芐亞肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其作為抗癌藥的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類化合物的新應(yīng)用；具體是芐亞肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物作為 抗癌藥的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 鮑名凱等[01丨11.1.0坪.016111.2014,34,2146-2151]描述了噻唑腙類化合物的抑菌 和抗腫瘤活性，2,6,6_三甲基-雙環(huán)[3，1，1]庚基-3-[4-(4-氰基苯基）-2_噻唑]腙(A)對(duì) HepG2和SMMC-7721細(xì)胞株具有較好的抑制活性，其IC5q值分為15.30yg/mL和10.41yg/mL;高 留州等[Chin. Pharm. J. 2015，50，545-549]描述了腙類化合物的抗腫瘤活性，對(duì)羧基苯甲醛 3_(6_ 氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，8-(2，1_ 氧丙基)-喹啉（IH)-酮-3-基)-[1，2,4]_ 三唑 (4H)-5-腙(B)對(duì)三種細(xì)胞株(SMMC-7721、L1210、HL60)都具有優(yōu)良的抑制活性，其IC5q值分 別為 1 ·4μΜ、1 ·6μΜ和 4·2μΜ。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所示的芐亞肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及 其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0006] 其中R、X\X2選自：氫、氘、烷基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基;X 3選自：氟、氯、 溴或硝基;X4選自：氫、氘、C1-C2烷基、C1-C 2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X5選自：氫、氘、C1-C2 烷基、C1-C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X6選自：氫、氘、C 1-C2烷基、氟、氯、溴或硝基;X7選自： 氣、宛、Cl~C2烷基；
[0007] 或R、X\X2選自：氫、氘、C1-C2烷基、C 3~C4直鏈烷基或支鏈烷基；當(dāng)X3選自：氫、氘、 烷基;X4選自：氫或烷氧基:X 5選自：氫或烷氧基，且X4和X5不相同；X6選自： 氫、氘、C^C2烷基、氟、氯、溴或硝基;X7選自：氫、氘、C^C2烷基。
[0008] 本發(fā)明的目的在于提供的化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所示的芐亞肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物 選自下列化合物：
[0009] 3-[[4-叔丁基-2-(3-甲氧基芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4-叔丁基-2-(4-甲氧基芐亞肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(2-氟 芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2 (1H)-酮、3-[ [4-叔丁基-2-( 2-氯芐亞肼基)噻唑-5-基] 甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(2-溴芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、 3_[[4_叔丁基-2-(2-硝基芐亞肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基ΙΟ-硝基芐亞肼基) 噻唑-5-基] 甲基] 喹啉-2(1H)_酮。
[0010] 本發(fā)明的目的在于提供化學(xué)結(jié)構(gòu)式π所示的芐亞肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物 及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗癌藥物中的應(yīng)用：
[0012] 其中R、x\x2選自：氫、氖、CfC2烷基、C 3~C4直鏈烷基或支鏈烷基;X3選自：氫、氖、 C1-C2烷基、羥基、C1-C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X 4選自：氫、氘、C1-C2烷基、C1-C2烷氧 基、氟、氯、溴或硝基;X 5選自：氫、氘、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X 6選自： 氫、氘、&~&烷基、氟、氯、溴或硝基;X7選自：氫、氘、&~&烷基。
[0013] 進(jìn)一步，化學(xué)結(jié)構(gòu)式Π 所示的芐亞肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其藥學(xué)上可接 受的鹽以及藥物組合物在制備抗人宮頸癌藥中的應(yīng)用。
[0014] 進(jìn)一步，化學(xué)結(jié)構(gòu)式Π 所示的芐亞肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其藥學(xué)上可接 受的鹽以及藥物組合物在制備抗人肺腺癌藥中的應(yīng)用。
[0015] 進(jìn)一步，化學(xué)結(jié)構(gòu)式Π 所示的芐亞肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其藥學(xué)上可接 受的鹽以及藥物組合物在制備抗人乳腺癌藥中的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明的目的在于提供的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Π 所示的芐亞肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生 物選自下列化合物：
[0017] 3-[[4-叔丁基-2-(2-羥基芐亞肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔 丁基-2-(2-羥基-3,5-二溴芐亞肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(lH)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-甲基芐亞肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(lH)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-甲基芐亞肼基） 噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(4-甲基芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹 啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(2-甲氧基芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-甲氧基芐亞肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1!1)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(4-甲氧基芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(2-氟芐亞肼基） 噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(IH)-酮、3-[ [4-叔丁基-2-(3-氟芐亞肼基）噻唑-5-基]甲基]喹 啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(4-氟芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_ 叔丁基-2-(2-氯芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(3-氯芐亞 肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(4-氯芐亞肼基）噻唑-5-基]甲 基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(2-溴芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-溴芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(2-硝 基芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(3-硝基芐亞肼基)噻唑- 5-基]甲基]喹啉-2( IH)-酮。
[0018]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0019]本發(fā)明了芐亞肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有抗癌活 性。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 以下實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限定。
[0021] 實(shí)施例1
[0022] 3-[[4_叔丁基-2-(2-羥基芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮的制備 [0023] 3-[[4_叔丁基-2-(2-羥基芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮制備見(jiàn)中國(guó) 發(fā)明專利[21^201410017103.9,2015.10.7授權(quán)]。
[0024] 實(shí)施例2
[0025] 3-[[4_叔丁基-2-(2-羥基_3,5_二溴芐亞肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮 的制備
[0026] 3-[[4_叔丁基-2-(2-羥基_3,5_二溴芐亞肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮 的制備見(jiàn)中國(guó)發(fā)明專利[21^201410017103.9,2015.10.7授權(quán)]。
[0027] 實(shí)施例3
[0028] 3-[[4_叔丁基-2-(2-甲基芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮的制備
[0030] Immol 3-(2_溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)_酮、Immol 2-(2_甲基芐 亞肼基)硫代酰胺、15ml乙醇，回流3.5h，旋蒸回收部分溶劑，析出固體，過(guò)濾，95%乙醇洗 滌，干燥得3_[ [4-叔丁基-2-(2-甲基芐亞肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2( IH)-酮，收率 48.0%，熔點(diǎn)225~228。(3;111匪1?(4001泡，〇0(：13)3 :13.02(8，1!1，冊(cè)），12.91(8，1!1，0!1)， 11.60(s，lH，NH)，8.41(s，lH，N = CH)，7.68-7.63(m，2H)，7.60(d，J = 8.6Hz，lH)，7.56(d，J = 7·3Ηζ，1Η)，7.42(d，J = 8.1Hz，lH)，7.30(d，J = 7.6Hz，2H)，7· 16(dd，J=15.1，7·5Ηζ， 2H)，4· 19(s，2H，CH2)，2.43(s，3H，CH3)，1.56(s，9H，3XCH 3) ;13C 匪R(100MHz，CDC13)S: 166.54,162.89,149.55,144.05,138.33,138.05,137.69,131.19,131.01,130.87,130.38， 129.91,127.82,127.57,126.24,123.20,119.56,116.43,115.55,35.20,30.28,27.71， 19.91〇
[0031] 實(shí)施例4
[0032] 3-[[4-叔丁基-2-(3-甲基芐亞肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮的制備
[0034] Immol 3-(2_溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)_酮、Immol 2-(3_甲基芐 亞肼基)硫代酰胺、15ml乙醇，回流3.5h，旋蒸回收部分溶劑，析出固體，過(guò)濾，95%乙醇洗 滌，干燥得3_[ [4-叔丁基-2-(3-甲基芐亞肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2( IH)-酮，收率 42.2%，熔點(diǎn)221~224。(3;111匪1?(4001泡，〇0(：13)3 :13.03(8，1!1，冊(cè)），12.76(8，1!1，0!1)， 10.98(s，lH，NH)，8.16(s，lH，N = CH)，7.63-7.53(m，3H)，7.50(d，J = 7.9Hz，2H)，7.35(d，J = 8.2Hz，lH)，7.29(d，J = 7.6Hz，lH)，7.16(d，J = 7.8Hz，2H)，4.17(s，2H，CH2)，2.36(s，3H， CH3)，1.55(s，9H，3XCH3) ;13C 匪R(100MHz，CDC13)S:166.25，163.13，150.67，143.77， 141.96,138.44,137.83,130.88,129.84,129.58,129.52,127.79,127.71，123.19,119.56， 116.4