一種2-氨基茚滿衍生物的合成方法及其產(chǎn)品的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種2?氨基茚滿衍生物的合成方法，即以5,6二取代1?茚酮為起始原料，先進(jìn)行溴化反應(yīng)，再進(jìn)行蓋布瑞爾反應(yīng)，接著加入水合肼，進(jìn)行水解反應(yīng)同時(shí)生成腙，最后在高沸點(diǎn)溶劑中加入強(qiáng)堿進(jìn)行加熱水解，制得目標(biāo)產(chǎn)物2?氨基茚滿衍生物。本發(fā)明還提供了由上述合成方法制得的2?氨基茚滿衍生物。與現(xiàn)有技術(shù)中的2?氨基茚滿衍生物合成方法相比，本發(fā)明所提供的合成方法反應(yīng)原料廉價(jià)，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，易于操作，并且所得產(chǎn)品的收率較高，適于工業(yè)化生產(chǎn)，因此，具有很好的應(yīng)用前景與市場(chǎng)潛力。
【專利說明】
一種2-氨基茚滿衍生物的合成方法及其產(chǎn)品
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種醫(yī)藥中間體的合成方法，尤其涉及一種2-氨 基茚滿衍生物的合成方法，以及由該合成方法制得的2-氨基茚滿衍生物產(chǎn)品。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氨基茚滿及其衍生物是一種常見的且應(yīng)用廣泛的醫(yī)藥中間體，例如，5,6_二乙 基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽可用于合成哮喘和慢性阻塞性肺病等適應(yīng)癥的β2腎上腺 素受體激動(dòng)劑;又如，降壓藥物地拉普利與抗心律不齊藥物安博律定等在其各自的制備工 藝中，都用到了2-氨基茚滿;此外，ΕΡ1018514Α1披露了一種用作NF-KB抑制劑的茚滿衍生物 等。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中也提供了一些2-氨基茚滿衍生物的合成方法，如ΕΡ1018514Α1提供了 一種使用亞硝酸異戊酯制備目標(biāo)產(chǎn)物的方法，該方法將原料與亞硝酸異戊酯進(jìn)行反應(yīng)后， 再經(jīng)鈀碳高壓加氫還原得到目標(biāo)產(chǎn)物，該路線反應(yīng)條件苛刻，成本較高，因此不利于工業(yè)化 生產(chǎn)。又如，中國(guó)專利CN1268605C披露了一種合成2-氨基茚滿衍生物的方法，包括以下步 驟:保護(hù)2-氨基茚滿的氨基，將被保護(hù)的化合物中的環(huán)乙?；賹⒁阴；€原為乙基以形 成單乙基衍生物，接著將單乙基衍生物乙?；?，然后將乙酰基還原以生成二乙基衍生物，最 后通過水解去保護(hù)，制得產(chǎn)物;可見，該合成方法步驟十分繁瑣，而且收率較低，也不適于大 規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。2-氨基茚滿衍生物的其它合成方法還有:如以茚為原料，將其與氯代氨基 甲酸叔丁酯加成反應(yīng)，再經(jīng)還原脫氯制得產(chǎn)物。然而，這些現(xiàn)有技術(shù)方法往往均存在反應(yīng)條 件苛刻，反應(yīng)步驟繁瑣，不易于操作等缺陷。因此，研發(fā)出一種2-氨基茚滿衍生物的新合成 方法，是本領(lǐng)域研發(fā)人員當(dāng)前的研究重點(diǎn)之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明旨在提供一種反應(yīng)步驟少、 操作簡(jiǎn)單、收率高、成本低、適于工業(yè)化生產(chǎn)的2-氨基茚滿衍生物的合成方法。
[0005] 因此，為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的第一方面提供了一種2-氨基茚滿衍生物 的合成方法，其合成路線如下：
[0007] 并且，所述合成方法包括以下步驟：
[0008] (1)以化合物A1為起始原料，即以5,6二取代1-茚酮為起始原料，進(jìn)行溴化反應(yīng)，制 得中間體A2;
[0009] (2)所述中間體A2經(jīng)蓋布瑞爾反應(yīng)制得中間體A3;
[0010] ⑶向所述中間體A3中加入7K合肼，進(jìn)行水解反應(yīng)同時(shí)生成腙，制得中間體A4;
[0011] (4)將中間體A4進(jìn)行水解反應(yīng)，即制得目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基茚滿衍生物A;
[0012] 其中，辦和恥各自獨(dú)立地選自：Η，Cl-C30的鏈烷基，C3-C30的環(huán)烷基，C2-C30的鏈烯 基，C3-C30的環(huán)烯基，C2-C30的鏈炔基，C1-C30的烷氧基，C7-C30芳烴基烷氧基，C6-C30的芳 烴基，C4-C30的雜環(huán)芳烴基。
[0013] 優(yōu)選地，所述合成方法包括以下步驟：
[0014] (1)將化合物A1溶于溶劑S中，再加入溴化劑進(jìn)行溴化反應(yīng)，后處理，制得中間體 A2；
[0015] (2)將所述中間體A2與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽一并加入DMF中，室溫下攪拌反應(yīng)，后 處理，制得中間體A3;
[0016] (3)將所述中間體A3加入到甲醇或乙醇中，然后加入水合肼，回流攪拌反應(yīng)，后處 理，制得中間體A4;
[0017] (4)將中間體A4與強(qiáng)堿一并加入至高沸點(diǎn)溶劑中，加熱攪拌，進(jìn)行水解反應(yīng)，后處 理，制得目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基茚滿衍生物A。
[0018] 進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述合成方法中，步驟(1)為：
[0019] 將化合物A1溶于溶劑S中，并在10°C以下緩慢滴加溴素，滴畢，在20°C下攪拌，進(jìn)行 溴化反應(yīng)，后處理，制得中間體A2;其中，所述溶劑S選自以下任一種或多種的組合：乙酸乙 酯，乙醚，二氯甲烷。
[0020] 進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述合成方法中，步驟(2)為：
[0021] 將所述中間體A2與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽一并加入DMF中，在室溫下攪拌2~24小 時(shí)，后處理，制得中間體A3。
[0022] 進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述合成方法中，步驟(3)為：
[0023] 將所述中間體A3加入到甲醇中，然后在室溫下加入水合肼，接著，回流攪拌反應(yīng)2 ~9小時(shí)，后處理，制得中間體A4。
[0024] 進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述合成方法中，步驟(4)為：
[0025] 在室溫下，將中間體A4與強(qiáng)堿一并加入至高沸點(diǎn)溶劑中，加熱攪拌0.5~4小時(shí)，后 處理，制得目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基茚滿衍生物A。
[0026] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述合成方法中，所述強(qiáng)堿選自以下任一種或多種的組合:氫 氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鈣。
[0027] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述合成方法中，所述高沸點(diǎn)溶劑選自以下任一種或多種的 組合:乙二醇，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二乙二醇二甲醚，苯甲醚，丁醚，甲苯，二甲苯。 [0028] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，在上述合成方法中，RjPR2各自獨(dú)立地選自：H，C1-C30的鏈烷基， C3-C30的環(huán)烷基，C1-C30的烷氧基，C7-C30芳烴基烷氧基。此外，值得說明的是，由于心和辦 可以同時(shí)為H，因此，本發(fā)明所述的"2-氨基茚滿衍生物"實(shí)際上包括了2-氨基茚滿這一具體 化合物。
[0029] 另外，在上述合成方法中，各反應(yīng)步驟（1)~(4)中所述的"后處理"均為本領(lǐng)域技 術(shù)人員根據(jù)本步反應(yīng)機(jī)理與反應(yīng)條件等能夠做出的合適的后處理，這些后處理旨在除去雜 質(zhì)與溶劑并在一定程度上保證獲得純凈的產(chǎn)物。
[0030] 可選地，步驟（1)中的后處理指的是：反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)液中加入水，淬滅分層， 有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，接著用無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，得到黃色油狀液體，即為中 間體A2〇
[0031 ]可選地，步驟(2)中的后處理指的是:反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液傾倒入水中，析出大量 固體，抽濾，濾餅用大量水洗，干燥后得到黃色固體，即為中間體A3。
[0032] 可選地，步驟(3)中的后處理指的是:反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液降溫至室溫，加入一定 量水，析出大量固體，抽濾，再用大量水洗滌濾餅，干燥后得到黃色固體，即為中間體A4。 [0033] 可選地，步驟(4)中的后處理指的是:反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液降溫至室溫，加入一定 量水，接著用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，并先后用水和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉 干燥，濃縮，得黃色油狀液體；向其中加入乙酸乙酯溶清后，通入氯化氫氣體至pH=l~2,析 出大量白色固體，抽濾，用少量乙酸乙酯淋洗濾餅，干燥后得到白色固體，即得到目標(biāo)產(chǎn)物A 的鹽酸鹽。可直接以鹽酸鹽的形式保存該目標(biāo)產(chǎn)物A;也可如本領(lǐng)域研發(fā)人員所熟知，按各 種常規(guī)方法從目標(biāo)產(chǎn)物A的鹽酸鹽中分離出游離的目標(biāo)產(chǎn)物A，例如，在該鹽酸鹽的水溶液 中加入過量強(qiáng)堿，再用有機(jī)溶劑萃取，分離出有機(jī)相，最后蒸除有機(jī)相即可。
[0034] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種2-氨基茚滿衍生物，該2-氨基茚滿衍生物是根據(jù) 本發(fā)明第一方面所述的合成方法制得的目標(biāo)產(chǎn)物A。
[0035] 與現(xiàn)有技術(shù)中的2-氨基茚滿衍生物合成方法相比，本發(fā)明所提供的合成方法反應(yīng) 原料廉價(jià)，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，易于操作，并且所得產(chǎn)品的收率較高，適于工業(yè)化 生產(chǎn)，因此，具有很好的應(yīng)用前景與市場(chǎng)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但本發(fā)明并不限于以下實(shí)施方 式。
[0037] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種2-氨基茚滿衍生物的合成方法，其合成路線如下：
[0039]并且，所述合成方法包括以下步驟：
[0040] (1)以化合物A1為起始原料，進(jìn)行溴化反應(yīng)，制得中間體A2;
[0041 ] (2)所述中間體A2經(jīng)蓋布瑞爾反應(yīng)制得中間體A3;
[0042] (3)向所述中間體A3中加入水合肼，進(jìn)行水解反應(yīng)同時(shí)生成腙，制得中間體A4;
[0043] (4)將中間體A4進(jìn)行水解反應(yīng)，即制得目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基茚滿衍生物A;
[0044] 其中，RjPR2各自獨(dú)立地選自：H，C1_C30的鏈烷基，C3-C30的環(huán)烷基，C2-C30的鏈烯 基，C3-C30的環(huán)烯基，C2-C30的鏈炔基，C1-C30的烷氧基，C7-C30芳烴基烷氧基，C6-C30的芳 烴基，C4-C30的雜環(huán)芳烴基。
[0045] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述合成方法包括以下步驟：
[0046] (1)將化合物A1溶于溶劑S中，再加入溴化劑進(jìn)行溴化反應(yīng)，后處理，制得中間體 A2；
[0047] (2)將所述中間體A2與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽一并加入DMF中，室溫下攪拌反應(yīng)，后 處理，制得中間體A3;
[0048] (3)將所述中間體A3加入到甲醇或乙醇中，然后加入水合肼，回流攪拌反應(yīng)，后處 理，制得中間體A4;
[0049] (4)將中間體A4與強(qiáng)堿一并加入至高沸點(diǎn)溶劑中，加熱攪拌，進(jìn)行水解反應(yīng)，后處 理，制得目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基茚滿衍生物A。
[0050] 在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，步驟(1)為：
[0051]將化合物A1溶于溶劑S中，并在10°C以下緩慢滴加溴素，滴畢，在20°C下攪拌，進(jìn)行 溴化反應(yīng)，后處理，制得中間體A2;其中，所述溶劑S選自以下任一種或多種的組合：乙酸乙 酯，乙醚，二氯甲烷。
[0052]在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，步驟(2)為：
[0053] 將所述中間體A2與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽一并加入DMF中，在室溫下攪拌2~24小 時(shí)，后處理，制得中間體A3。
[0054] 在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，步驟(3)為：
[0055] 將所述中間體A3加入到甲醇中，然后在室溫下加入水合肼，接著，回流攪拌反應(yīng)2 ~9小時(shí)，后處理，制得中間體A4。
[0056] 在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，步驟(4)為：
[0057] 在室溫下，將中間體A4與強(qiáng)堿一并加入至高沸點(diǎn)溶劑中，加熱攪拌0.5~4小時(shí)，后 處理，制得目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基茚滿衍生物A。
[0058] 在一個(gè)更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述強(qiáng)堿選自以下任一種或多種的組合:氫氧 化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鈣。
[0059] 在一個(gè)更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述高沸點(diǎn)溶劑選自以下任一種或多種的組 合:乙二醇，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二乙二醇二甲醚，苯甲醚，丁醚，甲苯，二甲苯。
[0060] 在一個(gè)更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，R4PR2各自獨(dú)立地選自：H，C1_C30的鏈烷基，C3-C30的環(huán)烷基，C1-C30的烷氧基，C7-C30芳烴基烷氧基。
[0061] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種2-氨基茚滿衍生物，該2-氨基茚滿衍生物是根據(jù) 本發(fā)明第一方面所述的合成方法制得的目標(biāo)產(chǎn)物A。
[0062] 下述2-氨基茚滿衍生物的合成方法中的步驟如無特別說明均為常規(guī)方法，所述原 材料如無特別說明均能從公開商業(yè)途徑獲得。
[0063] 實(shí)施例1化合物1的合成
[0065] (1)合成中間體12
[0066] 室溫下將96. lg化合物11 (0.5mol)溶于500ml乙酸乙酯中，并在10°C以下緩慢滴加 溴素80g (0.5mo 1)，滴畢，保持在20 °C下繼續(xù)攪拌30分鐘，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，滴加 1000ml水，淬滅分層，有機(jī)相用1000ml飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥后濃縮至干， 得黃色油狀液體135.5g(收率98% )，即為中間體12。
[0067] (2)合成中間體13
[0068] 室溫下，將135.5g中間體12(0.5mol)和101.87g鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(0.55mol) - 并加入到1355mlDMF中，并在室溫下攪拌過夜（約20小時(shí)），反應(yīng)液呈深棕色，TLC監(jiān)控反應(yīng)直 至完全，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液傾倒入6775ml水中，析出大量固體，抽濾，濾餅用大量水洗， 干燥后得黃色固體160.23g(收率95%)，即為中間體13。
[0069] (3)合成中間體14
[0070] 將168.66g中間體13(0.5mol)加入到3.2L甲醇中，然后于室溫加入147g85%的水 合肼(2.5mol)，加完后升溫至回流反應(yīng)6小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液 降至室溫，加入3.2L水，析出大量固體，抽濾，再用大量水洗滌濾餅，干燥后得黃色固體 99.56g(收率90%)，即為中間體14。
[0071] (4)合成目標(biāo)產(chǎn)物
[0072] 室溫下，將110.63g 中間體 14(0.5111〇1)、56.118氫氧化鉀（1111〇1)-并加入到11001111 二乙二醇二甲醚中，攪拌下加熱至120°C反應(yīng)1小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，反應(yīng)完全后，將 反應(yīng)液降至室溫，加水11〇〇1111，用二氯甲烷萃取50〇1111*3次，合并有機(jī)相，水洗50〇1111*3次，飽 和食鹽水洗500ml* 1次，無水硫酸鈉干燥后濃縮，得黃色油狀液體86.4g;向其中加入 172.8ml乙酸乙酯溶清后，通氯化氫氣體至pH = 1~2，析出大量白色固體，抽濾，用少量乙酸 乙酯淋洗濾餅，干燥后得白色固體97.62g(收率85%)，即得化合物1:
[0073] 咕匪RS6.78(s，2H)，3.9卜3.78(dd，J = 34.3,17.3Hz，1H) ,3.76-3.73(d，J = 8·0Ηζ，6Η),3.20-3.08(dd，J=24·8，17·1Ηz，2Η),2.94-2.82(dd，J=24.8,17.2Hz，2H)， 1.20-1.18(s，2H)〇
[0074] 實(shí)施例2化合物2的合成
[0076] (1)合成中間體22
[0077] 室溫下將81.1 g化合物21 (0.5mo 1)溶于500ml乙酸乙酯中，保持10 °C以下，緩慢滴 加溴素80g(0.5mol)，滴畢，保持在20°C下繼續(xù)攪拌30分鐘，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，滴加 1000ml水，淬滅分層，有機(jī)相用1000ml飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥后濃縮至干， 得黃色油狀液體120.54g(收率99 % )，即為中間體22。
[0078] (2)合成中間體23
[0079] 室溫下，將120.54g中間體22(0.5mol)和101.87g鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(0.55mol) 一并加入到1355ml DMF中，并在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)液呈深棕色，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至 完全，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液傾倒入6775ml水中，析出大量固體，抽濾，濾餅用大量水洗，干 燥后得黃色固體150.56g(收率98%)，即為中間體23。
[0080] (3)合成中間體24
[0081 ] 將153·65g中間體23(0 · 5mol)加入到3 ·07L甲醇中，然后于室溫加入147g85%的水 合肼(2.5mol)，加完后升溫至回流反應(yīng)8小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液 降至室溫，加入3.2L水，析出大量固體，抽濾，再用大量水洗滌濾餅，干燥后得黃色固體 90.89g(收率93 % )，即為中間體24。
[0082] (4)合成目標(biāo)產(chǎn)物
[0083]室溫下，將95.61g中間體24(0.5111〇1)、56.118氫氧化鉀（1111〇1)-并加入到11001111 二乙二醇二甲醚中，攪拌下加熱至120°C反應(yīng)2小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，反應(yīng)完全后，將 反應(yīng)液降至室溫，加水11〇〇1111，用二氯甲烷萃取50〇1111*3次，合并有機(jī)相，水洗50〇1111*3次，飽 和食鹽水洗500ml*l次，無水硫酸鈉干燥后濃縮，得黃色油狀液體73.44g;向其中加入 146.89ml乙酸乙酯溶清后，通氯化氫氣體至pH= 1~2，析出大量白色固體，抽濾，用少量乙 酸乙酯淋洗濾餅，干燥后得白色固體87.86g(收率88 % )，即得化合物2:
[0084] 4 匪RS7.24-7.18((1, J= 15.0Hz，1H) ,6.82-6.78((1, J = 2.9Hz，1H) ,6.63-6.56 (dd,J=15.0,3.1Hz,1H),3.92-3.74(p,J=17.2Hz,1H),3.72-3.67(s,3H),3.2〇-3.05(dd, J = 24.8,17.1Hz,2H),2.93-2.81(dd ,J = 24.8,17.2Hz,2H),1.22-1.15(s,2H)〇
[0085] 實(shí)施例3化合物3的合成
[0087] (1)合成中間體32
[0088] 室溫下將88. lg化合物31(0.5mol)溶于500ml乙醚中，保持在0~5°C，緩慢滴加溴 素80g(0.5mo 1)，滴畢，保持在20 °C下繼續(xù)攪拌30分鐘，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，滴加1000ml 水，淬滅分層，有機(jī)相用l〇〇〇ml飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥后濃縮至干，得黃色 油狀液體127.55g(收率99%)，即為中間體32。
[0089] (2)合成中間體33
[0090] 室溫下，將127.55g中間體32(0.5mol)和101.87g鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(0.55mol) 一并加入到1355ml DMF中，并在室溫下攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液呈深棕色，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完 全，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液傾倒入6775ml水中，析出大量固體，抽濾，濾餅用大量水洗，干燥 后得黃色固體155.56g(收率96.8%)，即為中間體33。
[0091] (3)合成中間體34
[0092] 將160.66g中間體33(0.5mol)加入到3.2L甲醇中，然后于室溫加入147g85%的水 合肼(2.5mol)，加完后升溫至回流反應(yīng)4小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液 降至室溫，加入3.2L水，析出大量固體，抽濾，再用大量水洗滌濾餅，干燥后得黃色固體 94.42g (收率94 % )，即為中間體34。
[0093] (4)合成目標(biāo)產(chǎn)物
[0094] 室溫下，將102 · 63g中間體34(0 · 5mol)、56 · 1 lg氫氧化鉀（lmol) -并加入到1100ml 二甲苯中，攪拌下加熱至120 °C反應(yīng)0.5小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，將反應(yīng)液降至室溫，加 水1100ml，用二氯甲烷萃取500ml*3次，合并有機(jī)相，水洗500ml*3次，飽和食鹽水洗500ml*l 次，無水硫酸鈉干燥后濃縮，得黃色油狀液體80g;向其中加入400ml乙酸乙酯溶清后，通氯 化氫氣體至pH = 1~2，析出大量白色固體，抽濾，用少量乙酸乙酯淋洗濾餅，干燥后得白色 固體91.89g (收率86 % )，即得化合物3:
[0095] 4 MMR(500MHz，氯仿）δ7· 12-7.05(s，lH) ,6.70-6.65(s，lH) ,3.94-3.75(s，lH)， 3.72-3.65(s，3H),3.20-3.06(s，2H),2.94-2.82(s，2H),2.17-2.ll(s，3H),1.22-1.15((1, 2H)〇
[0096] 實(shí)施例4化合物4的合成
[0098] (1)合成中間體42
[0099] 室溫下將188.27g化合物41(lmol)溶于940ml乙醚中，保持在0~5°C，緩慢滴加溴 素160g(lmol)，滴畢，保持在20°C下繼續(xù)攪拌30分鐘，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，滴加2000ml 水，淬滅分層，有機(jī)相用l〇〇〇ml飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥后濃縮至干，得黃色 油狀液體267.16g(收率99 % )，即為中間體42。
[0100] (2)合成中間體43
[0101] 室溫下，將267· 16g中間體42(lmol)和203·74g鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽（1 · lmol)-并 加入到2600ml DMF中，并在室溫下攪拌5小時(shí)，反應(yīng)液呈深棕色，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，反 應(yīng)完全后，將反應(yīng)液傾倒入5200ml水中，析出大量固體，抽濾，濾餅用大量水洗，干燥后得黃 色固體318.04g(收率95.4%)，即為中間體43。
[0102] (3)合成中間體44
[0103] 將333.38g中間體43( lmol)加入到3.2L甲醇中，然后于室溫加入294g85 %的水合 肼(5mol)，加完后升溫至回流反應(yīng)2小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液降至 室溫，加入3.2L水，析出大量固體，抽濾，再用大量水洗滌濾餅，干燥后得黃色固體204.92g (收率94 · 3 % )，即為中間體44。
[0104] (4)合成目標(biāo)產(chǎn)物
[0105] 室溫下，將217.31g中間體44(lmol)、80g氫氧化鈉（2mol)-并加入到1100ml乙二 醇中，攪拌下加熱至120°C反應(yīng)4小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，將反應(yīng)液降至室溫，加水 1100ml，用二氯甲烷萃取500ml*3次，合并有機(jī)相，水洗500ml*3次，飽和食鹽水洗500ml*l 次，無水硫酸鈉干燥后濃縮，得黃色油狀液體185g;向其中加入370ml乙酸乙酯溶清后，通氯 化氫氣體至pH = 1~2，析出大量白色固體，抽濾，用少量乙酸乙酯淋洗濾餅，干燥后得白色 固體194.83g(收率86.3 % )，即得化合物4:
[0106] 4 MMR(500MHz，氯仿）δ7·22-7.18(s，lH)，7. n-7.07(s，lH) ,3.88-3.76(s，lH)， 3.17-3.09(s，2H) ,2.92-2.82(d，J = 5.0Hz，3H)，2.32-2.26(s，3H)，1.18(d，J = 0.5Hz，2H)， 1.17(s,3H),1.16(s,3H)〇
[0107]實(shí)施例5化合物5的合成
[0109] (1)合成中間體52
[0110] 室溫下將26.83g化合物51 (0. lmol)溶于268ml二氯甲烷中，保持在0~5°C，緩慢滴 加溴素16g(0.1mol)，滴畢，保持在20°C下繼續(xù)攪拌30分鐘，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，滴加 268ml水，淬滅分層，有機(jī)相用100ml飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥后濃縮至干，得 黃色油狀液體34.72g(收率99% )，即為中間體52。 (2)合成中間體53
[0112] 室溫下，將34.72g中間體52(0.1111〇1)和20.378鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(0.11111〇1) - 并加入到347ml DMF中，并在室溫下攪拌16小時(shí)，反應(yīng)液呈深棕色，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全， 反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液傾倒入500ml水中，析出大量固體，抽濾，濾餅用大量水洗，干燥后得 黃色固體38.24g(收率92.4 % )，即為中間體53。
[0113] (3)合成中間體54
[0114] 將41.34g中間體53(0. llmol)加入到413ml乙醇中，然后于室溫加入29.4g 85%的 水合肼(〇. 5mol )，加完后升溫至回流反應(yīng)2小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，反應(yīng)完畢，將反應(yīng) 液降至室溫，加入413ml水，析出大量固體，抽濾，再用大量水洗滌濾餅，干燥后得黃色固體 27 · 23g(收率91 · 6% )，即為中間體54。
[0115] (4)合成目標(biāo)產(chǎn)物
[0116] 室溫下，將29 · 73g中間體54(0 · lmol)、5 · 61g氫氧化鈉（0 · lmol)-并加入到290ml 乙二醇二甲醚中，攪拌下加熱至120°C反應(yīng)2小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全，將反應(yīng)液降至室 溫，加水580ml，用二氯甲烷萃取200ml*3次，合并有機(jī)相，水洗200ml*3次，飽和食鹽水洗 200ml*l次，無水硫酸鈉干燥后濃縮，得黃色油狀液體25g;向其中加入50ml乙酸乙酯溶清 后，通氯化氫氣體至pH= 1~2，析出大量白色固體，抽濾，用少量乙酸乙酯淋洗濾餅，干燥后 得白色固體26.11 g(收率85.4 % )，即得化合物5:
[0117] 4 MMR(500MHz，氯仿）δ7·52-7.26(s，5H) ,7.00-6.95(s，lH) ,6.90-6.85(s，lH)， 5.16(s，4H),3.96-3.79(s，lH)，3.78-3.71(s，3H)，3.20-3.06(s，2H)，2.94-2.82(s，2H)， 1.24-1.16(d ,J = 3.8Hz,2H)〇
[0118]以上對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限 制于以上描述的具體實(shí)施例。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的等同修改和 替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和 修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-氨基茚滿衍生物的合成方法，其特征在于，其合成路線如下：并且，所述合成方法包括以下步驟： (1) 以化合物Al為起始原料，進(jìn)行溴化反應(yīng)，制得中間體A2; (2) 所述中間體A2經(jīng)蓋布瑞爾反應(yīng)制得中間體A3; (3) 向所述中間體A3中加入水合肼，進(jìn)行水解反應(yīng)同時(shí)生成腙，制得中間體A4; (4) 將中間體A4進(jìn)行水解反應(yīng)，即制得目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基茚滿衍生物A; 其中，RjPR2各自獨(dú)立地選自：H，C1-C30的鏈烷基，C3-C30的環(huán)烷基，C2-C30的鏈烯基， C3-C30的環(huán)烯基，C2-C30的鏈炔基，C1-C30的烷氧基，C7-C30芳烴基烷氧基，C6-C30的芳烴 基，C4-C30的雜環(huán)芳烴基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步驟： (1) 將化合物Al溶于溶劑S中，再加入溴化劑進(jìn)行溴化反應(yīng)，后處理，制得中間體A2; (2) 將所述中間體A2與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽一并加入DMF中，室溫下攪拌反應(yīng)，后處理， 制得中間體A3; ⑶將所述中間體A3加入到甲醇或乙醇中，然后加入水合肼，回流攪拌反應(yīng)，后處理，制 得中間體A4; (4)將中間體A4與強(qiáng)堿一并加入至高沸點(diǎn)溶劑中，加熱攪拌，進(jìn)行水解反應(yīng)，后處理，制 得目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基茚滿衍生物A。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)為： 將化合物Al溶于溶劑S中，并在HTC以下緩慢滴加溴素，滴畢，在20°C下攪拌，進(jìn)行溴化 反應(yīng)，后處理，制得中間體A2;其中，所述溶劑S選自以下任一種或多種的組合：乙酸乙酯，二 氯甲烷，乙醚。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)為： 將所述中間體A2與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽一并加入DMF中，在室溫下攪拌2~24小時(shí)，后 處理，制得中間體A3。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(3)為： 將所述中間體A3加入到甲醇中，然后在室溫下加入水合肼，接著，回流攪拌反應(yīng)2~9小 時(shí)，后處理，制得中間體A4。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(4)為： 在室溫下，將中間體A4與強(qiáng)堿一并加入至高沸點(diǎn)溶劑中，加熱攪拌0.5~4小時(shí)，后處 理，制得目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基茚滿衍生物A。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述強(qiáng)堿選自以下任一種或多種的組 合:氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鈣。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述高沸點(diǎn)溶劑選自以下任一種或多 種的組合：乙二醇，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二乙二醇二甲醚，苯甲醚，丁醚，甲苯，二 甲苯。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于,RjPR2各自獨(dú)立地選自：H， Cl -C30的鏈烷基，C3-C30的環(huán)烷基，Cl -C30的烷氧基，C7-C30芳烴基烷氧基。10. -種根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的合成方法制得的2-氨基茚滿衍生物A。
【文檔編號(hào)】C07C209/68GK105884626SQ201610290813
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年5月4日
【發(fā)明人】朱寧, 李春成, 朱獻(xiàn)明
【申請(qǐng)人】龍曦寧（上海）醫(yī)藥科技有限公司