2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和原料藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及囊性纖維化治療新藥依伐卡托(ivacaftor)的關(guān)鍵中間體2,4?二叔丁基?5?氨基酚的制備方法，包括如下步驟：(1)乙?；阂?A)間氨基酚、(B)乙酸酐或乙酰氯為原料，反應(yīng)制備得到N?(3?羥基苯基)乙酰胺；(2)叔丁基取代：N?(3?羥基苯基)乙酰胺與叔丁醇經(jīng)濃硫酸催化，制備得到N?(2,4?二叔丁基?5?羥基苯基乙酰胺；(3)脫乙?；篘?(2,4?二叔丁基?5?羥基苯基)乙酰胺用酸或堿水解得到2,4?二叔丁基?5?氨基酚。該合成路線原料易得、反應(yīng)條件溫和、后處理簡(jiǎn)單方便，適合放大制備，而且收率高。
【專利說(shuō)明】
2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成和原料藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種囊性纖維化 治療新藥依伐卡托(ivacaf tor)的關(guān)鍵中間體2，4-二叔丁基-5-氨基酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依伐卡托(ivacaftor)是由美國(guó)Vertex公司研發(fā)的用于治療罕見(jiàn)型囊性纖維化的 藥物，于2012年1月31日經(jīng)美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，商品名為Kalydeco。該藥 用于治療一種囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)基因 G551D突變引起的罕見(jiàn)型囊性纖維 化(CF )，適合年齡在6歲及以上患者使用。其化學(xué)名結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0004] 2,4_二叔丁基-5-氨基酚為制備依伐卡托的關(guān)鍵中間體原料，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式II 所示。目前2,4_二叔丁基-5-氨基酚的制備主要包括兩種方法：
[0005] 方法一（W02011072241;W02007134279;US20100184739 ;J.Med.Chem. ,2014,57 (23 )，9776-9795 )，合成路線如式III所示。該方法以2，4-二叔丁基苯酚為起始原料，氯甲酸 酯反應(yīng)保護(hù)羥基，經(jīng)硝化制備得到化合物4和5，其中產(chǎn)物4需要經(jīng)柱層析分離，收率約29 %， 后續(xù)反應(yīng)包括脫去保護(hù)基和催化氫化還原得到化合物1。該路線中硝化反應(yīng)的低選擇性、低 收率，需要采用柱層析的方法來(lái)分離純化產(chǎn)物，柱層析需使用20~100倍于產(chǎn)品質(zhì)量的硅膠 和大量的洗脫溶劑，成本明顯增加，而且限制了其放大制備。
[0007] 方法二（IP.com Journal，2013，13(5B)，1 -3)，合成路線如式IV所示。其方案為：以 2,4_二叔丁基苯酚為原料，經(jīng)溴代、氯甲酸酯反應(yīng)保護(hù)羥基、然后經(jīng)硝化制備得到化合物 10，最后經(jīng)堿性條件的催化氫化還原制備得到目標(biāo)化合物1。
[0008]該反應(yīng)采取的方法為，在開(kāi)始使用溴占位、而后再硝化，這可以部分避免硝基的選 擇性問(wèn)題。但第一步溴代反應(yīng)收率并不理想，約為66%，且需采用柱層析的方法分離純化； 此外，最后一步加氫反應(yīng)還需要在加壓的條件下進(jìn)行，有一定的危險(xiǎn)性;且路線中需引入2 次保護(hù)基團(tuán)，導(dǎo)致原子經(jīng)濟(jì)性較低。
[0010]因此，需要針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中所存在的缺陷，對(duì)現(xiàn)有技術(shù)加以改進(jìn)，提供一種原料易 得、工藝簡(jiǎn)潔、操作方便、收率更高的制備方法，以降低成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明旨在提供一種2,4_二叔丁基-5-氨基酚的制備方法，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的缺 陷，提供一種具有原料易得、工藝簡(jiǎn)潔、操作方便、收率高、成本低的2,4_二叔丁基-5-氨基 酚的制備方法。
[0012] 本發(fā)明技術(shù)方案為，2，4-二叔丁基-5-氨基酚的制備方法，步驟包括：
[0013] (1)乙?；阂?A)間氨基酚、（B)乙酸酐或乙酰氯為原料，反應(yīng)制備得到N-(3-羥基 苯基）乙酰胺；
[0014] (2)叔丁基取代:N- (3-羥基苯基）乙酰胺與叔丁醇經(jīng)濃硫酸催化，制備得到N-( 2， 4-二叔丁基-5-羥基苯基乙酰胺；
[00?5] (3)脫乙酰基:N_( 2，4_二叔丁基_5_羥基苯基）乙酰胺用酸或喊水解得到2，4_二叔 丁基-5-氨基酚。
[0016]合成的路線如式V所示。
[0018]步驟(1)具體為:a.將間氨基酚與溶劑I混合，在0~100°C溫度、攪拌條件下滴加乙 酸酐或乙酰氯，反應(yīng)0.5~6hr;優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為40~80°C ;
[0019]間氨基酸與乙酸酐或乙酰氯的摩爾比為1:1~20,更優(yōu)選為1:1~2;
[0020]有機(jī)溶劑I選自醋酸、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、乙腈、二甲基乙酰胺(DMAC) 或二甲基亞砜(DMSO);間氨基酚與溶劑I的用量比為lmol:0.3~2L;
[0021]優(yōu)選的，乙酰氯或乙酸酐的滴加時(shí)間為1~15min;
[0022] b.反應(yīng)混合液冷卻后倒入水中，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6~24hr，取固體得到N-(3-羥基苯 基）乙酰胺。
[0023]步驟(2)為:將N-(3_羥基苯基）乙酰胺溶解于溶劑II，并加入叔丁醇;滴加濃硫酸， 0~50°C下反應(yīng)10~60hr;優(yōu)選在10~30°C下反應(yīng)。
[0024]優(yōu)選的，溶劑II選自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃或乙腈。N-(3_ 羥基苯基）乙酰胺與溶劑II的用量比為lmol: 2~5L;
[0025]優(yōu)選的，N-( 3-羥基苯基）乙酰胺、叔丁醇與濃硫酸摩爾比為1:2~20:1~30，優(yōu)選 為1:2~5:1~3，更優(yōu)選為1:2 · 5~3 · 5:1 · 2~2 · 5;濃硫酸的濃度為95wt %~99 · 9wt % ;優(yōu)選 的，濃硫酸滴加時(shí)間為1~60min。
[0026] 步驟(3)中，（i)將N-(2，4-二叔丁基-5-羥基苯基）乙酰胺與溶劑III混合，向其中 加入酸或堿，回流反應(yīng)1~18hr;(ii)反應(yīng)混合物加入冰水?dāng)嚢?，取沉淀調(diào)節(jié)pH并洗滌至中 性，并重結(jié)晶純化。
[0027] 優(yōu)選的，步驟（i)中，反應(yīng)后減壓蒸餾去除1/4~2/3溶劑，再將剩余反應(yīng)物倒入冰 水中攪拌，取固體，得到2，4-二叔丁基-5-氨基酸粗品。
[0028] 優(yōu)選的，步驟(ii)中，用乙酸乙酯和石油醚混合液重結(jié)晶純化（乙酸乙酯與石油醚 體積比為1:2~2:1)。
[0029]優(yōu)選的，N-(2,4-二叔丁基-5-羥基苯基）乙酰胺與酸或堿的摩爾比為1:1~20,優(yōu) 選為5~10;優(yōu)選的，步驟(i)回流反應(yīng)時(shí)間為8~20小時(shí)。
[0030] 優(yōu)選的，溶劑III選自乙醇、甲醇、水、體積濃度為50%~90%的甲醇或乙醇水溶 液、四氫呋喃或乙腈。N-(2,4-二叔丁基-5-羥基苯基）乙酰胺與溶劑III的用量比為lmol: 3 ~8L，優(yōu)選為lmol: 3 · 5~6L。
[0031] 優(yōu)選的，所述的酸為濃度2mol/L~飽和鹽酸或氫溴酸，或者濃度15wt%~50%硫 酸;所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫，優(yōu)選為濃度lmol/L~飽和 溶液。
[0032]本方法以間氨基酚為原料，經(jīng)乙?；⑹宥』〈?、脫乙?；玫侥繕?biāo)化合物2,4_ 二叔丁基-5-氨基酚，總收率在60%以上。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本方法的優(yōu)點(diǎn)在于：
[0033] (1)以較為常見(jiàn)的間氨基酚和乙酸酐或乙酰氯為起始原料，中間步驟使用叔丁基 及無(wú)機(jī)的酸或堿，具有原料易得的優(yōu)點(diǎn)。
[0034] (2)本方法的工藝簡(jiǎn)潔，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和，操作更為方便;后處理方法簡(jiǎn) 單方便，適合放大制備。
[0035] (3)不需要引入過(guò)多的保護(hù)基團(tuán)，原子經(jīng)濟(jì)性好。
[0036] (4)本方法的各步驟的收率及總收率高（總收率可超過(guò)60%)，反應(yīng)條件和原料簡(jiǎn) 單，可降低成本。目標(biāo)化合物可作為囊性纖維化治療新藥依伐卡托(ivacaftor)的關(guān)鍵中間 體原料，故而有利于該原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)，促進(jìn)經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展，有良好的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 以下結(jié)合具體的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案加以說(shuō)明。
[0038]實(shí)施例1 N-(3_羥基苯基）乙酰胺的制備（1)
[0039] 將0 · lmol間氨基酚（10 · 9g)與60mL醋酸混合，在60°C下攪拌；用針管吸取0 · 12mol 乙酸酐（12.2g，ll .34mL)，在60°C攪拌下，在15min內(nèi)將乙酸酐滴加入混合液中。
[0040] 反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)液冷卻至室溫，邊攪拌邊倒入300mL水中，倒完后繼續(xù)攪拌，出 現(xiàn)白色固體。攪拌過(guò)夜(8~12hr)，抽濾，烘干得到13.8g白色固體，收率91 %。
[0041] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：52.01(s,3H),6.42(m,lH),6.92(m,lH),7.04(m,lH), 7.18(m,lH),9.33(s,lH),9.78(s,lH).ESI-MS(m/z)152.2[M+H] +〇
[0042] 實(shí)施例2 N-(2,4_二叔丁基-5-羥基苯基）乙酰胺的制備（1)
[0043]稱取實(shí)施例1所制備的N-(3-羥基苯基）乙酰胺（12.58,0.083111〇1)置于茄形瓶中， 加入300mL甲苯，攪拌溶解;再加入叔丁醇(23. lmL，17.9g，0.25mo 1)，并攪拌條件下在lOmin 內(nèi)滴加 99.8wt%濃硫酸（16.3g，9.0mL，0.166mmol)。
[0044] 室溫（10~30°C)繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h，生成灰白色固體，抽濾。將該固體加入到200mL 水中，加入飽和NaHC03溶液調(diào)節(jié)pH至6，抽濾，用水洗滌至中性(pH=6.8~7.2)，得到白色固 體，烘干得固體17.0g，收率78 %。
[0045] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l.25(s,9H),1.33(s,9H),1.99(s,3H),6.45(s,lH), 7.11(s,lH),9.00(s,lH),9.16(s,lH).ESI-MS(m/z)264.3[M+H] + ,527.4[2M+H]+,549.4[2M+ Na] + 〇
[0046] 實(shí)施例3 2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制備（1)
[0047] 將0 · 038mol N-(2，4-二叔丁基-5-羥基苯基）乙酰胺（10 · 0g)加入到體積濃度80% 的乙醇-水溶液（150mL)中，攪拌，向反應(yīng)液中加入9 · 7mo 1/L的鹽酸20 · 6mL(0 · 2mo 1)，而后回 流反應(yīng)12h。減壓蒸餾去除部分溶劑(約80mL)，將剩余反應(yīng)物倒入100mL冰水中，攪拌，生成 灰白色固體，抽濾，烘干。固體與80mL水混合，攪拌，加20 %的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6，生成灰白 色固體，抽濾，烘干。粗品用70mL乙酸乙酯/石油醚混合液（乙酸乙酯與石油醚體積比1:1)重 結(jié)晶純化，得到白色固體產(chǎn)物7.4g，收率88 %。
[0048] 4 Mffi(400MHz，DMS0-d6) :Sl.32(s，9H)，1.34(s，9H)，6.79(s，lH)，7·19(s，lH)， 9.78(brs,2H).ESI-MS(m/z)222.3[M+H] +〇
[0049] HPLC:柱：InertSustain C18(250mm X 4 · 6mm X 5ym);檢測(cè)：220nm;流速：0 · 8mL/ min;溫度:30°C ;注射量：lyL;溶劑：甲醇;濃度:0.2mg/mL;運(yùn)行時(shí)間：15min;流動(dòng)相A:水;流 動(dòng)相B:甲醇/乙酸=100:0.1;梯度洗脫:流動(dòng)相A/流動(dòng)相B= 10/90 : tR = 5.404min，純度： 98.24%〇
[0050] 由實(shí)施例1~3可見(jiàn)，反應(yīng)總收率達(dá)62.5%。
[00511實(shí)施例4 N-(3-羥基苯基)乙酰胺的制備(2)
[0052] 將lmol間氨基酸（109· lg)與500mL DMF混合，在60°C下攪拌；取1 · 15mol乙酰氯 (90.3g)，在60°C攪拌下，在15min內(nèi)將乙酰氯滴加入混合液中。
[0053] 在60°C攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，反應(yīng)液冷卻至室溫，邊攪拌邊倒入2000mL水中，倒完后 繼續(xù)攪拌，出現(xiàn)白色固體。攪拌過(guò)夜(8~12hr )，抽濾，烘干得到127.0g白色固體，收率84%。 譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例1。
[0054]實(shí)施例5 N-(2,4-二叔丁基-5-羥基苯基）乙酰胺的制備(2)
[0055] 稱取N-(3-羥基苯基）乙酰胺0.75mol，加入1500mL四氫呋喃，攪拌溶解；再加入 2.4mol叔丁醇，并在60min內(nèi)滴加1.2mol 99.8%濃硫酸。
[0056] 室溫（10~25 °C )攪拌反應(yīng)24h，生成灰白色固體，抽濾。將該固體加入到1500mL水 中，加入飽和NaHC03溶液調(diào)節(jié)液體至pH 6.5。抽濾，固體用水洗滌至中性，得到白色固體，烘 干得灰白色固體146. lg，收率74%。
[0057]譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例2。
[0058]實(shí)施例6 2,4_二叔丁基-5-氨基酚(2)
[0059] 將0.3mol N-(2，4-二叔丁基-5-羥基苯基）乙酰胺加入到四氫呋喃（1500mL)中，攪 拌，向反應(yīng)液中加入500mL 4mo 1 /L氫氧化鈉溶液(2mo 1)，然后回流反應(yīng)15h。減壓蒸餾去除 部分溶劑(約lOOOmL)，將剩余反應(yīng)物倒入400mL冰水中，攪拌，生成灰白色固體，抽濾，烘干。 固體與400mL水混合，攪拌，加3mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH至6，生成灰白色固體，抽濾，烘干。粗品 用600mL乙酸乙酯/石油醚混合液（乙酸乙酯與石油醚體積比1:1)重結(jié)晶純化，白色固體產(chǎn) 物 57.7g，收率 87 %。
[0060] 譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例3。
[0061] 實(shí)施例7 N_(2,4-二叔丁基-5-羥基苯基)乙酰胺的制備(3)
[0062] 稱取N- (3-羥基苯基）乙酰胺(30.2g，0.2mo 1)，加入500mL二氯甲烷，攪拌溶解;加 入叔丁醇(44 · 5g，0 · 6mol)，而后在攪拌條件下滴加99 · 8%濃硫酸（29 · 5g，0 · 3mol)，滴加時(shí) 間為30min。
[0063]室溫（10~30°C)攪拌反應(yīng)48h，生成灰白色固體，抽濾。將該固體加入到500mL水 中，加入飽和NaHC03溶液調(diào)節(jié)液體至pH = 6。抽濾，固體用水洗滌至中性，得到白色固體，烘 干得灰白色固體38.0g，收率72 %。
[0064]譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例2。
[0065]實(shí)施例8 N-(2,4-二叔丁基-5-羥基苯基）乙酰胺的制備(4)
[0066] 稱取N-(3-羥基苯基）乙酰胺(30.2g，0.2mo 1)，加入800mL乙腈，攪拌溶解;加入叔 丁醇(44.5g，0.6mo 1)，而后滴加99.8 % 濃硫酸(29.5g，0.3mo 1)，滴加時(shí)間為30min。
[0067] 室溫（10~30 °C)攪拌反應(yīng)48h，生成灰白色固體，濃縮掉~(yú)500mL溶劑乙腈，所得固 體抽濾。將該固體加入到500mL水中，加入飽和NaHC0 3溶液調(diào)節(jié)液體pH至6。抽濾，固體用水 洗滌至中性，得到白色固體，烘干得灰白色固體37.4g，收率71%。譜圖檢測(cè)結(jié)果同實(shí)施例2。
[0068] 需要指出的是，上述實(shí)施例僅為說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟 悉此項(xiàng)目技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.2，4-二叔丁基-5-氨基酚的制備方法，其特征在于，制備步驟包括： (1)以（A)間氨基酚、（B)乙酸酐或乙酰氯為原料，反應(yīng)制備得到N-(3-羥基苯基）乙酰 胺； (2 )N-( 3-羥基苯基）乙酰胺與叔丁醇經(jīng)濃硫酸催化，制備得到N-( 2，4-二叔丁基-5-羥 基苯基乙酰胺； (3)N-(2,4-二叔丁基-5-羥基苯基）乙酰胺用酸或堿水解得到2,4_二叔丁基-5-氨基 酚。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,4_二叔丁基-5-氨基酚的制備方法，其特征在于，步驟（1) 為： a. 將間氨基酚與溶劑I混合，在O~100°C溫度、攪拌條件下滴加乙酸酐或乙酰氯，反應(yīng) 0.5~6hr;所述間氨基酚與乙酸酐或乙酰氯的摩爾比為1:1~20;有機(jī)溶劑I選自醋酸、二甲 基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、二甲基乙酰胺或二甲基亞砜； b. 反應(yīng)混合液冷卻后倒入水中，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6~24hr，取固體得到N-(3-羥基苯基）乙 酰胺。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,4_二叔丁基-5-氨基酚的制備方法，其特征在于，步驟（2) 為:將N-(3-羥基苯基）乙酰胺溶解于溶劑II，并加入叔丁醇;滴加濃硫酸，0~50°C下反應(yīng)1 ~60hr;取固體與水混合，調(diào)節(jié)pH并洗滌至中性； 所述的溶劑II選自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃或乙腈;N-(3-羥基 苯基）乙酰胺、叔丁醇與濃硫酸摩爾比為1: 1~20 : 1~30 ;濃硫酸的濃度為95wt %~ 99.9wt%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,4_二叔丁基-5-氨基酚的制備方法，其特征在于，步驟（3) 為： (i)將N-( 2，4-二叔丁基-5-羥基苯基）乙酰胺與溶劑III混合，向其中加入酸或堿，回流 反應(yīng)1~18hr; (i i)反應(yīng)混合物加入冰水?dāng)嚢瑁〕恋碚{(diào)節(jié)pH并洗滌至中性，重結(jié)晶純化； 溶劑III選自乙醇、甲醇、水、體積濃度為50 %~90 %的甲醇或乙醇水溶液、四氫呋喃或 乙腈； N-(2,4-二叔丁基-5-羥基苯基）乙酰胺與酸或堿的摩爾比為1:1~20;所述的酸為鹽 酸、氫溴酸或硫酸;所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2，4-二叔丁基-5-氨基酚的制備方法，其特征在于，步驟a中， 間氨基酚與溶劑I的用量比為Imol :0.3~2L;間氨基酚與乙酸酐或乙酰氯的摩爾比為1:1~ 2;乙酰氯或乙酸酐的滴加時(shí)間為1~15min，反應(yīng)溫度為40~80 °C。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的2,4_二叔丁基-5-氨基酚的制備方法，其特征在于，N-(3-羥基 苯基）乙酰胺、叔丁醇與濃硫酸摩爾比為1:2~5:1~3，在10~30°C下反應(yīng);濃硫酸的濃度為 95%~99.9%，滴加時(shí)間為1~60min。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的2,4_二叔丁基-5-氨基酚的制備方法，其特征在于，N-(3-羥基 苯基）乙酰胺與溶劑II的用量比為Imol: 2~5L。8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的2,4_二叔丁基-5-氨基酚的制備方法，其特征在于，步驟(i)所 獲得的反應(yīng)后減壓蒸餾去除1/4~2/3溶劑，再將剩余反應(yīng)物倒入冰水中攪拌，取固體，得到 2，4-二叔丁基-5-氨基酸粗品； 步驟(i i)中用體積比1:2~2:1的乙酸乙酯和石油醚混合液重結(jié)晶純化。9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的2,4_二叔丁基-5-氨基酚的制備方法，其特征在于，N-(2,4-二 叔丁基-5-羥基苯基）乙酰胺與酸或堿的摩爾比為1:5~10,所述的酸為濃度2mol/L~飽和 鹽酸或氫溴酸，或者濃度15wt %~50 %硫酸；所述的堿為lmol/L~飽和氫氧化鈉、氫氧化 鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫溶液。10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的2，4_二叔丁基-5-氨基酚的制備方法，其特征在于，N-(2,4-二叔丁基-5-羥基苯基）乙酰胺與溶劑III的用量比為Imol: 3~8L。
【文檔編號(hào)】C07C215/76GK105884628SQ201610394376
【公開(kāi)日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年6月6日
【發(fā)明人】江鑼斌, 茆勇軍, 朱春平, 朱國(guó)慶, 陳天昀, 王晗
【申請(qǐng)人】上海工程技術(shù)大學(xué)