一種5，6-二氫苯并菲啶衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種5，6?二氫苯并菲啶衍生物及其制備方法，它是由前體產(chǎn)物二炔化合物經(jīng)鈀催化環(huán)化反應(yīng)制備得到的。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)率較高，易于推廣，在化工生產(chǎn)、臨床醫(yī)藥、農(nóng)藥、分子材料等領(lǐng)域中將表現(xiàn)出廣闊的用途前景。
【專利說(shuō)明】
一種5,6-二氫苯并菲陡衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種5,6_二氫苯并菲啶衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并菲啶類化合物有四個(gè)并合的環(huán)，兩端的環(huán)是芳香環(huán)，中間氮雜的環(huán)可以是芳 香環(huán)，也可以是氫化的芳香環(huán)。苯并菲啶是一類重要的雜環(huán)化合物，具潛在的生物活性和光 電特性，其結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于一些天然產(chǎn)物、藥物和功能材料分子中。苯并菲啶化合物作 為一類重要的生物堿主要分布在罌粟科和蕓香科植物中，其廣譜的生物活性使其在抗癌、 殺菌、消炎等領(lǐng)域備受關(guān)注，如苯并菲啶類生物堿兩面針堿廣泛用于治療牙痛、神經(jīng)痛、胃 痛、咽喉腫痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛、毒蛇咬傷等多種病癥。一些具有苯并菲啶骨架的生物堿被應(yīng) 用于醫(yī)藥、農(nóng)藥，如白屈菜紅堿的類似物由于能抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II作為抗癌藥物已經(jīng)進(jìn)入 臨床實(shí)驗(yàn)，血根堿因能強(qiáng)烈抑制膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶而被用于植物上的微生物、病毒及害蟲 的防治。
[0003] 天然的苯并菲啶類化合物來(lái)源有限，因此苯并菲啶類化合物的合成受到很多化學(xué) 工作者的關(guān)注。在已公開的菲啶衍生物的各種合方法中，鄰取代的二芳基化合物的分子內(nèi) 的環(huán)化為主合成方法，主要有自由基環(huán)合法、苯炔法、多組分一鍋煮串聯(lián)法、光化學(xué)法、微波 促進(jìn)法和過(guò)渡金屬催化等。但在這些方法中，仍存在一定的缺點(diǎn)，如反應(yīng)原料不易獲得，反 應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)步驟較多，產(chǎn)率較低，不具有普遍應(yīng)用性等。因此，探索高效、簡(jiǎn)便、條件溫 和的合成苯并菲啶及其衍生物的新方法仍具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種5，6-二氫苯并菲啶衍生物。
[0005] 本發(fā)明還要解決的技術(shù)問題是提供上述5,6_二氫苯并菲啶衍生物的制備方法，以 解決現(xiàn)有制備方法存在的反應(yīng)條件苛刻，產(chǎn)率較低，不易推廣等問題。
[0006] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0007] 一種由下述通式I表示的5,6_二氫苯并菲啶衍生物：
[0008]
[0010]其中，
[0011]仏、1?2、1?3、1?4、抱、1?6各自獨(dú)立取自氫、未取代的(： 1-4烷基、未取代的(：1-3烷氧基、芳香 基、鹵素、?；Ⅴセ?、氰基、氨基、磺酸基、醛基、或用鹵素、硝基、&-3烷基、烷氧基中選出 1~3個(gè)取代基取代的&-4烷基、或用鹵素、硝基、&-3烷基、&- 2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取 代的Cl-3烷氧基;所述的鹵素為氟、氯、或溴；
[001 2 ] R7、R8、抱各自獨(dú)立取自氫、未取代的d-4烷基、芳香基、鹵素、?；Ⅴセ?、氰基、磺酸 基、H全基。
[0013] 其中，Ri優(yōu)選為氫、未取代的Ci-4烷基、未取代的Ci-3烷氧基、鹵素、或用鹵素、硝基、 &一3烷基、&-2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的&-4烷基、或用鹵素、硝基、CP3烷基、&-2烷 氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的Cl-3烷氧基;最優(yōu)選為氫、甲基、乙氧基或氟。
[0014] 其中，R2優(yōu)選為氫、未取代的Ci-4烷基、未取代的Ci-3烷氧基、鹵素、或用鹵素、硝基、 &一3烷基、&-2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的&-4烷基、或用鹵素、硝基、CP3烷基、&-2烷 氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的Cl-3烷氧基;最優(yōu)選為氫或甲基。
[0015] 其中，R3優(yōu)選為氫、未取代的Cl-4烷基、未取代的Cl-3烷氧基、鹵素、或用鹵素、硝基、 &一3烷基、&-2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的&-4烷基、或用鹵素、硝基、CP3烷基、&-2烷 氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的Cl-3烷氧基;最優(yōu)選為氫或甲基。
[0016] 其中，1?4優(yōu)選為氫、未取代的Cl-4烷基、未取代的Cl-3烷氧基、鹵素、或用鹵素、硝基、 &一3烷基、&-2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的&-4烷基、或用鹵素、硝基、CP3烷基、&-2烷 氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的Cl-3烷氧基;最優(yōu)選為氫或甲基。
[0017] 其中，抱優(yōu)選為氫、未取代的Cl-4烷基、未取代的Ci-3烷氧基、鹵素、或用鹵素、硝基、 &一3烷基、&-2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的&-4烷基、或用鹵素、硝基、CP3烷基、&-2烷 氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的Cl-3烷氧;最優(yōu)選為氫、氟或氯。
[0018] 其中，R6優(yōu)選為氫、未取代的Ci-4烷基、未取代的Ci-3烷氧基、鹵素、或用鹵素、硝基、 &一3烷基、&-2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的&-4烷基、或用鹵素、硝基、CP3烷基、&-2烷 氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的Ci-3烷氧基;最優(yōu)選為氫、甲基、氟或氯。
[0019] 其中，糾尤選為氫、未取代的d-4烷基、未取代的Cn烷氧基、鹵素、?；?、酯基、氰 基、氨基、醛基、或用鹵素、硝基、烷基、CH烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的CP4烷基、 或用鹵素、硝基、Cl-3烷基、Cl-2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的Cl-3烷氧基;最優(yōu)選為氛 基、乙?；Ⅴセ蛉┗?。
[0020] 其中，R8優(yōu)選為氫、未取代的CP4烷基、未取代的CP3烷氧基、鹵素、酰基、酯基、氰 基、氨基、醛基、或用鹵素、硝基、烷基、CH烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的CP4烷基、 或用鹵素、硝基、Cl-3烷基、Cl-2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的Cl-3烷氧基;最優(yōu)選為氛 基、乙酰基、酯基或醛基。
[0021] 其中，R9優(yōu)選為氫、未取代的CP4烷基、未取代的CP3烷氧基、鹵素、?；?、酯基、氰 基、氨基、醛基、或用鹵素、硝基、烷基、CH烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的CP4烷基、 或用鹵素、硝基、Cl-3烷基、Cl-2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的Cl-3烷氧基;最優(yōu)選為氛 基、乙?；Ⅴセ蛉┗?。
[0022] 優(yōu)選的，本發(fā)明的5,6_二氫苯并菲啶衍生物(I)結(jié)構(gòu)式如下：

[0025] 上述5，6-二氫苯并菲啶衍生物的制備方法，它包括如下步驟：
[0026] (1)前體合成:將苯磺酰胺化合物II、取代炔丙醇化合物III、三苯基磷置于反應(yīng)瓶 中進(jìn)行無(wú)水無(wú)氧處理后，恒壓溶于四氫呋喃中，冰水浴中攪拌〇.5h，恒壓條件下加入偶氮二 甲酸二乙酯，反應(yīng)4~15h;反應(yīng)完成后將所得產(chǎn)物經(jīng)洗滌、萃取、干燥、蒸去溶劑和柱分離處 理后得到白色固體產(chǎn)物，即前體二炔化合物IV;
[0028] 其中，h、R2、R3、R4、、R6各自獨(dú)立取自氫、未取代的&-4烷基、未取代的&- 3烷氧基、 芳香基、鹵素、酰基、酯基、氰基、氨基、磺酸基、醛基、或用鹵素、硝基、&-3烷基、&-2烷氧基中 選出1~3個(gè)取代基取代的&-4烷基、或用鹵素、硝基、&-3烷基、&-2烷氧基中選出1~3個(gè)取代 基取代的Cl-3烷氧基;所述的鹵素為氟、氯、或溴；
[0029] (2)目標(biāo)產(chǎn)物合成:將步驟（1)中所得的前體二炔化合物IV和鹵苯化合物V在無(wú)水 無(wú)氧條件下溶于N，N_二甲基甲酰胺溶液后，加入催化劑及其配體，再加入有機(jī)堿作為添加 劑，室溫?cái)嚢?.5h，然后在90~140°C下催化反應(yīng)12~30h，制備得到5，6-二氫苯并菲啶衍生 物I的粗產(chǎn)物；
[0031]其中，
[0032]仏、1?2、1?3、1?4、1^、1?6各自獨(dú)立取自氫、未取代的(：1-4烷基、未取代的(： 1-3烷氧基、芳香 基、鹵素、酰基、酯基、氰基、氨基、磺酸基、醛基、或用鹵素、硝基、&-3烷基、烷氧基中選出 1~3個(gè)取代基取代的&-4烷基、或用鹵素、硝基、&-3烷基、&- 2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取 代的Cl-3烷氧基;所述的鹵素為氟、氯、或溴；
[0033] R7、Rs、R9各自獨(dú)立取自氫、未取代的&-4烷基、芳香基、鹵素、?；?、酯基、氰基、磺酸 基、H全基；
[0034] (3)純化:將步驟(2)中制備得到的5,6_二氫苯并菲啶衍生物I的粗產(chǎn)物經(jīng)水洗、萃 取、洗滌、干燥和蒸去溶劑后，分離得到5，6_二氫苯并菲啶衍生物I。
[0035]步驟(1)中，苯磺酰胺化合物II、取代炔丙醇化合物III、三苯基磷和偶氮二甲酸二 乙酯的摩爾量之比為1~3:1~3:1~3:1~3。
[0036]步驟（1)中，洗滌所用試劑為水;萃取所用試劑為乙酸乙酯;干燥所用試劑為無(wú)水 硫酸鎂;所述的分離方法為使用硅膠柱層析法分離;洗脫劑為體積比10~40:1的石油醚和 乙酸乙酯的混合液。
[0037]步驟（2)中，所用的催化劑為鈀鹽，配體為三苯基磷；其中，所述的鈀鹽優(yōu)選醋酸 鈀。
[0038]步驟(2)中，所述的有機(jī)堿為正三丁基胺。
[0039]步驟(2)中，二炔化合物IV、鹵苯化合物V、鈀鹽、三苯基磷和于有機(jī)堿的摩爾量之 比為 1 ~3:1 ~2:0.01 ~0.10:0.02~0.20:2~10。
[0040]步驟(3)中，萃取所用試劑為乙酸乙酯；洗滌方法為先用5%質(zhì)量百分比的鹽酸水 溶液洗滌，再用5%質(zhì)量百分比的碳酸氫鈉水溶液洗滌，最后用飽和食鹽水洗滌;干燥所用 試劑為無(wú)水硫酸鎂;所述的分離方法為使用硅膠柱層析法進(jìn)行分離，洗脫劑為體積比（10~ 60): 1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
[0041 ]本發(fā)明制備工藝具體反應(yīng)式如下：
[0043] 有益效果：
[0044] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種全新的5,6_二氫苯并菲啶的合成方法，生成 一系列新的5,6_二氫苯并菲啶衍生物。產(chǎn)物前體為易制備的二炔化合物，通過(guò)鈀催化環(huán)化 反應(yīng)，一步法實(shí)現(xiàn)三個(gè)碳-碳鍵偶聯(lián)，一個(gè)碳-氫鍵活化，并且獲得了較高的產(chǎn)率，該合成設(shè) 計(jì)具有原子經(jīng)濟(jì)性，體現(xiàn)了綠色化學(xué)的理念。所合成的5,6_二氫苯并菲啶骨架難以用其它 方法合成，且產(chǎn)物的芳環(huán)骨架易于被親電試劑進(jìn)攻可生成新的系列5，6_二氫苯并菲啶衍生 物;5位的（對(duì)甲基)苯磺?；子谶B同6位的氫脫去能形成苯并菲啶骨架產(chǎn)物。本發(fā)明制備 的5，6-二氫苯并菲啶衍生物，在化工生產(chǎn)、臨床醫(yī)藥、農(nóng)藥、分子材料等領(lǐng)域中將表現(xiàn)出廣 闊的用途前景。
【附圖說(shuō)明】
[0045] 圖1實(shí)施例1中化合物(1-1)的1H NMR圖；
[0046] 圖2實(shí)施例1中化合物（1-1)的13C NMR圖；
[0047] 圖3實(shí)施例2中化合物（1-2)的1H NMR圖；
[0048] 圖4實(shí)施例2中化合物（1-2)的13C NMR圖；
[0049] 圖5實(shí)施例3中化合物(1-3)的1H NMR圖；
[0050] 圖6實(shí)施例3中化合物（1-3)的13C NMR圖；
[0051 ] 圖7實(shí)施例4中化合物(1-4)的1H NMR圖；
[0052] 圖8實(shí)施例4中化合物（1-4)的13C NMR圖；
[0053] 圖9實(shí)施例5中化合物（1-5)的1H NMR圖；
[0054] 圖10實(shí)施例5中化合物（1-5)的13C NMR圖；
[0055] 圖11實(shí)施例6中化合物(1-6)的1H NMR圖；
[0056] 圖12實(shí)施例6中化合物（1-6)的13C NMR圖；
[0057] 圖13實(shí)施例7中化合物（1-7)的1H NMR圖；
[0058] 圖14實(shí)施例7中化合物（1-7)的13C NMR圖；
[0059] 圖15實(shí)施例8中化合物（1-8)的1H NMR圖；
[0060] 圖16實(shí)施例8中化合物（1-8)的13C NMR圖；
[0061 ] 圖17實(shí)施例9中化合物(1-9)的1H NMR圖；
[0062] 圖18實(shí)施例9中化合物（1-9)的13C NMR圖；
[0063] 圖19實(shí)施例10中化合物（1-10)的1H NMR圖；
[0064] 圖20實(shí)施例10中化合物（1-10)的13C NMR圖；
[0065] 圖21實(shí)施例11中化合物（1-11)的1H NMR圖；
[0066] 圖22實(shí)施例11中化合物（1-11)的13C NMR圖；
[0067] 圖23實(shí)施例12中化合物（1-12)的1H NMR圖；
[0068] 圖24實(shí)施例12中化合物（1-12)的13C NMR圖。
【具體實(shí)施方式】
[0069]根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí) 施例所描述的內(nèi)容僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本 發(fā)明。
[0070]本文中使用的測(cè)定儀器：
[0071 ] 核磁用瑞士 Bruker-300型核磁共振儀，
[0072]質(zhì)譜用美國(guó)Agilent 6220質(zhì)譜儀，
[0073] 紅外光譜用美國(guó)Nicole Avatar 360傅立葉變換紅外光譜儀。
[0074]所用試劑均為分析純。
[0075] 實(shí)施例1:
[0077]前體合成：
[0078] 稱取N_(2_(苯乙炔基）苯基）苯磺酰胺（15mmol)、3_苯基-2-丙炔-1-醇（45mmol)、 三苯基磷(30mmol)置于配有恒壓滴液漏斗的史萊克瓶中，無(wú)水無(wú)氧處理，反復(fù)充放氬氣三 次，通過(guò)恒壓滴液加入50mL四氫呋喃，冰水浴下攪拌0.5h，然后用恒壓滴液漏斗滴加偶氮二 甲酸二乙酯（30mmol)，加料完畢，反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢，水洗、乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干 燥。蒸去溶劑，用硅膠柱層析法分離(洗脫劑為:石油醚/乙酸乙酯為30:1)，得前體二炔化合 物N-(3-苯基炔丙基)-N-(2-(苯乙炔基)苯基)對(duì)甲苯磺酰胺。
[0079]目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法：
[0080]在無(wú)水無(wú)氧條件下，將前體二炔化合物N-(3-苯基炔丙基）-N-(2-(苯乙炔基）苯 基)對(duì)甲苯磺酰胺（lmm〇 1)、醋酸鈀(0.05mmo 1)、三苯基磷(0. lOmmo 1)置入史萊克反應(yīng)瓶，注 射器分別注入溴苯甲酸乙酯（1 ? 2mmo 1)、三正丁胺（1 Ommo 1)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，室溫 攪拌〇.5h，然后在120°C下反應(yīng)22h，用水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，萃取出的有機(jī)相先后 用5 %鹽酸溶液，5 %碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗滌，而后用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，用 硅膠柱層析法分離(洗脫劑為:石油醚/乙酸乙酯為20:1)，得5,6_二氫苯并菲啶化合物（I-1)，為白色固體，產(chǎn)率81%。 111匪1?(3001抱，0)(：13):88.30(8，11〇,7.95~7.92(111，11〇,7.72 (d，lH，J = 8.1Hz)，7.66~7.57(m，4H)，7.41(d，5H，J = 5.4Hz)，7.20(d，3H，J = 7.8Hz)，6.80 ~6.66(m，6H)，4.74(s，2H)，4.36(q，2H，J = 6.9Hz)，2.00(s，3H)，1.36(t，3H，J = 6.9Hz);13C 匪R(75.5MHz，CDC13) :S166.7,143.4,138.6,137.9,137.0,136.0,133.8,133.5,133.2， 132.7,131.9,130.9,130.7，130.2,129.8,129.1,128.7,128.4,128.2,128.1,127.8， 127.6,127.5,127.3,127.0,126.9,126.5,125.6,125.4,61.1,49.6,21.2,14.3ppm；FT-IR (KBr)：v3034.0,1707.0,1512.2,1348.2,1251.8,1161.2,1087.9,1020.3,756.1,686.7, 655 ? 8cm-1;HRMS(APCI):計(jì)算值C39H3iN〇4S[M+H]+ ,610 ? 2047;實(shí)測(cè)值：610 ? 2039。
[0081 ] 實(shí)施例2:
[0083]前體合成，參照實(shí)施例1合成前體合成方法；
[0084]目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，參照實(shí)施例1目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，得5,6_二氫苯 并菲啶化合物（1-2)，產(chǎn)率78% </H M1R(300MHz，CDC13) :S8.31(s，lH)，7.96(d，lH，J = 8.7Hz)，7.72~7.52(m，4H)，7.41~7.34(m，5H)，7.22(s，lH)，7.18(d，2H，J = 8.1Hz)，6.80 ~6.65(m，6H)，4.71(s，2H)，4.34(q，2H，J = 6.9Hz)，2.02(s，3H)，1.34(t，3H，J = 6.9Hz);13C 匪R(75.5MHz，CDC13) :S166.5,143.5,138.5,137.9,137.9,136.0,135.5,134.6,134.6， 133.6,133.6,131.9,131.6,130.8,130.5,130.2,129.9,129.4,128.7,128.2,128.2， 128.1,127.9,127.8,127.4,127.3,126.1,125.7,125.6,61.1,49.5,21.2,14.2ppm；FT-IR (KBr)：v3032.1,2982.0,1714.7,1595.1,1479.4,1442.8,1346.3,1296.2,1261.5,1161.2, 1087 ? 9,893 ? 0,833 ? 3,812 ? 0,756 ? 1,706 ? 0,684 ? 7cm-1;HRMS(APCI):計(jì)算值C39H3QCINO4S[M+ H] + , 644 ? 1657;實(shí)測(cè)值：644 ? 1652。
[0085] 實(shí)施例3:
[0087]前體合成，參照實(shí)施例1合成前體合成方法；
[0088]目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，參照實(shí)施例1目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，得5,6_二氫苯 并菲啶化合物（1_3)，產(chǎn)率72%。111匪1?(30010^，0)(：13):7.91(8，11〇,7.72~7.59(111，51〇， 7.44~7.37(m，3H)，7.25~7.16(m，5H)，6.82~6.72(m，6H)，4.72(s，2H)，2.46(s，3H)，2.01 (s，3H); 13C 匪R(75.5MHz，CDC13): 8143.4,138.1,137.8,136.4,136.2,136.0,135.9， 135.3.134.1.133.0. 132.4.130.9.130.5.130.3.130.2.130.1.129.6.129.4.128.9， 128.7.128.6.128.1.127.9.127.8.127.6.127.3.126.9.126.0. 125.7.119.3.109.4.49.4， 21.4,21.lppm;FT-IR(KBr):v3066.8,2918.3,1647.2,1597.1,1491.0,1454.3,1354.0， 1163.1.1078.2.1014.6.889.2.841.0. 771.5.709.8，651.9cm-SHRMS(APCI):計(jì)算值 C38H28N202S[M+H] +，577 ? 1944;實(shí)測(cè)值:577 ? 1946。
[0089] 實(shí)施例4:
[0091 ]前體合成，參照實(shí)施例1合成前體合成方法；
[0092]目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，參照實(shí)施例1目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，得5,6_二氫苯 并菲啶化合物（1-4)，產(chǎn)率78% </H NMR(300MHz，CDC13) :S8.18(s，lH)，.92(d，lH，J = 9.0Hz)，.72(d，lH，J = 8.1Hz)，7.54(d，lH，J = 8.7Hz)，7.36(d，4H，J = 8.1Hz)，7.22~7.15 (m，5H)，6.83~6.71(m，6H)，4.72(s，2H)，2.49(s，3H)，2.47(s，3H)，2.01(s，3H); 13C NMR (75.5MHz，CDC13) : 8198.1，164.5(d，Jc-f = 248.8Hz) ,143.4,138.0,137.8,137.7,136.0， 135.4.134.9.134.8.134.2.134.1.133.9.132.9.132.8.132.1.132.0. 131.9.130.6， 130.2,129.5,129.1,128.7,128.3,128.1,127.9,127.4,127.3,126.5,125.7,124.2， 116.4,116.1，49.6,26.6,21.4,21?2ppm;FT-IR(KBr):v3066.8,2955.0,2918.3,1676.1， 1602.9,1512.2,1492.9,1417.7,1346.3,1288.5,1224.8,1161.2,1085.9,891.1,844.8， 812 ? 0，761 ? 9，707 ? 9，655 ? 8cm-1;HRMS(APCI):計(jì)算值C39H3QFNO3S[M+H]+，612 ? 20034;實(shí)測(cè)值： 612.1995。
[0093] 實(shí)施例5:
[0095]前體合成，參照實(shí)施例1合成前體合成方法；
[0096]目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，參照實(shí)施例1目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，得5,6_二氫苯 并菲啶化合物（1-5)，產(chǎn)率77% </H NMR(300MHz，CDC13) :S8.36(s，lH)，7.90(d，lH，J = 9.0Hz)，7.68(d，lH，J = 7.8Hz)，7.65~7.55(m，4H)，7.40(d，2H，J = 5.7Hz)，7.25~7.16(m， 4H)，6.92~6.69(m，7H)，4.71(s，2H)，4.38(q，2H，J = 7.2Hz)，4.16(q，2H，J = 6.6Hz)，1.98 (s，3H)，1.51(t，3H，J = 6.6Hz)，1.32(t，3H，J = 7.2Hz);13C NMR(75.5MHz，CDC13) :S166.7， 158.6.143.4.137.8.137.4.137.1.136.0. 135.8.133.8.133.6.132.2.132.0.130.9， 130.5,130.2,129.9,129.1,128.7,128.4,128.3,127.9,127.5,127.5,127.3,127.0， 126.4,125.7,125.4,114.7，63.6,61.1，49.7,21.2,14.9,14.3ppm;FT-IR(KBr):v3057.2， 2980.0. 1708.9.1606.7.1512.2.1357.9.1249.9.1163.1.1084.0.844.8.760.0.706.0cm -1 ； HRMS( APCI):計(jì)算值 C41H35NO5S [M+H] + , 654 ? 2309;實(shí)測(cè)值:654 ? 2307。
[0097] 實(shí)施例6:
[0099] 前體合成，參照實(shí)施例1合成前體合成方法；
[0100] 目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，參照實(shí)施例1目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，得5,6_二氫苯 并菲啶化合物（1-6)，產(chǎn)率76% </H NMR(300MHz，CDC13) :S8.20(s，lH)，7.87(d，lH，J = 7.5Hz，7.69(d，lH，J = 7.8Hz)，7.62(d，lH，J = 9.0Hz)，7.44(d，2H，J = 7.8Hz)，7.28~7.17 (m，6H)，6.92(d，2H，J = 7.5Hz)，6.83(t，lH，J = 7.8Hz)，6.68~6.61(m，4H)，4.73(s，2H)， 4.17(q,2H,J = 6.9Hz),2.53(s,3H) ,2.49(s,3H) ,1.96(s,3H) ,1.52(t,3H,J = 6.9Hz)；13C 匪R(75.5MHz，CDC13): 8198.1,158.6,143.3,138.2,137.9,137.2,136.0,134.1,134.0, 133.9.133.8.132.2.131.9.131.2.130.9.130.5.130.1.129.8.129.7.129.0. 128.7， 128.4.128.0. 127.6.127.3.126.8.125.7.123.9.123.4.122.6.114.8.63.6.49.7.26.6， 21.5,21.1,14.9ppm；FT-IR(KBr)：v3036.0,2978.1,2875.9,1681.9,1606.7,1512.2, 1348.2.1240.2.1159.2.1087.9.1045.4.891.1.814.0. 765.7.690.5cm-SHRMSUPCI):計(jì)算 值 C41H35NO4S [M+H] +，638 ? 2361;實(shí)測(cè)值:638 ? 235。
[0101] 實(shí)施例7:
[0103]前體合成，參照實(shí)施例1合成前體合成方法；
[0104]目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，參照實(shí)施例1目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，得5，6-二氫苯 并菲啶化合物（1-7)，產(chǎn)率73% </H NMR(300MHz，CDC13) :S8.15(s，lH)，7.93(d，lH，J = 9.0Hz)，.72(d，lH，J=7.8Hz)，7.64~7.55(m，3H)，7.44~7.34(m，5H)，7.20(s，lH)，7.18 (d，2H，J = 9.0Hz)，6.81~6.67(m，6H)，4.72(s，2H)，2.47(s，3H)，2.02(s，3H) ;13C 匪R (75.5MHz，CDC13):8198.0,143.3,138.5,138.0,137.9,136.1,136.0,135.3,134.8,134.7， 134.3.133.9.133.6.131.9.131.5.130.8.130.4.130.1.129.8.129.5.129.0. 128.8， 128.7.128.4.128.3.128.0. 127.4.127.3.126.5.125.7.124.3.49.5.26.5.21.2ppm；FT-IR (KBr)：v3032.1,2955.0,2918.3,1683.9,1595.1,1508.3,1477.5,1413.8,1340.5,1288.5, 1236.4.1155.4.1078.2.887.3.842.9.810.1.761.9.706.0. 655.8cm-SHRMSUPCI):計(jì)算值 C38H28C1N03S[M+H] +，614.1551;實(shí)測(cè)值：614.1543.
[0105] 實(shí)施例8:
[0107]前體合成，參照實(shí)施例1合成前體合成方法；
[0108]目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，參照實(shí)施例1目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，得5，6-二氫苯 并菲啶化合物（1-8)，產(chǎn)率75% </H NMR(300MHz，CDC13) :S7.97(s，lH)，7.73(d，lH，J = 8.1Hz)，7.56(d，lH，J = 9.0Hz)，7.47(d，3H，J = 6.6Hz)，7.27~7.09(m，8H)，6.84(t，lH，J = 7.5Hz)，6.74~6.65(m，4H)，4.74(s，2H)，2.55(s，3H)，2.00(s，3H); 13C 匪R(75.5MHz， CDC13) :S164.l(d，Jc-F=246.6Hz),143.4,138.9,138.3,137.0,136.0,134.7,133.9， 133.2.132.8.132.7.132.4.131.8.131.5.131.0. 130.7.130.1.129.9.128.8.128.7， 127.8,127.6,127.3,126.3,125.8,119.2,116.2,115.9,109.5,49.5,21.5,21.lppm；FT-IR (KBr)：v3066.8,2879.7,1602.9,1510.3,1342.5,1232.5,1159.2,1085.9,883.4,808.2, 758 ? 0,707 ? 9,665 ? 4cm-1; HRMS(APCI):計(jì)算值C38H27FN2〇2S[M+H] +, 595 ? 1850 ;實(shí)測(cè)值： 595.1849。
[0109] 實(shí)施例9:
[0111] 前體合成，參照實(shí)施例1合成前體合成方法；
[0112] 目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，參照實(shí)施例1目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，得5,6_二氫苯 并菲啶化合物（1-9)，產(chǎn)率82% </H NMR(300MHz，CDC13) :S7.84(s，lH)，7.73(t，2H，J = 8.4Hz)，7.51~7.43(m，4H)，7.24~7.14(m，6H)，6.87~6.64(m，6H)，4.74(s，2H)，2.53(s， 3H)，2.03(s，3H) ;13C 匪R(75.5MHz，CDC13) :Sl64.2(d，Jc-f = 253.0Hz)，143.5，138.7， 138.1.136.7.136.0. 135.1.134.7.133.9.133.2.133.1.132.5.132.4.131.8.130.1， 130.0. 130.0.129.9.129.5.128.7.127.8.127.8.127.7.127.3.126.5.126.2.125.8， 119.2,116.4,116.1，109.4,49.6，21.4,21?2ppm;FT-IR(KBr):v3030.2,2916.4,1599.0， 1508.3,1357.9,1222.9,1166.9,1084.0，860.3,771.5,707.9cm-SHRMS(APCI):計(jì)算值 C38H27FN2〇2S[M+H] +，595 ? 1850;實(shí)測(cè)值:595 ? 1839。
[0113] 實(shí)施例l〇:
[0115]前體合成，參照實(shí)施例1合成前體合成方法；
[0116]目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，參照實(shí)施例1目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，得5，6-二氫苯 并菲啶化合物（1-10)，產(chǎn)率78%</H NMR(300MHz，CDCl3):S8.34(s，lH;Ar-H)，7.95(t，lH，J = 6.9Hz)，7.71(d，lH，J = 7.8Hz)，7.54(d，lH，J = 8.7Hz)，7.36(d，4H，J = 7.5Hz)，7.25~ 7.14(m，6H)，6.82~6.70(m，5H)，4.75(s，2H)，4.37(q，2H，J=6.9Hz)，2.45(s，3H)，2.01(s， 3H)，1.37(t，3H，J = 6.9Hz); 13C NMR(75.5MHz，CDC13) :S166.7,164.4(d，Jc-f = 247.5Hz)， 143.5.137.8.137.6.136.0. 135.4.134.7.133.8.133.8.133.0.132.0.131.9.130.7， 130.2,130.1,129.5,128.7,128.1,127.4,127.2,126.2,125.6,125.5,116.4,116.1,61.1， 49?6，21?4，21?2，14?3ppm;FT-IR(KBr):v3033?6，2932?5，1629?9，1498?7，1352?1，1234?4， 1163 ? 1，1082 ? 1，889 ? 2，835 ? 2，760 ? 0，707 ? 9，661 ? 6cm-1;HRMS(APCI):計(jì)算值C4qH32FN〇4S[M+ H] + , 642.2109;實(shí)測(cè)值:642.2108。
[0117] 實(shí)施例11:
[0119] 前體合成，參照實(shí)施例1合成前體合成方法；
[0120] 目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，參照實(shí)施例1目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，得5,6_二氫苯 并菲啶化合物（1-11)，產(chǎn)率67% </H Mffi(300MHz，CDCl3) :S7.92(s，lH)，7.76(d，lH，J = 8.4Hz)，7.72~7.64(m，2H)，7.49(s，lH)，7.42(d，2H，J = 7.2Hz)，7.24~7.15(m，5H)，6.92 (d，2H，J = 7.5Hz)，6.82(t，lH，J = 7.5Hz，6.75(t，4H，J = 8.7Hz)，4.73(s，2H)，4.18(q，2H，J = 6.9Hz)，2.01(s，3H)，2.53(s，3H)，1.53(t，3H，J = 6.9Hz) ;13C 匪R(75.5MHz，CDC13) :S 158.9.143.4.138.5.138.0. 136.2.136.0.134.6.133.3.133.1.132.9.132.2.131.8， 130.4.130.1.130.0. 129.9.129.8.129.3.128.7.128.3.128.0.127.6.127.3.126.3， 125.8.119.4.115.0. 114.9.109.1.63.7.49.7.21.4.21.2.14.9ppm；FT-IR(KBr)：v2978.1, 2881.7.1608.6.1508.3.1354.0. 1246.0.1168.9.1089.8.817.8.707.9.657.7cm_1；HRMS (APCI):計(jì)算值 C4qH32N2〇3S[M+H] + , 6221 ? 2206;實(shí)測(cè)值：621 ? 2207 ?
[0121] 實(shí)施例12:
[0123]前體合成，參照實(shí)施例1合成前體合成方法；
[0124]目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，參照實(shí)施例1目標(biāo)產(chǎn)物合成及純化方法，得5，6-二氫苯 并菲啶化合物（1-12)，產(chǎn)率74%</H NMR(300MHz，CDC13):S9.94(s，1H)，8.04(s，lH) ,7.83 (d，lH，J = 8.7Hz)，7.72(t，2H，J = 9.0Hz)，7.45(d，2H，J = 7.5Hz)，7.28~7.16(m，6H)，6.95 (d，2H，J = 7.8Hz)，6.86(t，lH，J = 7.5Hz)，6.74(t，4H，J = 8.1Hz)，4.74(s，2H)，4.17(q，2H， J = 6.9Hz)，2.53(s，3H)，1.96(s，3H)，1.52(d，3H，J = 6.9Hz);13C NMR(75.5MHz，CDC13):S 192.4,158.7,143.3,138.4,138.2,137.9,137.2,136.3,136.1,134.9,134.7,133.7， 133.7,132.4,131.9,130.7，130.4，130.1，130.0,129.8,128.8,128.6,128.1,127.6， 127.5,127.3,125.7,122.6,114.9,63.6,49.7,21.4,21.1,14.9ppm；FT-IR(KBr)：v3055.2, 2980.0,1685.8,1608.6,1512.2,1350.2,1247.9,1161.9,1085.9,841.0,756.1,709.8, 655 ? 8cm-1;HRMS(APCI):計(jì)算值C4qH33N〇4S[M+H]+ ,624 ? 2204;實(shí)測(cè)值：624 ? 2204。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種由下述通式I表示的5，6-二氫苯并菲啶衍生物：其中， 尺1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6各自獨(dú)立取自氫、未取代的(：1-4烷基、未取代的(：1- 3烷氧基、芳香基、齒 素、?；?、酯基、氰基、氨基、磺酸基、醛基、或用鹵素、硝基Xh烷基、烷氧基中選出1~3 個(gè)取代基取代的&-4烷基、或用鹵素、硝基、&-3烷基、&- 2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的 Cl-3烷氧基;所述的鹵素為氟、氯、或溴； R7、Rs、R9各自獨(dú)立取自氫、未取代的&-4烷基、芳香基、鹵素、?；Ⅴセ⑶杌?、磺酸基或 醛基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5，6_二氫苯并菲啶衍生物，其特征在于， 自獨(dú)立取自氫、未取代的Cl-4烷基、未取代的Cl-3烷氧基、鹵素、或用鹵素、硝基、Cl-3烷基、Cl-2 烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的CP4烷基、或用鹵素、硝基、烷基、Ch烷氧基中選出1 ~3個(gè)取代基取代的&-3烷氧基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5,6_二氫苯并菲啶衍生物，其特征在于，R7、R8、R9各自獨(dú)立取 自氫、未取代的CP4烷基、未取代的Ch烷氧基、鹵素、?；?、酯基、氰基、氨基、醛基、或用鹵 素、硝基、Ci-3烷基、Ci-2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的&-4烷基、或用鹵素、硝基、&-3烷 基、烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的&-3烷氧基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5,6_二氫苯并菲啶衍生物，其特征在于，R7、R8、R9各自獨(dú)立取 自氰基、乙?；?、酯基或醛基。5. 權(quán)利要求1所述的5，6_二氫苯并菲啶衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步 驟： (1)前體合成：將苯磺酰胺化合物II、取代炔丙醇化合物III、三苯基磷溶于四氫呋喃 中，冰水浴中攪拌〇.5h后，加入偶氮二甲酸二乙酯反應(yīng)4~15h;反應(yīng)完成后將所得產(chǎn)物經(jīng)洗 滌、萃取、干燥、蒸去溶劑和柱分離處理后得到白色固體產(chǎn)物，即前體二炔化合物IV;其中，心^^各自獨(dú)立取自氫'取代的心-戚基'取代的&-淚氧基^香 基、鹵素、酰基、酯基、氰基、氨基、磺酸基、醛基、或用鹵素、硝基、&-3烷基、烷氧基中選出 1~3個(gè)取代基取代的&-4烷基、或用鹵素、硝基、&- 3烷基、&-2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取 代的Cl-3烷氧基;所述的鹵素為氟、氯、或溴； (2) 目標(biāo)產(chǎn)物合成:將步驟（1)中所得的前體二炔化合物IV和鹵苯化合物V在無(wú)水無(wú)氧 條件下溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液后，加入催化劑及其配體，再加入有機(jī)堿作為添加劑，室 溫?cái)嚢?.5h，然后在90~140 °C下催化反應(yīng)12~30h，制備得到5，6-二氫苯并菲啶衍生物I的 粗產(chǎn)物；其中， 尺1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6各自獨(dú)立取自氫、未取代的(：1-4烷基、未取代的(：1- 3烷氧基、芳香基、齒 素、?；?、酯基、氰基、氨基、磺酸基、醛基、或用鹵素、硝基Xh烷基、烷氧基中選出1~3 個(gè)取代基取代的&-4烷基、或用鹵素、硝基、&- 3烷基、&-2烷氧基中選出1~3個(gè)取代基取代的 Cl-3烷氧基;所述的鹵素為氟、氯、或溴； R7、R8、R9各自獨(dú)立取自氫、未取代的Ci-4烷基、芳香基、鹵素、?；?、酯基、氰基、磺酸基、 酉全基； (3) 純化:將步驟(2)中制備得到的5,6_二氫苯并菲啶衍生物I的粗產(chǎn)物經(jīng)水洗、萃取、 洗滌、干燥、蒸去溶劑和柱分離處理后得到5，6-二氫苯并菲啶衍生物I。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，苯磺酰胺化合物II、取代 炔丙醇化合物III、三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯的摩爾比為1:1~3:1~3:1~3:1~3。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，洗滌所用試劑為水;萃取 所用試劑為乙酸乙酯;干燥所用試劑為無(wú)水硫酸鎂;所述的分離方法為使用硅膠柱層析法 分離，洗脫劑為體積比10~40:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所用的催化劑為鈀鹽，配 體為三苯基磷;其中，所述的鈀鹽優(yōu)選醋酸鈀;其中，所述的有機(jī)堿為正三丁基胺。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，二炔化合物IV、鹵苯化合 物V、鈀鹽、三苯基磷和有機(jī)堿的摩爾比為1~3:1~2:0.01~0.10:0.02~0.20:2~10。10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，萃取所用試劑為乙酸乙 酯，洗滌方法為先用5%質(zhì)量百分比的鹽酸水溶液洗滌，再用5%質(zhì)量百分比的碳酸氫鈉水 溶液洗滌，最后用飽和食鹽水洗滌，干燥所用試劑為無(wú)水硫酸鎂，所述的分離方法為使用硅 膠柱層析法進(jìn)行分離，洗脫劑為體積比（10~60):1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
【文檔編號(hào)】C07D221/18GK105820119SQ201610046752
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2016年1月22日
【發(fā)明人】李立冬, 吳玉芹, 于涼云, 張奇, 楊百忍
【申請(qǐng)人】鹽城工學(xué)院