一種含有噻唑環(huán)的羧酰胺衍生物及其制備與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于羧酰胺衍生物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有噻唑環(huán)的羧酰胺衍生 物及其制備與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)如今，無論是在農(nóng)藥化學(xué)、醫(yī)療化學(xué)、高分子化學(xué)、配位化學(xué)，還是在工業(yè)化學(xué)領(lǐng) 域含氮雜環(huán)化合物的合成都是一重要方向。含噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物往往顯示廣泛和多 樣的活性。在新藥研發(fā)中羧酰胺衍生物也具有非常重要的價值。羧酰胺衍生物表現(xiàn)出優(yōu)良 的生物活性，例如，除抗菌活性和抗癌活性。
[0003] 本發(fā)明基于之前研究的基礎(chǔ)上提供了一種具有殺菌活性的含噻唑環(huán)的羧酰胺衍 生物的制備方法與應(yīng)用技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的是提供一種具有殺菌活性的含噻唑環(huán)的羧酰胺衍生物及其制備方法 與應(yīng)用。
[0005] 所述的一種含有噻唑環(huán)的羧酰胺衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如（I)所示：
其中：X為F或Cl5R1為甲基、三氟甲基或C1;R2為Cl或H;R 3為H、Br或C1。
[0006] 所述的含有噻唑環(huán)的羧酰胺衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟： 1) 在DMF中，草酰氯和苯甲酸在氨水存在下斥得到如式VI-I所示的化合物VI-I苯酰胺； 2) 在四氫呋喃溶劑中，將步驟1)得到的化合物VI-I與勞森試劑在氮氣的保護(hù)下反應(yīng)， 得到如式VI-2所示的化合物VI-2硫代苯甲酰胺； 3) 在四氯化碳溶劑中，三氟乙酰乙酸乙酯與磺酰氯反應(yīng)，得到如式VI-3所示的化合物 VI-3氯代三氟乙酰乙酸乙酯； 4) 在無水乙醇溶劑中，將步驟2)得到的化合物VI-2與步驟3)得到的化合物VI-3反應(yīng)， 得到如式VI-4所示的化合物VI-4噻唑乙酯； 5) 在步驟4)得到的化合物VI-4與甲醇和水的混合液中加入氫氧化鈉進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后 加入稀鹽酸，得到如式VI-5所示的化合物VI-5噻唑酸； 6) 將步驟5)得到的化合物VI-5與草酰氯、DMF反應(yīng)得到酰氯，而后加入取代苯胺以及縛 酸劑吡啶，獲得式(I)所示的噻唑環(huán)的羧酰胺衍生物。
[0007] 制備過程如下所示：
所述的含有噻唑環(huán)的羧酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟1)中的草酰氯、苯甲 酸與氨水的物質(zhì)的量之比為1:0.3~0.4:1.5~2.0。
[0008] 所述的含有噻唑環(huán)的羧酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟2)中化合物VI-I 與勞森試劑物的質(zhì)的量之比為1: 〇. 8~1.2。
[0009] 所述的含有噻唑環(huán)的羧酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟3)中三氟乙酰乙 酸乙酯與磺酰氯的物質(zhì)的量之比為1:1.1~1.3。
[0010] 所述的含有噻唑環(huán)的羧酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟4)中化合物VI-2 與化合物VI-3的物質(zhì)的量之比為1:0.9~1.1。
[0011] 所述的含有噻唑環(huán)的羧酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟5)中化合物VI-4，氫氧化鈉與鹽酸的物質(zhì)的量之比為1:1.1~1.3:1.3~1.5。
[0012] 所述的含有噻唑環(huán)的羧酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟6)中化合物VI-5，取代苯胺與吡啶的物質(zhì)的量之比為1:1.1~1.3:0.9~1.1。
[0013] 所述的含有噻唑環(huán)的羧酰胺衍生物在防治黃瓜灰霉病、黃瓜菌核病和黃瓜細(xì)菌性 角斑病的應(yīng)用。
[0014] 所述的含噻唑環(huán)的羧酰胺類化合物制備抗癌藥物的應(yīng)用。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在:本發(fā)明提供了一種含噻唑環(huán)的 羧酰胺衍生物的制備方法及其應(yīng)用，其原料簡單易得，制備方法簡單、后處理方便，產(chǎn)品收 率高，而且該化合物為具有殺菌活性，針對黃瓜灰霉病、黃瓜菌核病和黃瓜細(xì)菌性角斑病等 的防治具有良好的效果，為新農(nóng)藥的研發(fā)提供了基礎(chǔ)，同時該該化合物為具有抗癌活性，為 抗癌新藥的研發(fā)提供了基礎(chǔ)。
【具體實施方式】
[0016] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此： 本發(fā)明的含噻唑環(huán)的羧酰胺衍生物(I)可以如下方法合成： 把草酰氯（120 mmol)滴入苯甲酸(40 mmol)和二氯甲燒(50 mL)的懸浮液中，然后加入 兩滴DMF。反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)12 h，減壓脫溶的到酰氯的殘液，冰鹽冷卻下，把酰氯殘液 慢慢滴入5倍量的氨水中得到產(chǎn)品苯酰胺VI-I。將苯酰胺VI-1(20 mmol)和勞森試劑(20 mmol)溶于100 mL四氫呋喃溶液中，在氮氣保護(hù)下回流反應(yīng)3 h。反應(yīng)完畢，脫去溶液的黃 色粘狀固體，柱層析得到硫代苯甲酰胺VI-2的純品。將三氟乙酰乙酸乙酯(0.2 mol)，磺酰 氯(S02C12,0.24 mol)和四氯化碳（100 mL)的反應(yīng)混合物回流反應(yīng)24 h。脫去溶液，殘余 液體減壓蒸餾，收集60~62/20mmHg的餾分得氯代三氟乙酰乙酸乙酯VI-3。在250 mL圓底 燒瓶中加硫代苯甲酰胺VI-2(35 mmol)和100 mL無水乙醇，然后滴加等摩爾的氯代三氟乙 酰乙酸乙酯VI-3(7.7g，35 mmol)，回流反應(yīng)24 h。真空脫去部分溶劑，靜置析出白色針狀 晶體，抽濾便能得到噻唑乙酯VI-4。在100 mL圓底瓶中加入VI-4(10 mmol)，50 mL甲醇 和10 mL水，然后加入Na0H(0.48 g，12 mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)12 h，減壓脫去 溶劑，加入50 mL水，并用稀鹽酸調(diào)溶液pH到1.5,繼續(xù)攪拌30 min，固體被抽濾得到產(chǎn) 物噻唑酸VI-5。最后，在50 mL圓底瓶中加入VI-5(1 mmol)，20 mL二氯甲烷和草酰氯(3 mmol)，隨后加兩滴DMF。反應(yīng)混合物在室溫攪拌6 h，減壓脫去溶劑的到酰氯的粗品，把酰 氯溶于20 mL二氯甲烷中，緩慢滴入取代苯胺（1.2 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中，繼續(xù) 攪拌20 min后，加入縛酸劑吡啶（I mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)12 h。待反應(yīng)結(jié)束， 向反應(yīng)瓶中加入二氯甲燒(20 mL)，然后分別用稀鹽酸（20 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)和飽和氯化鈉水溶液(20 mL)洗滌有機(jī)層，無水Na2S04干燥，過濾。減壓脫去溶劑得粗 品，再經(jīng)減壓柱層析得到VI-7純品。
[0017] 實施例1~8,具體的化合物如表1所示，其它合成條件不改變。
[0018] 實施例1 N-(4-氯-2-甲苯基）-2-(2_氟苯基）-4-(三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，白色固體，產(chǎn)率 69.2%,m.p.>220〇C； 1HNMR (DMS0, 400 MHz),：2.24 (s, 3H, CH3), 7.29-7.32 (m, 1H, Ar-H), 7.39-7.56 (m, 4H, Ar-H), 7.65-7.69 (m, 1H, Ar-H), 8.23-8.27 (m, 1H, Ar-Η), 10.55 (br, 1Η, ΝΗ). Elemental anal. For C18H11CIF4N2OS (%), calculated: C, 52.12; Η, 2.67; N, 6.75; found: C, 51.61; Η, 3.21; N, 6.79〇
[0019] 實施例2 N-(2,4-二氯苯基）-2-(2-氟苯基）-4-(三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，白色固體，產(chǎn)率 57.6%,m.p.>190〇C；lH NMR (DMS0, 400 MHz), ： 7.43-7.56 (m, 3H, Ar-H), 7.65-7.76 (m, 3H, Ar-H), 8.24-8.28 (m, 1H, Ar-H), 10.87 (br, 1H, NH). Elemental anal.For C17H8CI2F4N2OS (%), calculated:C, 46,91; H, 1.85; N, 6.44; found: C, 46.85; H, 2.36; N, 6.21〇
[0020] 實施例3 N-(4-氯-2-甲苯基）-2-(2-氯苯基）-4-(三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，黃色固體，產(chǎn)率 44.0%，m.p.〉220°C;lH 匪R (DMSO， 400 MHz)，： 2.25 (s， 3H， CH3), 7.30-7.49 (m， 3H，Ar-H), 7.59-7.65 (m，2H，Ar-H), 7.73-7.75 (m，1H，Ar-H), 8.25-8.27 (m， 1H, Ar-H), 10.59 (br, 1H, NH) . Elemental anal.For Ci8HiiCI2F3N2OS (%), calculated:C, 50.13; H, 2.57; N, 6.50; found: C, 49.91; H, 2.87; N, 6.59〇 [0021 ] 實施例4 2-(2-氯苯基）-N-(2,4-二氯苯基）-4-(三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，白色固體，產(chǎn)率 65.3%,m.p.&