一種烯丙尼定藥物中間體2-(n-烯丙基-n-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種烯丙尼定藥物中間體2-(N-烯丙基-N-2,6-二氯苯基)氨基咪唑啉 的合成方法。
【背景技術】
[0002] 稀丙尼定藥物主要能緩解心肌缺血，亦可改善心血管功能，降低心肌耗氧量，調(diào)節(jié) 血液流變性，抑制血小板聚集及血栓形成，亦有一定降血脂作用。對高原反應有一定的緩解 作用。能明顯降低冠心病患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，提升高密度脂蛋白，具 有改善血脂代謝、抗動脈粥樣硬化的作用；能明顯降低患者高粘滯狀態(tài)，改善血液流變性， 加速血流，改善微循環(huán)，增加心肌血氧供應，糾正患者的"心瘀狀態(tài)"，能明顯提升超氧化物 歧化酶的活性，抑制脂質(zhì)過氧化而保護心肌組織。對血液流變學的影響可明顯降低全血粘 度、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞剛性指數(shù).并能明顯抑制血小板聚集。另有實驗表明可使全血 高切粘度增高、血漿粘度增加。不適用于全血粘度增高型和高血漿粘度型等高粘血癥的治 療.但有較強的提高紅細胞變形能力，可用于紅細胞變形能力降低型高粘血癥的治療日。對 心肌缺血的影響急性心肌缺血動物模型研究表明1.00kg、0.50g/kg在30min時使Σ sT分別 下降29.92%、26.81 % ;使N分別降低14.47%、8.82%持續(xù)180min，使梗塞面積由對照組的 15.14%分別降到8.15%、13.38%。可降低大鼠實驗性心肌缺血程度和缺血范圍.減少梗塞 面積.有防治冠心病的作用。對心肌組織超微結構的影響電鏡下中劑量使心肌線粒體明顯 腫脹，肌漿網(wǎng)部分擴張:超大劑量可使部分心肌肌膜產(chǎn)生破裂，線粒體明顯增生但腫脹程度 不如中劑量組，部分嵴溶解消失甚至形成大泡.肌漿網(wǎng)明顯擴張.部分肌原纖維排列紊亂， 有溶解現(xiàn)象，細胞內(nèi)及間質(zhì)可見水腫。可使心室重構.超大劑量時可致心肌正常結構破壞治 療劑量可通過包括心室重構在內(nèi)等多種機制增強心功能，有利于心功能衰竭的防治。2-(N-稀丙基-N-2,6-二氯苯基)氨基咪挫啉作為稀丙尼定藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高 藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種烯丙尼定藥物中間體2-(N_烯丙基-N_2,6-二氯苯基） 氨基咪唑啉的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入2-(N_2,6-二氯苯 基）氨基咪唑啉（2)0.13111〇1，硝基甲烷1101111，亞硫酸鈉0.11111〇1，控制攪拌速度130 - 160rpm，緩慢加入烯丙基胺0 · 16-0 · 19mol，加完后升高溶液溫度至60-65°C，回流5-6h， 降低溶液溫度至l〇-15°C，過濾，減壓蒸出硝基甲烷，剩余油狀物加入210ml草酸，分子篩脫 色，過濾，濾液用亞硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為9 一 10,析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，環(huán)己烷洗 滌，脫水劑脫水，在丙睛中重結晶，得晶體2-(N_稀丙基-N_2，6_二氯苯基)氨基咪挫啉（1); 其中，步驟（i)所述的草酸質(zhì)量分數(shù)為20-25%，步驟（i)所述的亞硫酸氫鉀質(zhì)量分數(shù)為 35-40%，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、氯化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì) 量分數(shù)為65-70%，步驟（i)所述的脫水劑為固體氫氧化鈉、無水碳酸鉀中的任意一種，步 驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分數(shù)為90-95%。
[0005] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0009] -種稀丙尼定藥物中間體2-(N-稀丙基-N-2,6-二氯苯基)氨基咪唑啉的合成方法
[0010] 實例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入2-(N-2,6-二氯苯基） 氨基咪唑啉（2)0.13mol，硝基甲烷110ml，亞硫酸鈉0· llmol，控制攪拌速度130rpm，緩慢加 入烯丙基胺〇. 16mol，加完后升高溶液溫度至60°C，回流5h，降低溶液溫度至10°C，過濾，減 壓蒸出硝基甲烷，剩余油狀物加入210ml質(zhì)量分數(shù)為20%草酸，分子篩脫色，過濾，濾液用質(zhì) 量分數(shù)為35%亞硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為9,析出固體，抽濾，硫酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為 65%環(huán)己烷洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì)量分數(shù)為90%丙睛中重結晶，得晶體2-(N-烯丙 基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉23.52g，收率67%。
[0012] 實例2:
[0013] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入2-(N_2,6-二氯苯基） 氨基咪唑啉（2)0.13mol，硝基甲烷110ml，亞硫酸鈉0· llmol，控制攪拌速度150rpm，緩慢加 入烯丙基胺〇. 17mol，加完后升高溶液溫度至62°C，回流5h，降低溶液溫度至12°C，過濾，減 壓蒸出硝基甲烷，剩余油狀物加入210ml質(zhì)量分數(shù)為23%草酸，分子篩脫色，過濾，濾液用質(zhì) 量分數(shù)為37%亞硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為9,析出固體，抽濾，硫酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為 67%環(huán)己烷洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分數(shù)為92%丙睛中重結晶，得晶體2-(N-烯丙基- N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉24，92g，收率71 %。
[0014]實例3:
[0015]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入2-(N_2,6-二氯苯基） 氨基咪唑啉（2)0.13mol，硝基甲烷110ml，亞硫酸鈉0· llmol，控制攪拌速度160rpm，緩慢加 入烯丙基胺〇. 19mol，加完后升高溶液溫度至65°C，回流6h，降低溶液溫度至15°C，過濾，減 壓蒸出硝基甲烷，剩余油狀物加入210ml質(zhì)量分數(shù)為25%草酸，分子篩脫色，過濾，濾液用質(zhì) 量分數(shù)為40 %亞硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為10，析出固體，抽濾，硫酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為 70%環(huán)己烷洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì)量分數(shù)95%丙睛中重結晶，得晶體2-(N-烯丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉26.68g，收率76%。
【主權項】
1. 一種稀丙尼定藥物中間體2-(N-稀丙基-N-2,6-二氯苯基)氨基咪挫啉的合成方法， 其特征在于，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加 入2-(N-2,6-二氯苯基)氨基咪唑啉（2)0.13mol，硝基甲烷110ml，亞硫酸鈉 O.llmol，控制攪 拌速度130-160rpm，緩慢加入烯丙基胺0.16-0.19mol，加完后升高溶液溫度至60-65°C， 回流5-6h，降低溶液溫度至10-15°C，過濾，減壓蒸出硝基甲烷，剩余油狀物加入210ml草 酸，分子篩脫色，過濾，濾液用亞硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為9一 10,析出固體，抽濾，鹽溶液洗 滌，環(huán)己燒洗滌，脫水劑脫水，在丙睛中重結晶，得晶體2-(N_稀丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基 咪唑啉（1);其中，步驟（i)所述的草酸質(zhì)量分數(shù)為20-25%，步驟（i)所述的亞硫酸氫鉀質(zhì) 量分數(shù)為35-40%，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、氯化鈉中的任意一種。2. 根據(jù)權利要求1所述.一種烯丙尼定藥物中間體2-(N-烯丙基-N-2,6-二氯苯基)氨基 咪唑啉的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為65-70%。3. 根據(jù)權利要求1所述.一種烯丙尼定藥物中間體2-(N-烯丙基-N-2,6-二氯苯基)氨基 咪唑啉的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為固體氫氧化鈉、無水碳酸鉀中的 任意一種。4. 根據(jù)權利要求1所述.一種烯丙尼定藥物中間體2-(N-烯丙基-N-2,6-二氯苯基)氨基 咪挫啉的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分數(shù)為90-95%。
【專利摘要】一種烯丙尼定藥物中間體2-(N-烯丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉的合成方法,包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入2-(N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉0.13mol,硝基甲烷110ml,亞硫酸鈉0.11mol,控制攪拌速度130—160rpm,緩慢加入烯丙基胺0.16—0.19mol,加完后升高溶液溫度至60--65℃，回流5—6h,降低溶液溫度至10--15℃，過濾，減壓蒸出硝基甲烷，剩余油狀物加入210ml草酸，分子篩脫色，過濾，濾液用亞硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為9—10，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，環(huán)己烷洗滌，脫水劑脫水，在丙睛中重結晶，得晶體2-(N-烯丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D233/50
【公開號】CN105503733
【申請?zhí)枴緾N201510989520
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月24日