異長葉烷基吡唑類化合物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬精細有機合成技術和藥物合成技術領域，涉及異長葉烷基吡唑類化合 物，具體涉及異長葉烷基吡唑類化合物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 吡唑類化合物作為雜環(huán)化合物的一個重要分支，是一類具有非常廣譜生物活性的 含氮雜環(huán)化合物。在吡唑環(huán)上的1-位沒有任何取代基時，該類化合物之間就會存在一種互 變異構的現(xiàn)象。
[0003] 吡唑環(huán)是天然生物堿的核心結構之一，如珠娜等從滑桃樹內(nèi)生鏈霉菌5B發(fā)酵產(chǎn) 物中發(fā)現(xiàn)的吡唑生物堿一5, 6-二氫-2-異丙基-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑、南非醉茄中的 所含的睡茄堿、食用菌中所含的吡唑-3-羧酸、陵菜主莖中分離得到的陵菜吡唑生物堿。在 醫(yī)學上，越來越多的研宄表明吡唑類化合物具有消炎、抗抑郁、止痛、退熱、抑菌、殺菌、抗高 血糖、抗癌、抗凝血劑等藥理活性。鑒于吡唑類化合物在有機合成以及藥物中的重要性，而 且由于天然吡唑類化合物存在含量少、分離純化困難等諸多缺點，大部分吡唑衍生物則通 過合成得到，有機合成化學家對吡唑的合成與應用進行了廣泛的研宄。美國Searle制藥廠 研發(fā)的塞來西布（Celeoxib)是非留體環(huán)氧化酶-2-(C0X_2)選擇性抑制劑，具有抗炎作用 強，無腸胃道潰瘍、出血等副作用，可作為風濕性、類風濕性關節(jié)炎及骨關節(jié)炎的有效治療 藥物。Nesrin等發(fā)現(xiàn)1-氨基硫羰基-3-對甲氧苯基-5- (2-吡咯基）-4, 5-二氫吡唑衍生物 對阿爾茨海默氏癥具有良好的治療效果；Lv等報道含硫脲骨架的吡唑衍生物是表皮生長 因子受體激酶的有效抑制劑，是一種有效的抗癌藥物，對卵巢癌、肺癌等具有潛在的治療效 果；Mohamed等發(fā)現(xiàn)一種吡唑衍生物具有抗抑郁和抗痙攣活性，其效果比現(xiàn)有的抗抑郁藥 物丙咪嘆還要好；于2013年10月被FDA批準上市的瑞司瓜特（Rioiguat)是德國拜耳公司 研制的首個新一類可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC)激動劑，該藥用于治療慢性血栓栓塞性肺動 脈高壓（CTEPH)和肺動脈高壓（PAH)。在農(nóng)業(yè)領域，吡唑類化合物具有殺蟲、殺菌和除草活 性，并且表現(xiàn)出高效、低毒和結構多樣性，具有廣闊的開發(fā)前景，如由日本日產(chǎn)公司在1982 年創(chuàng)制了帶啦挫環(huán)的磺酰脲類除草劑一啦喃磺?。≒yrazosulfuro)，它是側鏈氨基酸合成 抑制劑，可防除闊葉雜草和莎草，對水稻安全；1-位吡唑酰胺對煙蚜和朱砂葉螨具有100% 的致死率，4-位吡唑酰胺類化合物對包菜小菜蛾的致死率達90%以上，5-位吡唑酰胺類化 合物則對二斑葉螨成蟲、斜紋夜蛾甜菜夜蛾等昆蟲的致死率均達90%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一類異長葉烷基 吡唑類化合物，具備抗炎能力；本發(fā)明的另一目的是提供上述異長葉烷基吡唑類化合物的 制備方法。本發(fā)明還有一目的是提供上述異長葉烷基吡唑類化合物的應用，對拓寬我國松 節(jié)油的利用領域具有重要意思。
[0005] 技術方案：為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術方案為：
[0006] 異長葉烷基吡唑類化合物的結構式：
[0007]
【主權項】
1. 異長葉烷基吡唑類化合物，結構通式如下：
式中，Ar為對氯苯基、對溴苯基、對氟苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、苯基、對硝基苯 基、間硝基苯基、對二甲氨基苯基、2, 4-二氯苯基。
2. 權利要求1所述的異長葉烷基吡唑類化合物的合成方法，其特征在于： (1) 以異長葉烷酮為原料，在催化劑作用下，與芳香醛進行羥醛縮合反應，得到系列 7-芳亞甲基異長葉烷酮類化合物； (2) 7-芳亞甲基異長葉烷酮類化合物與水合肼進行縮合、環(huán)化和脫氫芳構化反應，得到 異長葉烷基吡唑類化合物。
3. 根據(jù)權利要求2所述的異長葉烷基吡唑類化合物的合成方法，其特征在于：步驟（1) 中，具體步驟如下： 1) 在配有溫度計、攪拌器和回流冷凝器的三口燒瓶中，依次加入異長葉烷酮、芳香醛、 溶劑叔丁醇和堿性催化劑叔丁醇鉀；異長葉燒酮用量為8_〇1，芳香醛用量為lOmmol，叔丁 醇用量為30mL，叔丁醇鉀用量為2~lOmmol; 2) 攪拌均勻，回流反應1~6h; 3) 冷卻后，乙酸乙酯萃取數(shù)次； 4) 合并的有機相用去離子水和飽和食鹽水洗至中性； 5) 經(jīng)無水硫酸鈉干燥去除水分、過濾去除干燥劑、濃縮回收乙酸乙酯溶劑、重結晶得 7-芳亞甲基異長葉烷酮類化合物。
4. 根據(jù)權利要求3所述的異長葉烷基吡唑類化合物的合成方法，其特征在于：所述的 堿性催化劑為叔丁醇鉀，回流反應所需時間為1~6h。
5. 根據(jù)權利要求2所述的異長葉烷基吡唑類化合物的合成方法，其特征在于：步驟（2) 中，具體步驟如下： 1) 在配有溫度計、攪拌器和回流冷凝器的三口燒瓶中，依次加入7-芳亞甲基異長葉烷 酮類化合物、水合肼、溶劑無水乙醇；7-芳亞甲基異長葉烷酮用量為12mmol、水合肼用量為 72mmol、無水乙醇用量為80mL; 2) 攪拌均勻，回流反應10h; 3) 冷卻后，移入單口燒瓶中，加入20ml乙腈，油浴旋蒸除反應液中的溶劑和過量的水 合肼； 4) 旋蒸后，依次加入70mL干燥的1，4_二氧六環(huán)、13. 2mmol2, 3-二氯-5, 6-二氰 基-1，4-苯醌； 5) 攪拌放熱后，回流反應6-8h; 6) 冷卻后，依次加入30ml20%K0H水溶液、80ml二氯甲烷，室溫攪拌0. 5h; 7) 二氯甲烷萃取數(shù)次； 8) 合并的有機相用去離子水洗至中性； 9) 經(jīng)無水硫酸鈉干燥去除水分、過濾去除干燥劑、濃縮回收溶劑，得到油狀濃縮液； 10) 經(jīng)硅膠色譜柱純化、重結晶，得到異長葉烷基吡唑類化合物。
6. 權利要求1所述的異長葉烷基吡唑類化合物在用于制備抗炎藥物中的應用。
7. 根據(jù)權利要求6所述的應用，其特征在于：所述的抗炎是通過異長葉烷基吡唑類化 合物對由脂多糖誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞炎性反應的抑制作用實現(xiàn)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了異長葉烷基吡唑類化合物及其合成方法和應用。該類化合物的合成方法包括：以異長葉烷酮為原料，在堿性催化劑叔丁醇鉀的作用下，分別與苯甲醛、對氯苯甲醛、對甲基苯甲醛、對硝基苯甲醛、對甲氧基苯甲醛等芳香醛進行羥醛縮合反應，得到7-芳亞甲基異長葉烷酮類化合物；然后，7-芳亞甲基異長葉烷酮類化合物再與水合肼進行縮合、環(huán)化和脫氫芳構化反應，得到異長葉烷基吡唑類化合物。本發(fā)明的兩種化合物（b-8）和（b-9）對由脂多糖所致人臍靜脈內(nèi)皮細胞炎性損傷具有顯著的保護作用，是極具潛力的抗炎化合物。
【IPC分類】A61P29-00, C07D231-54
【公開號】CN104844515
【申請?zhí)枴緾N201510144968
【發(fā)明人】王石發(fā), 方偉蓉, 黃建峰, 楊益琴, 徐徐, 丁志彬, 芮堅
【申請人】南京林業(yè)大學
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年3月30日