苯并呋喃類化合物中間體及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種苯并呋喃類化合物中間體及其制備方法，具體為一種2, 3-二取 代苯并呋喃類化合物中間體及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，我國(guó)抗生素嚴(yán)重濫用的現(xiàn)象日趨嚴(yán)重。由此引發(fā)的抗生素多重耐藥菌的 發(fā)展速度也越來(lái)越快。特別是耐甲氧西林金葡菌（methicilin-resistntstaphylococcus aureus，MRSA)，自從發(fā)現(xiàn)到全球蔓延僅僅十年時(shí)間，就已經(jīng)成為引發(fā)醫(yī)院交叉感染的主要 致病菌。對(duì)目前大部分抗生素存在耐藥性，甚至包括被認(rèn)為治療金葡菌效果最好的萬(wàn)古霉 素。為了應(yīng)對(duì)細(xì)菌的不斷變異和進(jìn)化，人們不得不積極尋找新的抗菌靶點(diǎn)和相應(yīng)抑制劑，研 制出高效、安全、穩(wěn)定的新型抗菌藥物，解決細(xì)菌耐藥性難題，從而，在細(xì)菌進(jìn)化和新藥研發(fā) 的克爭(zhēng)中取得勝利。
[0003] 傳統(tǒng)抗菌藥物大都以殺死細(xì)菌為目標(biāo)，這也是導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要因素。 而細(xì)菌感染并產(chǎn)生致病性的一個(gè)先決條件是與宿主細(xì)胞的粘附。因此，分選酶（Sortase) 很快便成為各國(guó)學(xué)者研究抗菌藥物的新靶點(diǎn)。SortaseA存在于幾乎所有革蘭氏陽(yáng)性菌和 部分革蘭氏陰性菌中，其兼有蛋白酶和轉(zhuǎn)肽酶的功能，在介導(dǎo)細(xì)菌表面蛋白和菌毛錨定到 細(xì)胞壁起到關(guān)鍵作用。當(dāng)細(xì)菌的SortaseA基因被敲出后，表達(dá)并錨定到細(xì)胞壁的表面蛋 白顯著減少，其致病性也大幅度降低，甚至沒(méi)有感染性。因此，以SortaseA酶為靶標(biāo)研究 抗感染藥物將是一個(gè)很有前景的方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足提供一類新型的苯并呋喃類化合物的制備方法和應(yīng) 用。本發(fā)明的2,3_二取代苯并呋喃類化合物中間體，是根據(jù)蛋白酶SortaseA的底物五肽 片段（LPXTG)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)設(shè)計(jì)的，以苯并呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)作為模擬連接底物片段尾端亮氨酸（L) 的脂肪疏水鏈和蘇氨酸（T)極性頭部為芳環(huán)中心；通過(guò)初步抑制蛋白酶SortaseA試驗(yàn)確 認(rèn)本發(fā)明所制備的新型化合物有良好的SortaseA蛋白酶抑制活性，可以用于制備治療和 預(yù)防金黃色葡萄球菌感染的藥物。
[0005] 本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0006] 第一方面，本發(fā)明提供了苯并呋喃類化合物中間體，其結(jié)構(gòu)如通式（I)所示：
[0007]
[0008] 其中，&、R3為氫、（^-(：5直鏈或支鏈烷基、羥基、醛基、乙?；?、羧基、氰基、氨基、硝 基、氟、氯、溴、酰胺基、酯基、烷氧基、芳香基、雜芳香基中的任意一種；
[0009] R2為氫、C^心直鏈或支鏈烷基、羥基、芳香基、雜芳香基任意一種；
[0010] r4為羥基、氨基、溴、氯、氰基、甲磺酰氧基中任意一種。
[0011] 優(yōu)選地，其中，當(dāng)心為氨基時(shí)，排除Ri為異丙氧基、1?2為甲基、1?3為氫三者同時(shí)存 在的情況。
[0012] 優(yōu)選地，前述的苯并呋喃類化合物中間體，選自如下通式中的一種：
[0013]
、. 0
[0014] 作為優(yōu)選方案，當(dāng)心為氨基時(shí)，排除Ri為異丙氧基、1?2為甲基、1?3為氫三者同時(shí)存 在的情況。
[0015] 其中，式（1-1)的化合物的制備方法包括如下步驟：
[0016] 將取代對(duì)甲基芐氯與三苯基磷在85~90°C下進(jìn)行回流，得到式（X)所示的化合 物：
[0017]
[0018] 將式⑴所示的化合物與取代2-羥基苯甲醛在85~90°C下進(jìn)行回流，得到式 (IX)所示的化合物
[0019] 將式（IX)所示的化合物與單質(zhì)碘在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，得到式（VIII)所示的化合
[0020] 將式（VIII)所示的化合物與三氯氧磷和N.N-二甲基甲酰胺，在85~90°C下進(jìn)行 回流反應(yīng)，得到式（VII)所示的化合物
[0021] 將式（VII)所示的化合物與亞氯酸鈉在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，得到式（VI)所示的化合 物：
[0022]
[0023] 將式（VI)所示化合物與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到式（V)所示的化合物
[0024] 將式（V)所示的化合物與N-溴代丁二酰亞胺在80~85°C下進(jìn)行回流反應(yīng)，得到 式（IV)所示的化合物
[0025] 將式（IV)所示的化合物與醋酸鈉進(jìn)行反應(yīng)，得到式（III)所示的化合物：
[0026]
[0027] 將式（III)所示的化合物在堿性條件下進(jìn)行水解，得到式（II)所示的化合物
[0028] 將式（II)所示的化合物與異丁胺進(jìn)行反應(yīng)，得到式（1-1)所示的化合物
[0029] 優(yōu)選地，式（1-2)的化合物的制備方法包括如下步驟：
[0030] 將式（1-1)的化合物與二甲亞砜在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，得到式（1-2)的化合物。
[0031] 優(yōu)選地，式（1-3)的化合物的制備方法包括如下步驟：
[0032] 將式（1-1)的化合物與三溴化磷在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，得到的式（1-3)的化合物。
[0033] 優(yōu)選地，式（1-4)的化合物的制備方法包括如下步驟：
[0034] 將式（1-1)的化合物與甲磺酰氯在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，得到式（1-4)的化合物。
[0035] 優(yōu)選地，式（1-5)的化合物的制備方法包括如下步驟：
[0036] 將式（1-4)的化合物與疊氮化鈉室溫反應(yīng)12小時(shí)，再和三苯基膦70~80°C條件 下進(jìn)行反應(yīng)，得到式（1-5)所示化合物。
[0037] 優(yōu)選地，式（1-6)的化合物的制備方法包括如下步驟：
[0038] 將式（1-4)的化合物與三甲基氰基硅烷在85~90°C下進(jìn)行反應(yīng)，得到式（1-6)所 示化合物。
[0039] 第二方面，本發(fā)明還提供了一種如前述的苯并呋喃類化合物中間體在抗微生物感 染方面的用途。
[0040] 前述的抗微生物感染方面的用途，是通過(guò)抑制金黃色葡萄球菌分選酶A來(lái)控制感 染，具體是利用所述苯并呋喃類化合物中間體制備具有抗生物感染活性的苯并呋喃類化合 物，所述苯并呋喃類化合物的結(jié)構(gòu)如通式（X)或通式（Y)所示：
[0043] 本發(fā)明通過(guò)研宄SortaseA結(jié)構(gòu)及其與底物L(fēng)PXTG催化機(jī)制，模擬底物L(fēng)PXTG的 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了一系列苯并呋喃類化合物，并通過(guò)蛋白活性測(cè)試，建立構(gòu)效關(guān)系，進(jìn)一步 指導(dǎo)設(shè)計(jì)出更為有效的酶抑制劑。
[0044] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：
[0045] 1、本發(fā)明以金黃色葡萄球菌蛋白酶SortaseA的底物多肽片段-LPXTG-為結(jié)構(gòu)模 擬對(duì)象，以苯并呋喃結(jié)構(gòu)作為模擬底物脯氨酸，其上連接的酰胺基疏水片段模擬底物亮氨 酸殘基，設(shè)計(jì)新型的蛋白酶SortaseA抑制劑；
[0046] 2、并以苯并呋喃為中心，建立和優(yōu)化化合物的制備方法，并對(duì)制備的新型苯并呋 喃類化合物進(jìn)行金黃色葡萄球菌蛋白酶SortaseA活性篩選實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步確認(rèn)苯并咲喃類 新化合物對(duì)于SortaseA的抑制作用機(jī)理，期望為抗革蘭氏陽(yáng)性菌藥物分子提供新的候選 化合物。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù) 人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明 的保護(hù)范圍。
[0048] 實(shí)施例1
[0049] 三苯基-(4-甲基芐基）氯化膦的合成
[0050] 將4-甲基氯化芐（50g，356mmol)和三苯基膦（93. 3g，356mmol)溶解在200mL的 乙腈中，加熱回流6小時(shí)，有白色固體生成，冷卻至室溫，過(guò)濾，殘?jiān)?0mL乙醚洗3次，收 集殘?jiān)?，真空干燥后得到白色粉末三苯?(4-甲基芐基）氯化膦（102g，yield:70% )。4 NMR(400MHz，DMS0-d6)，8. 00 (d，J= 7. 04Hz，1H)，7. 89-7. 97 (m，J= 8. 22Hz，2H)，7. 65 (d，J =7. 83Hz，1H)，7. 41-7. 49(m，J= 8. 22Hz，2H)，7. 36(quin，J= 6. 85Hz，2H)，4. 56(s，2H)。
[0051] 實(shí)施例2
[0052] E-2-(4-甲基苯乙烯基）苯酚的合