一種氧化白藜蘆醇的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種氧化白藜蘆醇的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氧化白藜蘆醇，英文名稱：Oxyresveratrol，化學(xué)名為4-[ (E)-2-(3, 5-二羥基苯 基）乙烯基]苯-1，3-二醇。氧化白藜蘆醇是一種多羥基反式二苯乙烯類天然產(chǎn)物白藜蘆 醇的衍生物，天然化合物反式二苯乙烯類物質(zhì)具有抗癌效果等多種高校生物活性，對(duì)治療 心血管疾病、病毒感染、糖尿病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、減肥、抗炎等疾病具有出色療效。氧化 白藜蘆醇是一種有效的酪氨酸抑制劑，除此之外還具有很強(qiáng)的皮膚色素沉淀作用，以及抗 皰疹、抗病毒、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)以及腦缺血發(fā)生時(shí)抑制細(xì)胞凋亡的作用，另外，氧化白藜蘆 醇還具有美白、保肝作用。
[0003] 近年來，有學(xué)者指出氧化白藜蘆醇是最有前景的可供研發(fā)的具有多種藥理作用的 功能性食品的化合物，并且藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示氧化白藜蘆醇通過口服吸收后能迅速的醛 糖酸化，通過尿液排出或者其他非腎線路排出體外。這表明氧化白藜蘆醇作為口服藥或者 相關(guān)食品安全且低毒性。隨著現(xiàn)代化發(fā)展，新的制劑技術(shù)以及研發(fā)能力的提高，氧化白藜蘆 醇以及甙類的天然植物進(jìn)行深入探索與研發(fā)就顯得格外有價(jià)值，無論是在藥品還是在食品 領(lǐng)域，氧化白藜蘆醇及其甙類的生產(chǎn)研發(fā)具有重要的意義。氧化白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] 到目前為止，已經(jīng)在多種植物中發(fā)現(xiàn)氧化白藜蘆醇的存在，如桑葉、白千層、麻藤、 波羅蜜、藜蘆中都有報(bào)道含有氧化白藜蘆醇。關(guān)于植物中提取氧化白藜蘆醇的報(bào)道比較少， 如佟志遠(yuǎn)、顏新培等發(fā)表了從桑枝中氧化白藜蘆醇的分離的方法，采用乙醇提取法獲得桑 枝粗提液，通過硅膠柱、葡聚糖柱柱層析法分離制備桑枝氧化白藜蘆醇樣品，但是未對(duì)收率 報(bào)道，其工藝過程也過于復(fù)雜。因?yàn)橹参镌谘趸邹继J醇的含量普遍偏低，植物資源逐漸減 少，開發(fā)一種化學(xué)合成的方法制備其產(chǎn)品具有較大意義。
[0006] 中國(guó)科學(xué)院廣州研究所的孫洪宜等以3,5_二羥基苯乙酮（1)為原料，經(jīng)甲基化及 Willgerodt-Kindler重排反應(yīng)得到3,5_二甲氧基苯乙酸（3)，3,5_二甲氧基苯乙酸（3) 與2,4_二甲氧基苯甲醛（4)經(jīng)Perkin反應(yīng)構(gòu)建二苯乙烯骨架，再經(jīng)脫羧及脫甲基異構(gòu)化 反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物氧化白藜蘆醇（7)，總收率為30%。此方法原料3,5_二羥基苯乙酮價(jià)格 高且市場(chǎng)無大貨供應(yīng)，脫羧反應(yīng)過程中溫度較高條件苛刻，后處理難以操作。Reimann以3， 5-二（三甲基硅氧基）苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)還原及脫保護(hù)得到3,5_二羥基芐醇，再 經(jīng)溴化、苯羥基酯化保護(hù)后制備得到Wittig試劑，進(jìn)而與2,4_二（三甲基硅氧基）苯甲醛 經(jīng)Wittig反應(yīng)得氧化白藜蘆醇。此合成方法同樣存在步驟繁瑣、原料昂貴、反應(yīng)條件苛刻 和收率低等諸多缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的問題是一種收率高、原料易得且適用于工業(yè)化生產(chǎn)的氧化白藜 蘆醇的合成新方法。
[0008] 解決上述問題的技術(shù)方案：所提供的氧化白藜蘆醇的合成方法，包括以下步驟：
[0009] 步驟1 :將原料3,5_二甲氧基苯甲醇與三氯氧磷回流反應(yīng)，待反應(yīng)完全后加壓回 收溶劑，過濾，水洗至中性，干燥后得3, 5-二甲氧基氯芐；
[0010] 步驟2 :將所得的3, 5-二甲氧基氯芐和亞磷酸三甲酯在溶劑DMF回流反應(yīng)，待反 應(yīng)完全后加入催化劑甲醇鈉溶液，再加入2,4_二甲氧基苯甲醛和DMF的混合溶液，得四甲 氧基^苯乙??；
[0011] 步驟3:將所得的四甲氧基二苯乙烯、無水三氯化鋁和二甲苯回流反應(yīng)，待反應(yīng)完 全后，得氧化白藜蘆醇。
[0012] 上述步驟1具體是：將原料3,5_二甲氧基苯甲醇與3-5倍量的三氯氧磷回流反 應(yīng)，待反應(yīng)完全后，加壓回收溶劑至原體積的1/3,降溫至0_5°C，攪拌過濾，水洗至中性，減 壓干燥得3, 5-二甲氧基氯節(jié)。
[0013] 上述步驟2具體是：將步驟1所得的3, 5-二甲氧基氯芐和亞磷酸三甲酯在溶劑 DMF回流反應(yīng)，采用TLC檢測(cè)，待反應(yīng)完全后加入質(zhì)量濃度為28 %催化劑甲醇鈉溶液，再加 入2,4_二甲氧基苯甲醛和DMF的混合溶液，待反應(yīng)完全后濃縮溶劑至原體積的二分之一， 加水和甲醇攪拌，過濾，水洗至中性得粗品，甲醇精制，得四甲氧基二苯乙烯；
[0014] 上述3,5_二甲氧基氯芐與亞磷酸三甲酯的摩爾比為1 :1-1.2 ;所述3,5_二甲 氧基氯芐與溶劑DMF的質(zhì)量比為1 :2-5 ;所述3, 5-二甲氧基氯芐與甲醇鈉的質(zhì)量比為1 : 0. 5-1. 5 ;所述3, 5-二甲氧基氯芐與2,4-二甲氧基苯甲醛的摩爾比為1 :1-1. 2 ;所述混合 溶液中2,4_二甲氧基苯甲醛和DMF的質(zhì)量比為1. 5-2. 5:1。
[0015] 上述步驟3具體是：將步驟2所得的四甲氧基二苯乙烯、無水三氯化鋁和二甲苯 回流反應(yīng)，待反應(yīng)完全后倒入冰水中，加入乙酸乙酯，分層有機(jī)層水洗，干燥得到棕色粗品， 甲醇精制，得氧化白藜蘆醇；所述四甲氧基二苯乙烯、無水三氯化鋁和二甲苯質(zhì)量比為1 : 4-6 ：5-10〇
[0016] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0017] 本發(fā)明經(jīng)過Wittig-Homer反應(yīng)，原料易得，收率高，成本低，同時(shí)適合工業(yè)化生 產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 實(shí)施例1
[0019] 1、3, 5-二甲氧基氯芐的制備
[0020] 干燥的500ml四口反應(yīng)燒瓶里，投入3,5二甲氧基苯甲醇42g，三氯氧磷126ml，升 溫回流，約2h，TLC檢測(cè)，原料基本反應(yīng)完，加壓回收溶劑至1/3降溫至0-5°C，慢慢滴加水 150ml，加完，室溫?cái)嚢?h，過濾，水洗中性，減壓干燥得到白色固體45g，收率96. 7%。
[0021] 2、四甲氧基二苯乙烯的制備
[0022] 干燥的500ml四口反應(yīng)燒瓶里，投入3,5_二甲氧基氯芐37.2g，亞磷酸三甲 酯278,01^8〇1111，升溫回流反應(yīng)4.511，11(：檢測(cè)，原料3,5-二甲氧基氯芐消失。降溫至 5-10 °C，滴加28 %的甲醇鈉溶液29. 8g，滴完保持此溫度攪拌2h，滴加2,4-二甲氧基苯甲醛 36. 5g+20mlDMF配成的溶液，滴完室溫反應(yīng)3h，濃縮回收二分之一的溶劑，加水200ml，甲醇 50ml，攪拌2h，過濾，水洗中性后粗品75g，80ml甲醇精制，干燥后得到白色固體51. 4g。收 率 63. 4%。
[0023] 3、氧化白藜蘆醇的制備
[0024] 室溫下，干燥的500ml四口反應(yīng)中，投入四甲氧基二苯乙烯28. 5g，無水三氯化鋁 114g，二甲苯160g，慢慢升溫回流，8h后，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢。降溫至室溫，倒入冰水中， 加入乙酸乙酯40ml，分層有機(jī)層水洗，干燥得到棕色粗品，10%的甲醇精制，得到白色固體 11. 3g收率 59. 8%。
[0025] 實(shí)施例2
[0026] 1、3, 5-二甲氧基氯芐的制備
[0027] 干燥的500ml四口反應(yīng)燒瓶里，投入3,5二甲氧基苯甲醇42g，三氯氧磷150ml，升 溫回流，約2h，TLC檢測(cè)，原料基本反應(yīng)完，加壓回收溶劑至1/3降溫至0-5°C，慢慢滴加水 180ml，加完，室溫?cái)嚢?h，過濾，水洗中性，減壓干燥得到白色固體42. 5g，收率91. 3%。