類盧扎朵侖結(jié)構(gòu)的芳胺基烷基硫類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類與盧扎朵侖結(jié)構(gòu)類似的芳胺基烷基 硫化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 芳胺基烷基硫類衍生物是一類重要的化合物，許多該結(jié)構(gòu)的衍生物具有藥效活 性。6-(4-(2_苯基硫乙基)-1_哌嗪基)-3-(2H)_噠嗪酮及其芳胺基烷基硫類衍生物具有α?-腎上腺素受體拮抗作用的（Bioorg Med Chem Lett. 1999,7,2615-2620) ;1-(2-甲氧基苯 基)-4-(2-(5_甲氧基-1，2,3,4-四氫萘酚-1-基)硫)乙基)哌嗪及其芳胺基烷基硫類衍生物 具有低IC 5q值，高5-ΗΤ(Α1)選擇性抗抑郁作用（J.Med.Chem. 1995,38,942-949) ;2-(4-(4_ (2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁酰胺基)-4，5-二甲基-3-噻吩及其芳胺基烷基硫類衍生物具有選 擇性5-HT4受體拮抗作用的芳胺基烷基硫類衍生物(Eur J Med Chem. 2001，36,287-301) 〇
[0003] 芳胺基烷基硫類衍生物具有廣闊的應(yīng)用前景。此類化合物傳統(tǒng)的合成工藝涉及多 步合成與轉(zhuǎn)化，包括胺基的保護(hù)與脫保護(hù)(J.Org.Chem. 1980，45，4519);芳基鹵的胺化;羥 基的鹵代(Chem.Pharm.Bull .，1991，39，1753-1759);芳基烷基硫醚的合成等過程。芳基烷 基硫醚類化合物的合成通常采用過渡金屬催化的芳基鹵化物與烷基硫醇(〇rg. Lett .2002， 4，2803-2806)或芳基鹵化物與過硫化物(J. Org. Chem. 2007，72，1241-1245)的偶聯(lián)反應(yīng);其 中還包括硫脲或硫代乙酸鹽作為硫源，過渡金屬催化芳基鹵化物反應(yīng)與烷基鹵化物 (Adv · Synth · Catal · 2010，352，119-124; J · Org · Chem · 2011，76，4371-4378)的偶聯(lián)反應(yīng)。 [0004]傳統(tǒng)的合成工藝使用保護(hù)基策略，增加了合成步驟，不僅導(dǎo)致合成效率低下，而且 造成了資源的浪費;芳基烷基硫醚的合成步驟通常需要使用過渡金屬做催化劑，反應(yīng)條件 苛刻，這就造成了工藝成本高，操作繁瑣，而且過渡金屬的使用，可能會導(dǎo)致合成的產(chǎn)物中 重金屬殘留。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種類盧扎朵侖結(jié)構(gòu)的芳胺基烷基硫類化合物及其制備方 法，該方法工藝路線簡短，不需過渡金屬催化劑，操作簡單高效，所用試劑廉價易得，成本 低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 為達(dá)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:具有下述通式的化合物
[0008] 其中，" 表示為一根化學(xué)鍵或者沒有化學(xué)鍵；
[0009] Ar1為通式A所表不的基團(tuán)或者通式B所表不的基團(tuán)，
[0011] 通式A中：
[0012] 當(dāng)Z、Q、M皆為C時，R1為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝基、氰基、 酯基、磺酸酯基或鹵素，位于心的鄰位或?qū)ξ?R2、R3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、 乙?；?、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0013] 當(dāng)Z為N，Q、M為C時，R\R2、R3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝基、 氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 叔丁基、苯基或芐基；
[0014] 當(dāng)Z、Q為N，M為C時，R\R2、R3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝基、 氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 叔丁基、苯基或芐基；
[0015] 當(dāng)Z為C，Q、M為N時，R\R2、R3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、 氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 叔丁基、苯基或芐基；
[0016] 當(dāng)Z、M為N，Q為C時，R\R2、R3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝基、 氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 叔丁基、苯基或芐基；
[0017] 通式B中：
[0018] 當(dāng)Z、Q、M皆為C時，R1為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝基、氰基、 酯基、磺酸酯基或鹵素，位于心的鄰位或?qū)ξ?r2、r'、r3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛 基、乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0019] 當(dāng)Z為N，Q、M為C時，R\R2、R'分別為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、 硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、叔丁基、苯基或芐基;R3不存在；
[0020]當(dāng)Z、Q為N，M為C時，R1、!?'分別為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝 基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、叔丁基、苯基或芐基;R2和R3不存在；
[0021 ]當(dāng)Z為C，Q、M為N時，R1、!?'分別為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝 基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、叔丁基、苯基或芐基;R2和R3不存在；
[0022]當(dāng)Z、M為N，Q為C時，R1、!?'分別為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝 基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、叔丁基、苯基或芐基;R 2和R3不存在；
[0023] η為0~5的正整數(shù)；
[0024] Y選自碳、氮、氧或硫原子；
[0025] R選自&~&〇的烷烴基或&~&〇芳基取代的烷基；
[0026] Ar2為通式C或者通式D或者通式E所表示的基團(tuán)，
[0028] 通式C中：Z、Q、M選自碳或氮;R1U3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰 基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0029] 通式D中：Z、Q、M選自碳或氮;為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、 乙?；?、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0030] 通式E中：RhR^R3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝基、氰基、酯 基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、 苯基或芐基。
[0031] 上述化合物是將Ar1-X1、通式m的化合物、Ar2-X2、及硫源加入到溶劑中，按反應(yīng)式 (1)加熱反應(yīng)完全后得到;或者是將Ar 1-Xi、通式m的化合物、及Ar2-Sl+加入到溶劑中，按反 應(yīng)式(2)加熱反應(yīng)完全后得到；
[0034]其中，Ar1-X1為通式I的單環(huán)芳香化合物、或者為通式Π 所表示的二環(huán)芳香化合物，
[0036] 通式I中：
[0037]當(dāng)Z、Q、M皆為C時，X1為鹵素、三氟甲磺酸酯基或?qū)谆交撬狨セ?R1為三氟甲基、 三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙酰基、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基或鹵素，位于X1的鄰位或?qū)?位;r 2、r3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、 甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0038]當(dāng)Z為N，Q、M為C時，X1為鹵素、三氟甲磺酸酯基或?qū)谆交撬狨セ?，位于Z的鄰位 或?qū)ξ?r\r2、r3為三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝基、氰基、酯基、磺酸酯 基、鹵素、甲氧基、羥基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐 基；
[0039] 當(dāng)Z、Q為N，M為C時，X1為鹵素、三氟甲磺酸酯基或?qū)谆交撬狨セ?R\R2、R 3為三 氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥 基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0040] 當(dāng)Z為C，Q、M為N時，X1為鹵素、三氟甲磺酸酯基或?qū)谆交撬狨セ?R\R2、R 3為三 氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥 基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0041] 當(dāng)Z、M為N，Q為C時，X1為鹵素、三氟甲磺酸酯基或?qū)谆交撬狨セ?R\R2、R 3為三 氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；?、硝基、氰基、酯基、磺酸酯基、鹵素、甲氧基、羥 基、氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基；
[0042] 通式Π 中：
[0043]當(dāng)Z、Q、M皆為C時，X1為鹵素、三氟甲磺酸酯基或?qū)谆交撬狨セ?R1為三氟甲基、 三氯甲基、三溴甲基、醛基、乙?；⑾趸?、氰基、酯基、磺酸酯基或鹵素，位于X1的鄰位或?qū)?位;R