一種含三氟甲基取代連續(xù)季碳中心環(huán)氧丙烷衍生物及合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含三氟甲基取代連續(xù)季碳中心 環(huán)氧丙烷衍生物及合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，含氟有機(jī)化合物受到了科學(xué)家們越來越多的關(guān)注，呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的趨 勢。含氟有機(jī)化合物廣泛存在于醫(yī)藥、日用品、功能材料和國防工業(yè)等領(lǐng)域。例如，很多農(nóng) 藥或藥物分子中至少含有一個氟原子或含氟基團(tuán)；全氟烷烴具有獨特的熱穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn) 定性和表面活性，已被用于合成人造血液、潤滑劑和表面活性劑；含氟化合物作為光刻膠應(yīng) 用于電子工業(yè)，可用于制造大規(guī)模集成電路等。研究表明，氟原子很難被極化，因為氟原子 的原子半徑很小而且又具有高的電負(fù)性。所以，碳-氟鍵是高度極化且極其穩(wěn)定的化學(xué)鍵。 因此，向有機(jī)化合物分子中引入氟原子或者含氟基團(tuán)通常會顯著改善化合物的化學(xué)性質(zhì)、 物理性質(zhì)以及生物活性。然而，存在于自然界的含氟天然產(chǎn)物種類卻十分有限。為了滿足 人們生產(chǎn)與研究對有機(jī)含氟化合物數(shù)量和種類增長的迫切需要，發(fā)展高效合成有機(jī)含氟 化合物的方法，一直是化學(xué)家們亟待解決的核心任務(wù)之一。
[0003] 連續(xù)季碳中心環(huán)氧丙烷衍生物是很多藥物、功能活性分子及天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu) 單元，也是極具應(yīng)用價值的反應(yīng)原料及合成中間體。研究表明，向分子中引入含氟基團(tuán)，特 別是三氟甲基，常常能有效地改善母體分子的化學(xué)性質(zhì)、物理性質(zhì)以及生物活性。因此，含 三氟甲基取代連續(xù)季碳中心環(huán)氧丙烷衍生物的合成在醫(yī)藥、化工及材料領(lǐng)域是極具應(yīng)用價 值的。同時，此類化合物也是重要的合成中間體及化工原料，在有機(jī)合成中具有重要的用途 (M.Shimizu,T.Fujimoto,X.Liu,T.Hiyama,Chem.Lett. 2004, 33, 438 - 439)。因此，三氣甲 基取代的含連續(xù)季碳中心環(huán)氧丙烷衍生物的合成與應(yīng)用是有機(jī)合成化學(xué)及藥物學(xué)的研究 前沿?zé)狳c和難點領(lǐng)域之一。
[0004] 構(gòu)建含三氟甲基取代連續(xù)季碳中心環(huán)氧丙烷衍生物的傳統(tǒng)合成方法一般基 于1，1-二溴（氯）-3, 3, 3-三氟甲基丙酮的合成轉(zhuǎn)化（此311；[1111211，1'.?11」;[1]1〇1:〇，11. Minezaki,T.Hata,T.Hiyama,J.Am.Chem.Soc. 2001, 123, 6947 - 6948 ；M.Shimizu,T. Fujimoto,X.Liu,H.Minezaki,T.Hata,T.Hiyama,Tetrahedron2003, 59, 9811 - 9823)。此 類方法不僅對反應(yīng)條件要求苛刻（需要無水、無氧及低溫技術(shù)），而且使用過量的昂貴的鋰 試劑浪費了較多財力；同時多步分離純化過程中產(chǎn)生了大量的鋰鹽及廢液，生產(chǎn)過程中容 易引起的環(huán)境污染、嚴(yán)重威脅人的安全。因此，發(fā)展環(huán)境友好地、實用地構(gòu)建含三氟甲基取 代連續(xù)季碳中心環(huán)氧丙烷衍生物的合成方法一直受到科學(xué)界及工業(yè)界的廣泛關(guān)注。
[0005] 商品化的N-對甲苯磺酰基酮腙具有種類豐富、價格便宜、無毒、易儲存等特 點，用其合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜且功能多樣性的分子已引起了大家的極大興趣（J.R.Fulton，V. K.Aggarwal,J.deVicente,Eur.J.Org.Chem. 2005, 1479 - 1492 ；J.Barluenga,C.Vald0S, Angew.Chem.Int.Ed. 2011, 50, 7486 - 7500 ；Angew.Chem. 2011, 123, 7626 - 7640 ； Z.Shao,H.Zhang,Chem.Soc.Rev.2012, 41, 560-572；H.Jiang,ff.Fu,H.Chen,Chem.Eur.J.2012, 18, 11884 - 11888 ；Q.Xiao,Y.Zhang,J.Wang,Acc.Chem.Res.2013, 46, 236 - 247 ； Y.Xia,Y.Zhang,J.Wang,ACSCatal.2013, 3, 2586-2598)。但是目前還沒有利用N-對甲苯 磺酰基酮腙為原料直接合成含三氟甲基取代連續(xù)季碳中心環(huán)氧丙烷衍生物的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足之處，本發(fā)明的首要目的在于提供一種含三 氟甲基取代連續(xù)季碳中心環(huán)氧丙烷衍生物的合成方法。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種由上述方法合成得到的含三氟甲基取代連續(xù)季 碳中心環(huán)氧丙烷衍生物。
[0008] 本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0009] -種含三氟甲基取代連續(xù)季碳中心環(huán)氧丙烷衍生物的合成方法，包括以下操作步 驟：
[0010] 在反應(yīng)器中，加入N-對甲苯磺?；?、三氟甲基酮、堿、相轉(zhuǎn)移催化劑和溶劑， 在70~90°C下攪拌反應(yīng)12~24小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液過濾，減壓蒸除溶劑 得粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層析提純得到含三氟甲基取代連續(xù)季碳中心環(huán)氧丙烷衍生物。
[0011] 所述的N-對甲苯磺?；隇?br>1-茚酮對甲苯磺酰腙、1-四氫萘酮對 甲苯磺酰腙或1-苯并環(huán)庚酮對甲苯磺酰腙；其中，Ts表示對甲苯磺?；?，R1為苯基、對溴 苯基、間溴苯基、對氯苯基、間氯苯基、對氟苯基、間氟苯基、鄰氟苯基、對碘苯基、對甲苯基、 對甲氧基苯基、對甲硫基苯基、對二甲氨基苯基、對氰基苯基、對三氟甲基苯基、對甲砜基苯 基、對甲酸甲酯基苯基、對硝基苯基、3, 4-二甲氧基苯基、3, 4-二氯苯基、2-萘基、2-噻吩 基、3-吡啶基或2-苯基乙基；R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或叔丁基。
[0012] 所述的三氟甲基酮為
其中，R3為苯基，對溴苯基、間溴苯基、對氯苯基、 間氯苯基、對氟苯基、間氟苯基、鄰氟苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、對甲酸甲酯基苯基，甲 基，乙基，異丙基，環(huán)己基或叔丁基。
[0013] 所述N-對甲苯磺?；昱c三氟甲基酮的摩爾比優(yōu)選為（1~2) :1。
[0014] 所述堿優(yōu)選為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙酸鈉、叔丁醇鉀和 叔丁醇鈉中的一種或兩種以上；堿的加入量與N-對甲苯磺?；甑哪柋葹椋?~ 1. 5) :1〇
[0015] 所述相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基碘化銨、四丁基氟 化銨、四丁基硫氫酸銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三甲基氯化銨和四丁基溴化膦中的一種或 兩種以上；相轉(zhuǎn)移催化劑的加入量與三氟甲基酮的摩爾比優(yōu)選為0. 2 :1。
[0016] 所述的溶劑優(yōu)選為甲苯、苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃和乙腈中的一種或 兩種以上的混合。
[0017] 所述的柱層析提純是指以體積比為（5~1000) :1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶 劑為洗脫液的柱層析提純。
[0018] -種含三氟甲基取代連續(xù)季碳中心環(huán)氧丙烷衍生物，通過以上方法制備得到。
[0019] 上述含三氟甲基取代連續(xù)季碳中心環(huán)氧丙烷衍生物為兩個非對映異構(gòu)體，即主要 非對映異構(gòu)體和次要非對映異構(gòu)體，主要非對映異構(gòu)體與次要非對映異構(gòu)體的質(zhì)量比為 (2. 2 ~70) :1〇
[0020] 本發(fā)明方法所涉及的反應(yīng)方程式如下式所示：
[0021]
<5
[0022] 本發(fā)明的制備方法及所得到的產(chǎn)物具有如下優(yōu)點及有益效果：
[0023] (1)本發(fā)明的合成方法不使用過渡金屬催化劑，所用原料無毒、廉價易得；反應(yīng)對 官能團(tuán)適應(yīng)性好，對底物適應(yīng)性廣，產(chǎn)物收率高，非對映選擇性好；
[0024] (2)本發(fā)明的合成方法可以放大至克級規(guī)模生產(chǎn)，且操作簡單、安全，反應(yīng)條件溫 和，對水和空氣不敏感，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0025] 圖1是實施例1-8所得產(chǎn)物主要非對映異構(gòu)體的氫譜圖；
[0026] 圖2是實施例1-8所得產(chǎn)物主要非對映異構(gòu)體的碳譜圖；
[0027] 圖3是實施例1-8所得產(chǎn)物主要非對映異構(gòu)體的氟譜圖。
【具體實施方式】
[0028] 下面結(jié)合實施例及附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實施方式不限 于此。
[0029] 實施例1
[0030] 在裝有回流冷凝管25毫升反應(yīng)瓶中，加入0. 2毫摩爾苯乙酮對甲苯磺酰腙、0. 2毫 摩爾碳酸銫、0. 02毫摩爾芐基三乙基氯化銨，2毫升甲苯，在25°C攪拌反應(yīng)1小時后，加入 0. 1毫摩爾2, 2, 2-三氟甲基苯乙酮，反應(yīng)體系在90°C攪拌反應(yīng)12小時，停止加熱及攪拌， 冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo) 產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為1000 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，得產(chǎn)物主要 非對映異構(gòu)體，產(chǎn)率為97%。
[0031] 實施例2
[0032] 在裝有回流冷凝管25毫升反應(yīng)瓶中，加入0.2毫摩爾苯乙酮對甲苯磺酰腙、0.3毫 摩爾碳酸鉀、〇. 02毫摩爾芐基三乙基氯化銨，2毫升甲苯，在25°C攪拌反應(yīng)1小時后，加入 0. 1毫摩爾2, 2, 2-三氟甲基苯乙酮，反應(yīng)體系在90°C攪拌反應(yīng)12小時，停止加熱及攪拌， 冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo) 產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為1000 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，得產(chǎn)物主要 非對映異構(gòu)體，產(chǎn)率為93%。
[0033] 實施例3
[0034] 在裝有回流冷凝管25毫升反應(yīng)瓶中，加入0.2毫摩爾苯乙酮對甲苯磺酰腙、0.2毫 摩爾叔丁醇鉀、〇. 02毫摩爾芐基三乙基氯化銨，2毫升甲苯，在25°C攪拌反應(yīng)1小時后，加入 0. 1毫摩爾2, 2, 2-三氟甲基苯乙酮，反應(yīng)體系在90°C攪拌反應(yīng)12小時，停止加熱及攪拌， 冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo) 產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為1000 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，得產(chǎn)物主要 非對映異構(gòu)體，產(chǎn)率為94%。
[0035] 實施例4
[0036] 在裝有回流冷凝管25毫升反應(yīng)瓶中，加入0.2毫摩爾苯乙酮對甲苯磺酰腙、0.2毫 摩爾碳酸銫、0. 02毫摩爾芐基三乙基氯化銨，2毫升乙腈，在25°C攪拌反應(yīng)1小時后，加入 0. 1毫摩爾2, 2, 2-三氟甲基苯乙酮，反應(yīng)體系在90°C攪拌反應(yīng)12小時，停止加熱及攪拌， 冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo) 產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為1000 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，得產(chǎn)物主要 非對映異構(gòu)體，產(chǎn)率為93%。
[0037] 實施例5
[0038] 裝有回流冷凝管25毫升反應(yīng)瓶中，加入0. 2毫摩爾苯乙酮對甲苯磺酰腙、0. 2毫摩 爾碳酸銫、0. 02毫摩爾芐基三乙基氯化銨，2毫升1，2-二氯乙烷，在25°C攪拌反應(yīng)1小時 后，加入0. 1毫摩爾2, 2, 2-三氟甲基苯乙酮，反應(yīng)體系在90°C攪拌反應(yīng)12小時，停止加熱 及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得 到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為1000 :1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，得產(chǎn) 物主要非對映異構(gòu)體，產(chǎn)率為86%。
[0039] 實施例6
[0040] 在裝有回流冷凝管25毫升反應(yīng)瓶中，