一種噻萘普汀鈉中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種噻萘普汀鈉中間體3-氯-6-甲基-二 苯并[c，f ] [ 1，2 ]硫氮雜卓-11 (6H)-酮-5，5-二氧化物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 噻萘普汀鈉商品名達體朗，化學名為7_[ (3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c，f] [1，2]_硫氮雜卓-11-基)-氨基]庚酸S，S-二氧化物鈉鹽；由法國施維雅國際公司生產(chǎn)的治 療精神障礙的藥物。噻萘普汀鈉于2001年12月在國內(nèi)進口注冊，用于治療輕、中或重度抑郁 癥，神經(jīng)源性和反應性抑郁癥，軀體特別是胃腸道不適的焦慮抑郁癥等，在人體對與抑郁有 關(guān)的焦慮癥具有作用。噻萘普汀鈉是一種5-HT再攝取激動劑，能夠調(diào)節(jié)海馬和杏仁和細胞 樹突的重塑，副作用發(fā)生率低，是安全有效的抗抑郁藥物。
[0003] 3-氯-6-甲基-二苯并[c，f] [ 1，2]硫氮雜卓-11 (6H)-酮-5，5-二氧化物是合成噻萘 普汀鈉的重要中間體，其分子式為CmHkjCINOsS，分子量307.75，CAS號26638-53-9，結(jié)構(gòu)式 為：
[0004]武漢工程大學的孫亮等發(fā)表的《3-氯-6-甲基-二苯并[c，f][l，2]硫氮雜卓-11 (6H)-酮-5，5_二氧化物的合成》（精細化工中間體，2009年第3期，第39卷沖，用多聚磷酸 (PPA)作為脫水環(huán)合試劑制得目標中間體。專利CN104031005A公開了一種噻萘普汀鈉中間 體的制備方法，具體為:將339KG中間體B加入2000L反應釜內(nèi)中，緩慢加入多聚磷酸700KG， 開通蒸汽加熱至40度左右，打開攪拌，升溫至75度反應4小時。液相監(jiān)控中間體B轉(zhuǎn)化完全， 降溫至30度，打入冰水800KG，繼續(xù)降溫至10度，保溫析晶2小時，離心得白色固體濕重 386KG，HPLC: 98.2%。將所得固體轉(zhuǎn)至反應釜內(nèi)，釜內(nèi)存有預先打入的95%乙醇1300KG，加熱 溶解完全后，降溫至5度析晶4小時，離心得精品60度烘干共得成品292KG，收率95.1%，HPLC: 99.8%。多聚磷酸是一種無色透明黏稠狀液體，具有腐蝕性，屬二極無機酸性腐蝕物品。多聚 磷酸室溫為玻璃狀，50°C以上才出現(xiàn)流動性，且反應溫度需達到100°C以上，因此使用起來 及其不方便。工業(yè)上制備3-氯-6-甲基-二苯并[c，f][l，2]硫氮雜卓-1U6H)-酮-5,5-二氧 化物，如果用多聚磷酸(PPA)作為脫水環(huán)合試劑制得目標中間體但存在用量太大、使用不便 等缺點。
[0005] 武漢工程大學曹爽等發(fā)表的《11-氨基-3-氯-6，11-二氫-5，5-二氧代-6-甲基-二 苯并[c，f][l，2]硫氮雜的合成》(精細化工中間體，2010年4月第2期第40卷）中，使用五氧化 磷進行氯代反應，處理后再使用三氯化鋁做催化劑進行環(huán)合反應，制得目標中間體。其缺點 一是氯代反應后即要進行水解處理，副產(chǎn)物磷酸難以從反應體現(xiàn)中除去致后處理較為操作 繁瑣。二是使用三氯化鋁做催化劑，由于三氯化鋁是無色透明晶體或白色而微帶淺黃色的 結(jié)晶性粉末，固體加入反應體系中不能迅速溶解，且因密度大攪拌不暢致反應速度也會較 慢。因此，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，三是環(huán)合反應后進行水解，水解液含有大量鋁鹽，環(huán)保處理壓 力大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種噻萘普汀鈉中間體3-氯-6-甲基-二苯 并[c，f ] [ 1，2 ]硫氮雜卓-11 (6H)-酮-5，5-二氧化物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明是通過下述的技術(shù)方案來實現(xiàn)的： 一種噻萘普汀鈉中間體的制備方法，包括如下步驟： (1) 將2-(N_甲基-N-苯基-胺磺?；?-4_氯-苯甲酸加入到有機溶劑中， (2) 加入氯代試劑與有機溶劑的混合液后加熱回流，反應完畢冷卻至室溫； (3) 再加入環(huán)合試劑與有機溶劑的混合液加熱回流;反應完畢后將反應液加入水中進 行水解，經(jīng)過分層，有機溶劑萃取，將合并的有機相濃縮后，加入其它溶劑進行精制得到噻 萘普汀鈉中間體3-氯-6-甲基-二苯并[c，f ] [ 1，2 ]硫氮雜卓-11 (6H)-酮-5，5-二氧化物。 反應式如下：
上述的噻萘普汀鈉中間體的制備方法中，所述步驟(1)中有機溶劑為二氯甲烷，其重量 為2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲酸的8-10倍。
[0008] 上述的噻萘普汀鈉中間體的制備方法中，所述步驟(2)中氯代試劑與有機溶劑的 混合液為氯化亞砜與二氯甲烷的混合液，其中氯化亞砜與2- (N-甲基-N-苯基-胺磺?；?-4_氯-苯甲酸的摩爾比為1.5-2.0:1，二氯甲烷與2-(N-甲基-N-苯基-胺磺?；?-4-氯-苯甲 酸的重量比為1-3:1。
[0009] 上述的噻萘普汀鈉中間體的制備方法中，所述步驟(3)中環(huán)合試劑與有機溶劑的 混合液為四氯化鈦與二氯甲烷的混合液，其中四氯化鈦與2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4_氯-苯甲酸的摩爾比為1.5-2.0:1，二氯甲烷與2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲 酸的重量比為1-3:1。
[0010] 上述的噻萘普汀鈉中間體的制備方法中，所述步驟⑵和步驟(3)中回流溫度均為 40°C_44°C，反應時間均為2-5小時。
[0011] 上述的噻萘普汀鈉中間體的制備方法中，所述步驟(3)中萃取使用的有機溶劑為 二氯甲烷，其與2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲酸的重量比為1-5:1。
[0012] 上述的噻萘普汀鈉中間體的制備方法中，所述步驟(3)中用于精制的其它溶劑為 甲醇，其與2-(N_甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4_氯-苯甲酸的重量比為1-3:1。
[0013] 優(yōu)選的，上述的噻萘普汀鈉中間體的制備方法，步驟如下：將2-(N_甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲酸加入到二氯甲烷中，所用二氯甲烷的重量為2-(N-甲基-N-苯基-胺 磺酰基)-4-氯-苯甲酸的重量的8-10倍，所用氯化亞砜與2-(N-甲基-N-苯基-胺磺酰基)-4-氯-苯甲酸的摩爾比為1.5-2.0: 1，二氯甲烷與2-(N-甲基-N-苯基-胺磺?；?-4-氯-苯甲 酸的重量比為1-3:1，40°C_44°C加熱回流，反應2-5小時，反應完畢后，冷卻至室溫，所用四 氯化鈦與2-(N-甲基-N-苯基-胺磺?；?-4-氯-苯甲酸的摩爾比為1.5-2.0: 1，二氯甲烷與 2-(N-甲基-N-苯基-胺磺?；?-4-氯-苯甲酸的重量比為1-3:1，40°C-44°C加熱回流，反應 2-5小時;反應完畢后將反應液加入水中進行水解，分層，將水層使用二氯甲烷萃取，所使用 的二氯甲烷與2-(N-甲基-N-苯基-胺磺?；?-4-氯-苯甲酸的重量比為1-5:1，合并有機層， 濃縮至干后加入甲醇精制，過濾，干燥得到噻萘普汀中間體3-氯-6-甲基-二苯并[c，f][l， 2 ]硫氮雜卓-11 (6H)_酮-5，5-二氧化物。
[0014] 本發(fā)明的有益效