一種四氫吡喃醇系列手性化合物及其合成方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種四氫吡喃醇系列手性化合物及其合成方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 手性四氫吡喃醇結(jié)構(gòu)是很多藥物的核心骨架。手性因素在生物學(xué)、化學(xué)及其他多 領(lǐng)域中都具有極其重要的影響力。隨著有機(jī)化學(xué)和生物化學(xué)的發(fā)展，化合物的手性特征已 開始受到越來越多的重視。眾多研究表明，不同的光學(xué)異構(gòu)體可能具有截然不同的生理活 性、轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制、代謝速率和毒性，在吸收、分布和排泄方面也不盡相同。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種四氫吡喃醇系列手性化合物的及其成方法和用途。
[0004] 具體地，本發(fā)明提供了如式5所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶 型，
[0005]
[0006] R1選自苯環(huán)、取代苯環(huán)或五元或六元雜環(huán)，R2選自C1-C4烷基，R3選自Η或C1-C4 烷基。
[0007] 進(jìn)一步地，所述化合物結(jié)構(gòu)式如下：
[0008]
[0009] 其中，取代基R4數(shù)量為1~3個(gè),分別獨(dú)立選自鹵素或硝基。
[0010] 更進(jìn)一步地，所述鹵素選自F、C1或Br。
[0011] 更進(jìn)一步地，取代基R4數(shù)量為1個(gè)或2個(gè)。
[0012] 進(jìn)一步地，所述C1-C4烷基選自甲基或乙基，優(yōu)選為乙基。
[0013] 優(yōu)選地，所述化合物結(jié)構(gòu)式如下之一：
[0014]
[0015] 本發(fā)明還提供了化合物5的合成方法，反應(yīng)途徑如下：
[0016]
[
[0018]R1選自苯環(huán)、取代苯環(huán)或五元或六元雜環(huán)，R2選自C1-C4烷基，R3選自Η或C1-C4 烷基。
[0019] (S)_3為Rac-3中的一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。
[0020] 進(jìn)一步地，所述取代苯基的取代基選自鹵素或硝基，取代基數(shù)量為1~3個(gè)。
[0021] 更進(jìn)一步地，所述鹵素選自F、C1或Br。
[0022] 更進(jìn)一步地，取代基數(shù)量為1個(gè)或2個(gè)。
[0023] 進(jìn)一步地，所述C1-C4烷基選自甲基或乙基。
[0024] 進(jìn)一步地，具體操作步驟如下：
[0025] 硝基烯烴1和羰基化合物2在DMAP存在下，以MeCN做溶劑，室溫?cái)嚢璧玫組BH加 成產(chǎn)物rac-3 ;接著一鍋法加入醛4,催化劑和冰醋酸；反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，用TLC監(jiān)測至反 應(yīng)結(jié)束，濃縮并硅膠柱層析（PE/EA= 10 :1)先后分離得到MBH產(chǎn)物（S)-3和手性四氫吡喃 醇產(chǎn)物5 ;所述催化劑選自N，N-二苯基脯氨醇硅醚、L-脯氨醇或L-脯氨酸。
[0026] MBH即貝里斯-希爾曼反應(yīng)。
[0027] 更進(jìn)一步地，式1所示硝基烯烴：式2所示羰基化合物：DMAP:式4所示醛：催 化劑：冰醋酸=〇· 5-1.Ommol: 1.Ommol:0· 05-0. 2mmol:1.0-2.Ommol:0· 1-0. 3mmol： 0.l-〇. 2mmol〇
[0028] 優(yōu)選地，式1所示硝基烯烴：式2所示羰基化合物：DMAP:式4所示酸：催化劑：冰 酉昔酸=〇· 5mmol: 1.Ommol：0. 05mmol： 1.Ommol：0.lmmol：0. 1mmo1 〇
[0029] 本發(fā)明還提供了上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶型在制備抗細(xì)菌 或抗腫瘤的藥物中的用途。
[0030] 進(jìn)一步地，所述細(xì)菌為大腸桿菌、洛菲不動桿菌、嗜麥芽假單胞菌、卡他莫拉菌、金 黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌。
[0031] 進(jìn)一步地，所述腫瘤為肺癌、前列腺癌、肺腺癌或白血病。
[0032] 本發(fā)明中，所述藥學(xué)上可接受的鹽可以選自所述化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟 酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬 酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯 磺酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽。
[0033] 本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，還包括了同位素標(biāo)記的上述化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽，所述同位素標(biāo)記化合物是指與本文中所列化合物相同，但是其中的一個(gè)或多個(gè)原 子被另一個(gè)原子取代，該原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量 數(shù)?？梢砸牖衔镏械耐凰匕?、碳、氮、氧、硫，即2H，3H、13C、14C、15N、170、180、 35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立體異構(gòu)體，以及該化合物、立 體異構(gòu)體的可藥用的鹽均應(yīng)包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0034]本發(fā)明所述藥物還可以包括藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分。
[0035] 本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的輔料，是指除活性成分以外包含在劑型中的物質(zhì)，包 括但不僅限于填充劑（稀釋劑）、潤滑劑（助流劑或抗粘著劑）、分散劑、濕潤劑、粘合劑、調(diào) 節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑包含糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨 醇、黃芪膠、纖維素及其衍生物（如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或羥丙甲基 纖維素等）、明膠漿、糖漿、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉 及其衍生物、纖維素及其衍生物、無機(jī)鈣鹽（如硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣等）、 山梨醇或甘氨酸等；潤滑劑包含微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、 聚乙二醇等；崩解劑包含淀粉及其衍生物（如羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠化淀粉、 改良淀粉、羥丙基淀粉、玉米淀粉等）、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纖維素等；濕潤劑包含十二 烷基硫酸鈉、水或醇等；抗氧劑包含亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、二丁基苯酸等；抑 菌劑包含〇. 5%苯酚、0. 3%甲酚、0. 5%三氯叔丁醇等；調(diào)節(jié)劑包含鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀 (鈉）、枸櫞酸鈉及緩沖劑（包括磷酸二氧鈉和磷酸氫二鈉）等；乳化劑包含聚山梨酯-80、 沒酸山梨坦、普流羅尼克F-68,卵磷酯、豆磷脂等；增溶劑包含吐溫-80、膽汁、甘油等。
[0036] 所述藥學(xué)上可接受的輔助性成分，它具有一定生理活性，但該成分的加入不會改 變上述化合物或衍生物在疾病治療過程中的主導(dǎo)地位，而僅僅發(fā)揮輔助功效，這些輔助功 效僅僅是對該成分已知活性的利用，是醫(yī)藥領(lǐng)域慣用的輔助治療方式。若將上述輔助性成 分與本發(fā)明化合物配合使用，仍然應(yīng)屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0037] 本發(fā)明提供的四氫吡喃醇系列手性化合物，具有良好的抗菌和抗腫瘤活性，為臨 床用藥提供了新的選擇。本發(fā)明采用MBH反應(yīng)合成了四氫吡喃醇系列手性化合物，并通過 小分子手性催化劑實(shí)現(xiàn)了連續(xù)四個(gè)手性中心的控制，其操作簡便，所得手性化合物純度高，為相關(guān)化合物的手性合成提供了新的選擇。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 實(shí)施例本發(fā)明手性合成方法
[0039]
[0040] 硝基烯烴1 (0. 5mmol)和具有活性的羰基化合物2 (1.Ommol)在 DMAP(6.lmg，0. 05mmol)的存在下，以MeCN做溶劑，室溫?cái)嚢?0min得到MBH加成產(chǎn)物 rac-3。接著一鍋法加入酸4(1.Ommol)，N,N-二苯基脯氨醇娃醚（32. 5mg, 0.lmmol)和冰醋 酸（6.0mg，0.lmmol)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，用TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。濃縮并硅膠柱層析（PE/ EA= 10 :1)先后分離得到MBH產(chǎn)物⑶-3和手性四氫吡喃醇產(chǎn)物5。
[0041 ]反應(yīng)式中所述R1~R3基團(tuán)，均根據(jù)5a~5j化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行選擇，所得化合物如 下：
[0042]
5a，白色固體，收率40% (61 ·9 mg)· dr值94:6，HPLC Chiralpak AD-H桿測記α ?ι? 98% (10% 2-propanoI./n-hexane, 1 mL./min), UV 220 nm, tminor = 18.63 min, tmajCT = 40.59 min·熔點(diǎn)：110-111 °C;旋光值：[a]D20 -98. 4(c= 0·lOinCH2C12);氫譜1HNMR(400MHz,CDC13) :δ= 7. 38-7. 29 (m, 3H)，7. 19 (d,J=7. 6Hz, 2H), 5. 35 (d,J= 4. 8Hz, 1H), 5. 18 (dd,J= 9. 6Hz,J= 6. 0Hz, 1H), 5. 07 (d,J= 5 .6Hz, 1H), 4. 26-4. 20 (m, 2H), 4. 03(brs, 1H), 3. 16 (t,J= 11. 6Hz, 1H),L97-1. 94 (m, 1H), 1 ? 24 (t,J= 7. 2Hz, 3H)，0· 86 (d,J= 6. 4Hz, 3H)ppm;碳譜13CNMR(100MHz,CDC13) :δ= 167 .95, 137. 63, 129. 11, 128. 07, 128. 00, 98. 15, 89. 72, 69. 35, 62. 29, 48. 19, 39. 32, 15. 50, 13. 85ppm;ESIHRMS:計(jì)算值C15H19N06+Na332. 1110,實(shí)測值 332. 1112.
[0043]
3a:譜圖數(shù)據(jù)與消旋產(chǎn)物3a-致。收率：42% (52.8 mg):,高效液相CelluCoat柱測定ee值99% (5% 2-propano丨/n-hexant, .1 mL/min),UV254nm,tminor = 13. 97min,tmajor = 17. 28min.旋光：[a]D20+l〇8. 4(c= 0· 21in CH2C12).
[0044] 5b，白色固體，收率41% (70.5 mg),dr值89:11，HPLC Chiralpak OD-H種測>Ι??^?ι?99% (5% 2-propanol/n-hexane,
1 mL/min), UV 220 nm, tinillor = 23.45 min, tIMjor = 27.65 min. 3D熔點(diǎn)：142-143 °C;旋光值：[a]D2。-87,4 (c = 0.12 in CH2Ci2); 氫譜1HNMR(400MHz，CDC13):δ= 7.41(d，J= 7.6Hz，lH)，7.31-7.19(m，3H)，5.30(br s，2H)，5. 10 (d，J= 4. 8Hz，1H)，4. 34(brs，1H)，4. 30-4. 23 (m，2H)，2. 12-2. 05 (m，1H)，1. 25 ( t，J= 6. 8Hz，3H)，0· 88 (d，J= 6. 4Hz，3H)ppm;碳譜13CNMR(100MHz，CDC13) :δ= 167. 89， 130. 43, 130. 26, 129. 13, 128. 32, 127. 67, 127. 40, 98. 39, 95. 33, 83. 64, 6