杉醇產(chǎn)品摩爾收率高達(dá)70％～81％，紫杉醇純度高達(dá)99.5％～99.9％。
2.本發(fā)明方法控制合成中間體Ⅱ和合成紫杉醇步驟中原料殘留為5～10％時(shí)停止反應(yīng)，即本發(fā)明制備方法提高了原料的選擇性，減少了副反應(yīng)的產(chǎn)生，使原料轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)物，合成中間體Ⅱ反應(yīng)步驟的選擇性高達(dá)92％～97％，合成紫杉醇反應(yīng)步驟的選擇性高達(dá)93％～97％。
3.本發(fā)明方法利用制備液相色譜分離純化中間體Ⅱ和紫杉醇，將分離得到未反應(yīng)完的中間體Ⅰ和中間體Ⅲ作為下一步反應(yīng)的原料，充分利用了原料。
4.紫杉醇粗品的分離純化過(guò)程采用制備液相色譜一步純化獲得紫杉醇產(chǎn)品，操作簡(jiǎn)單易控制，且利用本發(fā)明提供的液相色譜原料及溶液分離獲得的紫杉醇產(chǎn)品純度高，收率高。
5.本發(fā)明方法可廣泛應(yīng)用于10-DABⅢ半合成紫杉醇的實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化制備中，采用本發(fā)明方法生產(chǎn)的紫杉醇作為治療卵巢癌和乳腺癌等醫(yī)藥領(lǐng)域的原料。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明所記載的實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。下述實(shí)施例中所述用量比除特殊說(shuō)明外均為質(zhì)量比。
實(shí)施例一
(1)稱取10-DABⅢ原料，加入一定重量的干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加一定重量的三乙基氯硅烷，滴加時(shí)間保持在30min，滴加溫度控制在10℃，滴加完成后，控制反應(yīng)溫度為10℃，當(dāng)反應(yīng)液中10-DABⅢ殘留小于0.2％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體I。
(2)稱取中間體I，加入一定重量的干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加一定重量的乙酰氯，滴加時(shí)間保持在30min，滴加溫度控制在-15℃，滴加完成后，控制反應(yīng)溫度為-15℃，當(dāng)反應(yīng)液中中間體I殘留為5％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體Ⅱ。
(3)稱取中間體Ⅱ，用一定重量的有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體I、中間體Ⅱ的洗脫液，含有中間體I、中間體Ⅱ的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體I、中間體Ⅱ，中間體I作為合成中間體Ⅱ的原料，中間體Ⅱ作為合成中間體Ⅲ的反應(yīng)原料。
(4)稱取中間體Ⅱ，加入一定重量的側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶，再加入一定重量的干燥甲苯溶解，在溫度為10℃下氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加一定重量的縮合劑，滴加完成后在反應(yīng)溫度為10℃下反應(yīng)至中間體Ⅱ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入一定重量的正己烷攪拌結(jié)晶1小時(shí)，過(guò)濾干燥得到中間體Ⅲ。
(5)稱取中間體Ⅲ，加入一定重量的乙酸、水?dāng)嚢枞芙猓偌尤胍欢ㄖ亓康娜宜?，在溫度?0℃下反應(yīng)至中間體Ⅲ原料殘留為5％時(shí)停止反應(yīng)，加入弱堿調(diào)節(jié)pH至6，用二氯甲烷萃取后，經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到紫杉醇粗品。
(6)稱取紫杉醇粗品，用一定重量的有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液，含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到紫杉醇產(chǎn)品、中間體Ⅲ，中間體Ⅲ作為合成紫杉醇的反應(yīng)原料。
(7)所述第(1)步中一定重量的干燥吡啶為10-DABⅢ原料：干燥吡啶＝1：3，一定量的三乙基氯硅烷為10-DABⅢ原料：三乙基氯硅烷＝1：0.8。
(8)所述第(2)步中一定重量的干燥吡啶為中間體I：干燥吡啶＝1：3，一定重量的乙酰氯為中間體I：乙酰氯＝1：0.5。
(9)所述第(3)步中的有機(jī)溶劑為甲醇，一定重量的有機(jī)溶劑為中間體Ⅱ：有機(jī)溶劑＝1：2，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為50vol％的甲醇。
(10)所述第(4)步中的側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4S,5R)-3-苯甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-惡唑啉羧酸，一定重量的側(cè)鏈基團(tuán)化合物為中間體Ⅲ：側(cè)鏈基團(tuán)化合物＝1：0.63，一定重量的4-二甲氨基吡啶為中間體Ⅲ：4-二甲氨基吡啶＝1：0.05，一定重量的干燥甲苯為中間體Ⅲ：甲苯＝1：4，縮合劑為二環(huán)已基碳二亞胺，一定重量縮合劑為中間體Ⅲ：縮合劑＝1：0.2，一定重量正己烷為中間體Ⅲ：正己烷＝1：8。
(11)所述第(5)步中一定重量的乙酸為中間體Ⅲ：乙酸＝1：2，一定重量的水為中間體Ⅲ：水＝1：0.1，一定重量的三氟乙酸為中間體Ⅲ：三氟乙酸＝1：0.5，弱堿為碳酸氫鈉。
(12)所述第(6)步中的有機(jī)溶劑為甲醇，一定重量的有機(jī)溶劑為紫杉醇粗品：有機(jī)溶劑＝1：2，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為40vol％的甲醇。
所得產(chǎn)品紫杉醇摩爾收率高達(dá)70％，紫杉醇純度高達(dá)99.5％。
實(shí)施例二
(1)稱取10-DABⅢ原料，加入一定重量的干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加一定重量的三乙基氯硅烷，滴加時(shí)間保持在60min，滴加溫度控制在20℃，滴加完成后，控制反應(yīng)溫度為30℃，當(dāng)反應(yīng)液中10-DABⅢ殘留小于0.2％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體I。
(2)稱取中間體I，加入一定重量的干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加一定重量的乙酰氯，滴加時(shí)間保持在60min，滴加溫度控制在5℃，滴加完成后，控制反應(yīng)溫度為5℃，當(dāng)反應(yīng)液中中間體I殘留為10％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體Ⅱ。
(3)稱取中間體Ⅱ，用一定重量的有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體I、中間體Ⅱ的洗脫液，含有中間體I、中間體Ⅱ的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體I、中間體Ⅱ，中間體I作為合成中間體Ⅱ的原料，中間體Ⅱ作為合成中間體Ⅲ的反應(yīng)原料。
(4)稱取中間體Ⅱ，加入一定重量的側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶，再加入一定重量的干燥甲苯溶解，在溫度為30℃下氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加一定重量的縮合劑，滴加完成后在反應(yīng)溫度為30℃下反應(yīng)至中間體Ⅱ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入一定重量的正己烷攪拌結(jié)晶2小時(shí)，過(guò)濾干燥得到中間體Ⅲ。
(5)稱取中間體Ⅲ，加入一定重量的乙酸、水?dāng)嚢枞芙猓偌尤胍欢ㄖ亓康娜宜?，在溫度?0℃下反應(yīng)至中間體Ⅲ原料殘留為10％時(shí)停止反應(yīng)，加入弱堿調(diào)節(jié)pH至8，用二氯甲烷萃取后，經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到紫杉醇粗品。
(6)稱取紫杉醇粗品，用一定重量的有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液，含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到紫杉醇產(chǎn)品、中間體Ⅲ，中間體Ⅲ作為合成紫杉醇的反應(yīng)原料。
(7)所述第(1)步中一定重量的干燥吡啶為10-DABⅢ原料：干燥吡啶＝1：6，一定量的三乙基氯硅烷為10-DABⅢ原料：三乙基氯硅烷＝1：2。
(8)所述第(2)步中一定重量的干燥吡啶為中間體I：干燥吡啶＝1：6，一定重量的乙酰氯為中間體I：乙酰氯＝1：2。
(9)所述第(3)步中的有機(jī)溶劑為乙腈，一定重量的有機(jī)溶劑為中間體Ⅱ：有機(jī)溶劑＝1：5，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為60um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為50vol％的乙腈。
(10)所述第(4)步中的側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4S,5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-惡唑啉羧酸，一定重量的側(cè)鏈基團(tuán)化合物為中間體Ⅲ：側(cè)鏈基團(tuán)化合物＝1：1，一定重量的4-二甲氨基吡啶為中間體Ⅲ：4-二甲氨基吡啶＝1：0.2，一定重量的干燥甲苯為中間體Ⅲ：甲苯＝1：10，縮合劑為二異丙基碳二亞胺，一定重量縮合劑為中間體Ⅲ：縮合劑＝1：0.6，一定重量正己烷為中間體Ⅲ：正己烷＝1：20。
(11)所述第(5)步中一定重量的乙酸為中間體Ⅲ：乙酸＝1：4，一定重量的水為中間體Ⅲ：水＝1：0.5，一定重量的三氟乙酸為中間體Ⅲ：三氟乙酸＝1：2，弱堿為氨水。
(12)所述第(6)步中的有機(jī)溶劑為乙腈，一定重量的有機(jī)溶劑為紫杉醇粗品：有機(jī)溶劑＝1：5，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為60um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為40vol％的乙腈。
所得產(chǎn)品紫杉醇摩爾收率高達(dá)81％，紫杉醇純度高達(dá)99.9％。
實(shí)施例三
(1)稱取10-DABⅢ原料，加入一定重量的干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加一定重量的三乙基氯硅烷，滴加時(shí)間保持在45min，滴加溫度控制在15℃，滴加完成后，控制反應(yīng)溫度為20℃，當(dāng)反應(yīng)液中10-DABⅢ殘留小于0.2％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體I。
(2)稱取中間體I，加入一定重量的干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加一定重量的乙酰氯，滴加時(shí)間保持在45min，滴加溫度控制在-5℃，滴加完成后，控制反應(yīng)溫度為-5℃，當(dāng)反應(yīng)液中中間體I殘留為7％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體Ⅱ。
(3)稱取中間體Ⅱ，用一定重量的有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體I、中間體Ⅱ的洗脫液，含有中間體I、中間體Ⅱ的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體I、中間體Ⅱ，中間體I作為合成中間體Ⅱ的原料，中間體Ⅱ作為合成中間體Ⅲ的反應(yīng)原料。
(4)稱取中間體Ⅱ，加入一定重量的側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶，再加入一定重量的干燥甲苯溶解，在溫度為20℃下氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加一定重量的縮合劑，滴加完成后在反應(yīng)溫度為20℃下反應(yīng)至中間體Ⅱ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入一定重量的正己烷攪拌結(jié)晶1.5小時(shí)，過(guò)濾干燥得到中間體Ⅲ。
(5)稱取中間體Ⅲ，加入一定重量的乙酸、水?dāng)嚢枞芙?，再加入一定重量的三氟乙酸，在溫度?0℃下反應(yīng)至中間體Ⅲ原料殘留為7％時(shí)停止反應(yīng)，加入弱堿調(diào)節(jié)pH至7，用二氯甲烷萃取后，經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到紫杉醇粗品。
(6)稱取紫杉醇粗品，用一定重量的有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液，含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到紫杉醇產(chǎn)品、中間體Ⅲ，中間體Ⅲ作為合成紫杉醇的反應(yīng)原料。
(7)所述第(1)步中一定重量的干燥吡啶為10-DABⅢ原料：干燥吡啶＝1：5，一定量的三乙基氯硅烷為10-DABⅢ原料：三乙基氯硅烷＝1：1.5。
(8)所述第(2)步中一定重量的干燥吡啶為中間體I：干燥吡啶＝1：5，一定重量的乙酰氯為中間體I：乙酰氯＝1：1.5。
(9)所述第(3)步中的有機(jī)溶劑為乙醇，一定重量的有機(jī)溶劑為中間體Ⅱ：有機(jī)溶劑＝1：4，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為10um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為50vol％的乙醇。
(10)所述第(4)步中的側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4S,5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-惡唑啉羧酸，一定重量的側(cè)鏈基團(tuán)化合物為中間體Ⅲ：側(cè)鏈基團(tuán)化合物＝1：0.8，一定重量的4-二甲氨基吡啶為中間體Ⅲ：4-二甲氨基吡啶＝1：0.1，一定重量的干燥甲苯為中間體Ⅲ：甲苯＝1：7，縮合劑為二異丙基碳二亞胺，一定重量縮合劑為中間體Ⅲ：縮合劑＝1：0.4，一定重量正己烷為中間體Ⅲ：正己烷＝1：12。
(11)所述第(5)步中一定重量的乙酸為中間體Ⅲ：乙酸＝1：3，一定重量的水為中間體Ⅲ：水＝1：0.3，一定重量的三氟乙酸為中間體Ⅲ：三氟乙酸＝1：1，弱堿為碳酸氫鉀。
(12)所述第(6)步中的有機(jī)溶劑為乙醇，一定重量的有機(jī)溶劑為紫杉醇粗品：有機(jī)溶劑＝1：4，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為10um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為40vol％的乙醇。
所得產(chǎn)品紫杉醇摩爾收率高達(dá)75％，紫杉醇純度高達(dá)99.8％。