取代的哌啶基四氫喹啉的制作方法
【專利摘要】本申請涉及新型取代的哌啶基四氫喹啉、它們的制備方法、它們用于治療和/或預防疾病的用途和它們用于制備治療和/或預防疾病，特別是治療和/或預防糖尿病微血管病變、糖尿病四肢潰瘍，特別是促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合，糖尿病心力衰竭、糖尿病冠狀動脈微血管性心臟病、外周和心臟血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障礙、雷諾現(xiàn)象、CREST綜合征、微循環(huán)障礙、間歇性跛行和外周和自主神經病用的藥劑的用途。
【專利說明】取代的哌啶基四氫喹啉
[0001] 本發(fā)明涉及新型取代的哌啶基四氫喹啉、它們的制備方法、它們在治療和/或預防 疾病的方法中的用途和它們用于制備治療和/或預防疾病，特別是心血管疾病、糖尿病微血 管病變、糖尿病四肢潰瘍，特別是促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合，糖尿病心力衰竭、糖尿 病冠狀動脈微血管性心臟病、外周和心臟血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障礙、 雷諾現(xiàn)象、CREST綜合征、微循環(huán)障礙、間歇性跛行和外周和自主神經病用的藥劑的用途。
[0002] 腎上腺素能受體〇2受體(a2-ARs)屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族。它們結合到百日咳毒 素敏感的抑制性G蛋白GdPGo上并降低腺苷酸環(huán)化酶活性。它們在被突觸釋放或經血液到達 作用位點的內源性兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素)刺激后參與介導不同組織中的各種 生理效應。a 2-AR起到重要的生理作用，主要用于心血管系統(tǒng)，還用于中樞神經系統(tǒng)。生物化 學、生理學和藥理學研究表明，除各種^-AR亞型外，在具有心血管相關性的許多靶細胞和 組織中存在三種a 2_AR亞型((12/1、€[213和€[2(；)，這使它們成為對治療干預而言有吸引力的革巴蛋 白。但是，由于缺乏各a 2_AR的高度選擇性配體和/或拮抗劑，迄今仍然難以闡明受體亞型的 石角切生理作用（Gyires等人，a2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55，447-453，2009;Tan和 Limbird, The a2-Adrenergic Receptors: Adrenergic Receptors in the 21st Century/Receptors, 2005, 241-265)0
[0003] -方面通過交感傳出神經的中央調制調節(jié)心血管變化，例如心臟收縮力的調節(jié)。 此外，交感傳出神經系統(tǒng)也調節(jié)對血管的平滑肌細胞和內皮細胞的直接作用。因此，交感神 經系統(tǒng)參與心臟輸出性能的調節(jié)，以及各種血管床的局部血液灌注的控制。這也通過參與 調節(jié)外周阻力的a 2_ARs控制。因此，血管受位于外膜中且其末端具有靜脈曲張以釋放去甲 腎上腺素的交感神經纖維支配。釋放的去甲腎上腺素經由內皮細胞和平滑肌細胞中的a 2-AR調節(jié)各自的局部血管緊張度。
[0004] 除對交感傳出神經的作用外，外周心血管功能也受突觸前和突觸后a2-AR調節(jié)。平 滑肌細胞和內皮細胞表達不同的a 2_AR亞型。平滑肌細胞上的a2A、a2B和a2C受體的活化導致 收縮及因此造成血管收縮(Kanagy, Clinical Science 109:431-437，2005)。但是，各受 體亞型的分布在不同血管床中、在物種之間和在不同血管尺寸之間改變。因此，a 2A_AR看起 來幾乎僅在大動脈中表達，而a2B_AR更多有助于小動脈和靜脈中的血管緊張度。ARa 2B看起 來在鹽誘發(fā)的高血壓中起到作用（Gyires等人，《^-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55，447-453，2009)。盡管尚未完全理解ARa2J#血液動力學的作用;ARa2C受體看起來介導靜脈血管 收縮。它們也參與腎上腺素受體誘發(fā)的血管收縮的冷致增強（Chotani等人，Silent a2C adrenergic Receptors enable cold-induced vasoconstriction in cutaneous arteries. Am J Physiol 278:H1075_H1083，2000;Gyires等人，a2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55，447-453，2009)。冷和其它因素（例如組織蛋白，雌激素）調節(jié)ARa2C功 能偶聯(lián)到細胞內信號通路上（Chotani等人，Distinct cAMP signaling pathways differentially regulate ct2c adrenenoxceptor expression: role in serum induction in human arteriolar smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H69-H76，2005)。因此，研究AR-a2亞型的選擇性抑制劑在不同病理生理學 條件下對不同血管床的灌注調節(jié)作用是有意義的。
[0005] 在病理生理學條件下，腎上腺素能系統(tǒng)可能活化，這可導致例如高血壓、心力衰 竭、提高的血小板活化、內皮功能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心肌梗死、血栓形成、外周血 液灌注障礙、中風和性功能障礙。因此，例如，雷諾氏綜合征和硬皮病的病理生理學基本不 明，但與改變的腎上腺素能活性相關聯(lián)。因此，痙攣性雷諾氏綜合征患者在他們的血小板上 表現(xiàn)出例如ARa 2受體的顯著提高的表達。這可能與在這些患者中觀察到的血管痙攣發(fā)作相 關耳關（Keenan和Porter，a2-Adrenergic receptors in platelets from patients with Raynaud's syndrome, Surgery, V94(2),1983)〇
[0006] 由于預期的高效率和低副作用水平，針對活化的腎上腺素能系統(tǒng)在生物體中的影 響的調節(jié)的對此類疾病的可能療法是有前途的方法。特別在通常具有過高的兒茶酚胺水平 的糖尿病患者中，外周血液灌注障礙(微血管病），如糖尿病視網膜病變、腎病以及顯著傷口 愈合障礙(糖尿病足部潰瘍)起到很大作用。在外周閉塞性疾病中，糖尿病是最重要的共病 之一并也在該疾病(微血管和大血管病變)的進展中起到決定性作用。在糖尿病患者中的這 些病理生理過程中可能涉及與升高的兒茶酚胺水平相關聯(lián)的腎上腺素能受體a 2C受體的較 高表達。
[0007] 在2011年，全世界有3.5億糖尿病患者（~人口數的6.6%)并預計這一數值到2028 年翻倍。糖尿病足部潰瘍是糖尿病患者入院治療的最常見原因。糖尿病患者在其一生中發(fā) 生糖尿病足部潰瘍的風險是15-25%，所有糖尿病足部潰瘍的15%導致截肢。全世界所有非外 傷性截肢的40-70%實施于糖尿病患者。糖尿病足部潰瘍的風險因素是創(chuàng)傷、不良代謝控制、 感覺性、運動性和自主性多發(fā)性神經病、鞋類不當、感染和外周動脈疾病。糖尿病足部潰瘍 的治療需要跨學科團隊并使用多因素法：減輕體重、血管重建（在外周動脈閉塞性疾病， pAVK的情況下）、代謝控制的改善、清創(chuàng)、包扎、達肝素、RegraneX(roGF)和截肢。每例糖尿病 足部潰瘍(無截肢)的治療成本是7000-10000 USD。所有糖尿病足部潰瘍的33%無法在2年內 愈合，并且復發(fā)率高(在第1年內34%，在3年內61%)。
[0008] 因此，本發(fā)明的一個目的是提供用于治療和/或預防人和動物的疾病，例如心血管 疾病的新型選擇性腎上腺素能受體a2c受體拮抗劑。
[0009] 本發(fā)明的另一目的是提供用于治療和/或預防外周血液灌注障礙(微血管?。?，例 如糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病和傷口愈合障礙(糖尿病足部潰瘍）的新型選擇性腎上腺 素能受體a 2e受體拮抗劑。
[0010] TO 2005/042517、W0 2003/020716、W0 2002/081449和TO 2000/066559描述了結 構上類似的聯(lián)哌啶基衍生物作為CCR5受體的抑制劑，尤其用于治療HIVJ0 2005/077369描 述了結構上類似的聯(lián)哌啶基衍生物作為C C R 3受體的抑制劑，尤其用于治療哮喘。W0 9 4/ 22826描述了結構上類似的哌啶作為具有外周血管舒張作用的活性物質。
[0011] 本發(fā)明提供式(I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合物
其中 R1代表&-C6-烷基或C3-C5-環(huán)烷基， 其中烷基被1至2個彼此獨立地選自羥基、&-C4-烷氧基和鹵烷氧基的取代基取代， 且 R2代表氫或&-〇4_烷基， 或 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成4-至7元N-雜環(huán)， 其中所述N-雜環(huán)可被1至3個彼此獨立地選自氧代基、羥基、單氟甲基、二氟甲基、三氟 甲基、羥基幾基、叔丁氧基幾基、氛基幾基、Cl_C4_烷基、Cl_C4_烷氧基、C1-C4-烷氧基-Cl_C4 _ 烷基、鹵素和羥基烷基的取代基取代， 或 其中所述N-雜環(huán)可具有兩個取代基，它們與它們共同相連的N-雜環(huán)的碳原子一起形成 4-至6元雜環(huán)， 其中這種雜環(huán)本身可被1至3個彼此獨立地選自氧代基、甲基和乙基的取代基取代， R3代表氫、氟、甲氧基或乙氧基， 且 R4代表氫、氟、甲氧基或乙氧基。
[0012] 式（I)包括的并在下文中提及的化合物尚未是鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物的情 況下，本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物、以及式(I)包括 的并在下文中作為(一個或多個)實施例提及的化合物及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物。
[0013] 在本發(fā)明中，任何式中的術語"X酸"不是指酸與各自的物質的化學計算確定的比 率。根據例如所涉物質的堿度，術語"X酸"是指物質與酸的各種比率，如1 〇: 1至1:1 〇; 8:1至 1:8;7:1至1:7;5:1至1:5;4.5:1至1:4.5 ;4:1至1:4;3.5:1至1:3.5;3:1至1:3;2.5:1至1: 2.5 ;2:1至1:2;1.5:1至1:1.5;和1:1。
[0014] 根據它們的結構，本發(fā)明的化合物可以以不同的立體異構形式，即以構型異構體 或任選以構象異構體(對映體和/或非對映體，包括阻轉異構體的情況中的那些）的形式存 在。本發(fā)明因此包括對映體和非對映體和它們各自的混合物。可以以已知方式從對映體和/ 或非對映體的此類混合物中分離出立體異構一致的成分;為此優(yōu)選使用色譜法，尤其是在 非手性或手性相上的HPLC色譜法。
[0015] 如果本發(fā)明的化合物可以以互變異構形式存在，則本發(fā)明包含所有互變異構形 式。
[0016] 本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的所有合適的同位素變體。本發(fā)明的化合物的同位 素變體在此被理解為是指本發(fā)明的化合物內的至少一個原子已被具有相同原子序數但原 子質量不同于自然界中通?；蛑饕嬖诘脑淤|量的另一原子替換的化合物?？刹⑷氡景l(fā) 明的化合物中的同位素的實例是氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2h(氘）、3h (氚）、13(：、14(：、14、170、 180、3￥、3￥、335、345、 355、365、，、36(：1、8如、1231、 1241、1291和1311。本發(fā)明 的化合物的特定同位素變體，尤其是其中已并入一種或多種放射性同位素的那些，可能有 益于例如檢查作用機制或體內的活性物質分布；由于可相對容易制備和檢測，用 3H或14C同 位素標記的化合物尤其適用于此用途。此外，同位素，例如氘的并入可由于該化合物的更大 代謝穩(wěn)定性而帶來特定治療益處，例如體內半衰期的延長或所需活性劑量的降低;本發(fā)明 的化合物的此類改性因此在一些情況中也可構成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案?？赏ㄟ^本領域技 術人員已知的方法，例如通過下述方法和實施例中描述的規(guī)程、通過使用各自的試劑和/或 起始化合物的相應同位素變體制備本發(fā)明的化合物的同位素變體。
[0017] 本發(fā)明中優(yōu)選的鹽是本發(fā)明的化合物的生理可接受鹽。本發(fā)明還包括本身不適合 藥物用途但可例如用于本發(fā)明的化合物的分離或提純的鹽。
[0018] 本發(fā)明的化合物的生理可接受鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、 氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳 酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。
[0019] 本發(fā)明的化合物的生理可接受鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如和優(yōu)選堿金屬鹽（例如 鈉和鉀鹽）、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)和由氨或具有1至16個碳原子的有機胺，例如和優(yōu) 選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基 氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和膽堿生成 的銨鹽。
[0020] 溶劑合物在本發(fā)明中是指以固態(tài)或液態(tài)通過與溶劑分子配位而形成絡合物的本 發(fā)明的化合物的那些形式。水合物是溶劑合物的一種特定形式，其中與水發(fā)生配位。
[0021] 此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的前藥。術語"前藥"包括本身可能在生物學 上有活性或無活性但在體內停留期間（例如通過代謝或水解)轉化成本發(fā)明的化合物的化 合物。
[0022] 在本發(fā)明中，術語"治療"包括抑制、延遲、阻止、緩解、減弱、限制、降低、遏止、擊退 或治愈疾病、病癥、障礙、損傷或健康問題、此類狀態(tài)的發(fā)展、過程或進行和/或此類狀態(tài)的 癥狀。術語"療法"在此被理解為與術語"治療"同義。
[0023] 術語"防止"、"預防"或"預防措施"在本發(fā)明中同義使用并且是指避免或降低感 染、發(fā)生、受困于或患上疾病、病癥、障礙、損傷或健康問題、此類狀態(tài)的發(fā)展或進行和/或此 類狀態(tài)的癥狀的危險。
[0024] 疾病、病癥、障礙、損傷或健康問題的治療或預防可以是部分或完全的。
[0025] 在本發(fā)明中，除非另行規(guī)定，取代基如下定義： 烷基本身以及烷氧基、烷氧基烷基、烷基氨基和烷氧基羰基中的"燒"和"烷基"代表具 有1至6個碳原子，優(yōu)選1至4個碳原子的直鏈或支化的烷基，例如和優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
[0026] 烷氧基，例如和優(yōu)選代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧 基。
[0027] 烷氧基烷基，例如和優(yōu)選代表甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基 甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、正丙氧基乙基、異丙氧基乙 基、正丁氧基乙基和叔丁氧基乙基。
[0028]基團R1和R2的定義中的N-雜環(huán)代表具有4至7個環(huán)原子、具有氮雜原子和最多3個選 自S、0、N、S0和/或S〇2的附加環(huán)雜原子和/或雜基團的飽和和部分不飽和單環(huán)基團，其中氮 原子也可形成N-氧化物，例如和優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、嗎啉、硫 代嗎啉、1-氧化硫代嗎啉和1，1-二氧化硫代嗎啉，特別優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉和1， 1-二氧化硫代嗎啉。
[0029]基團R1和R2的定義中的雜環(huán)，它們與其相連的N-雜環(huán)具有共用碳原子，代表具有4 至6個環(huán)原子和最多4個選自S、0、N、S0和S02的雜原子和/或雜基團的飽和和部分不飽和單 環(huán)基團，其中氮原子也可形成N-氧化物，例如和優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、 吡咯燒、四氫呋喃、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、四氫吡喃和1，1-二氧化硫雜環(huán)丁燒，特別優(yōu) 選氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷和1，1-二氧化硫雜環(huán)丁烷，還更優(yōu)選氧雜環(huán)丁烷和1，1-二氧化 硫雜環(huán)丁烷。
[0030]鹵素代表氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯。
[0031 ]優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合物，其 中 R1代表&-C6-烷基， 其中烷基被1至2個彼此獨立地選自羥基和&-C4-烷氧基的取代基取代 且 R2代表氫或&-〇4_烷基， 或 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成4-至7元N-雜環(huán)， 其中所述N-雜環(huán)可被1至3個彼此獨立地選自氧代基、羥基、單氟甲基、二氟甲基、三氟 甲基、羥基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、d-C4-烷基、&-C4-烷氧基和鹵素的取代基取代， 或 其中所述N-雜環(huán)可具有兩個取代基，它們與它們共同相連的N-雜環(huán)的碳原子一起形成 4-至6元雜環(huán)， 其中這種雜環(huán)本身可被1至3個彼此獨立地選自氧代基、甲基和乙基的取代基取代， R3代表氫、氟、甲氧基或乙氧基， 且 R4代表氫、氟、甲氧基或乙氧基。
[0032]優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合物，其 中 R1代表C2-C6_烷基， 其中烷基被選自羥基、甲氧基和乙氧基的取代基取代， 且 R2代表氫， 或 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、嗎 啉、硫代嗎啉、1-氧化硫代嗎啉或1，1-二氧化硫代嗎啉， 其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧化硫代嗎啉和 1，1_二氧化硫代嗎啉可被1至2個彼此獨立地選自羥基、羥基羰基、&-C3-烷基、三氟甲基、甲 氧基和甲氧基甲基的取代基取代， 或 其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪和嗎啉可具有兩個取代基，它們與它 們共同相連的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪或嗎啉的碳原子一起形成氮雜 環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷或1，1_二氧化硫雜環(huán)丁烷， 其中這種氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷或1，1-二氧化硫雜環(huán)丁烷本身可被1至2個彼此獨立 地選自甲基和乙基的取代基取代， R3代表氫， 且 R4代表氫、氟或甲氧基 或 R3代表氫、氟或甲氧基 且 R4代表氫。
[0033]優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合物，其 中 R1代表C2-C4-烷基， 其中烷基被選自羥基和甲氧基的取代基取代， 且 R2代表氫， 或 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉或1，1-二氧化硫代嗎 啉， 其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉和1，1_二氧化硫代嗎啉可被1至2個獨立地選自羥基羰 基、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲氧基甲基的取代基取代 或 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷， 其中所述氮雜環(huán)丁烷可具有兩個取代基，它們與它們共同相連的氮雜環(huán)丁烷的碳原子 一起形成氧雜環(huán)丁烷或1，1-二氧化硫雜環(huán)丁烷， R3代表氫、氟或甲氧基 且 R4代表氫， 或 R3代表氫， 且 R4代表氫、氟或甲氧基。
[0034] 優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合物，其 中 R1代表C2-C4-烷基， 其中烷基被選自羥基和甲氧基的取代基取代， 且 R2代表氫， 或 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉或1，1-二氧化硫代嗎 啉， 其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉和1，1_二氧化硫代嗎啉可被1至2個獨立地選自羥基羰 基、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲氧基甲基的取代基取代 或 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷， 其中所述氮雜環(huán)丁烷可具有兩個取代基，它們與它們共同相連的氮雜環(huán)丁烷的碳原子 一起形成氧雜環(huán)丁烷或1，1-二氧化硫雜環(huán)丁烷， R3代表氫或氟， 且 R4代表氫、氟或甲氧基。
[0035] 優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合物，其 中 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成1，1_二氧化硫代嗎啉或氮雜環(huán)丁烷， 其中所述氮雜環(huán)丁烷具有兩個取代基，它們與它們共同相連的氮雜環(huán)丁烷的碳原子一 起形成氧雜環(huán)丁烷， R3代表氫， 且 R4代表氫。
[0036] 優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合物，其 中 R1代表&-C6-烷基， 其中烷基被1至2個彼此獨立地選自羥基、&-C4-烷氧基和環(huán)烷氧基的取代基取代 且 R2代表氫或&-〇4_烷基， 或 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成4-至7元N-雜環(huán)， 其中所述N-雜環(huán)可被1至3個彼此獨立地選自氧代基、羥基、單氟甲基、二氟甲基、三氟 甲基、羥基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、d-C4-烷基、&-C4-烷氧基、鹵素的取代基取代， 或 其中所述N-雜環(huán)可具有兩個取代基，它們與它們共同相連的N-雜環(huán)的碳原子一起形成 4-至6元雜環(huán)， 其中這種雜環(huán)本身可被1至3個彼此獨立地選自氧代基、甲基和乙基的取代基取代， R3代表氫、氟、甲氧基或乙氧基， 且 R4代表氫、氟、甲氧基或乙氧基。
[0037] 優(yōu)選的是式(I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合物，其 中 R1代表C2-C6_烷基， 其中烷基被選自羥基、甲氧基和乙氧基的取代基取代， 且 R2代表氫， 或 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、嗎 啉、硫代嗎啉、1-氧化硫代嗎啉或1，1-二氧化硫代嗎啉， 其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧化硫代嗎啉和 1，1_二氧化硫代嗎啉可被1至2個彼此獨立地選自羥基、羥基羰基、Q-C3-烷基、三氟甲基和 甲氧基的取代基取代， 或 其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪和嗎啉可具有兩個取代基，它們與它 們共同相連的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪或嗎啉的碳原子一起形成氮雜 環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷或1，1_二氧化硫雜環(huán)丁烷， 其中這種氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷或1，1-二氧化硫雜環(huán)丁烷本身可被1至2個彼此獨立 地選自甲基和乙基的取代基取代， R3代表氫， 且 R4代表氫、氟或甲氧基 或 R3代表氫、氟或甲氧基 且 R4代表氫。
[0038] 同樣優(yōu)選的是式（I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合 物，其中 R1代表C2-C6_烷基， 其中烷基被選自羥基、甲氧基和乙氧基的取代基取代， 且 R2代表氫， 或 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、嗎 啉、硫代嗎啉、1-氧化硫代嗎啉或1，1-二氧化硫代嗎啉， 其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧化硫代嗎啉和 1，1-二氧化硫代嗎啉可被1至2個彼此獨立地選自羥基、羥基羰基、Q-C3-烷基、三氟甲基和 甲氧基的取代基取代， 或 其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶和氮雜環(huán)庚烷可具有兩個取代基，它們與它們共同相連 的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜環(huán)庚烷的碳原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷或1， 1-二氧化硫雜環(huán)丁烷， 其中這種氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷或1，1-二氧化硫雜環(huán)丁烷本身可被1至2個彼此獨立 地選自甲基和乙基的取代基取代， R3代表氫， 且 R4代表氫、氟或甲氧基 或 R3代表氫、氟或甲氧基 且 R4代表氫。
[0039] 同樣優(yōu)選的是式（I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合 物，其中 R1代表C2-C4-烷基， 其中烷基被選自羥基和甲氧基的取代基取代， 且 R2代表氫， 或 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉或1，1-二氧化硫代嗎 啉， 其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉和1，1_二氧化硫代嗎啉可被1至2個彼此獨立地選自氧 代基、羥基、羥基羰基、甲基和三氟甲基的取代基取代， 或 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷， 其中所述氮雜環(huán)丁烷可具有兩個取代基，它們與它們共同相連的氮雜環(huán)丁烷的碳原子 一起形成氧雜環(huán)丁烷或1，1-二氧化硫雜環(huán)丁烷， R3代表氫或氟， 且 R4代表氫。
[0040] 同樣優(yōu)選的是式（I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合 物，其中 R1代表C2-C6_烷基， 其中烷基被選自羥基、甲氧基和乙氧基的取代基取代， 且 R2代表氫。
[0041] 同樣優(yōu)選的是式（I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合 物，其中 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉或1，1-二氧化硫代嗎 啉， 其中氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉和1，1_二氧化硫代嗎啉可被1至2個彼此獨立地選自氧 代基、羥基、羥基羰基、甲基和三氟甲基的取代基取代， 或 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷， 其中所述氮雜環(huán)丁烷可具有兩個取代基，它們與它們共同相連的氮雜環(huán)丁烷的碳原子 一起形成氧雜環(huán)丁烷或1，1-二氧化硫雜環(huán)丁烷。
[0042] 同樣優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R2代表氫。
[0043] 同樣優(yōu)選的是式（I)的化合物，其中R1和R2與它們相連的氮原子一起代表2-氧雜-6_氮雜螺[3.3]庚-6-基。
[0044] 同樣優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R1和R2與它們相連的氮原子一起代表2,2_二氧 化 _2-硫雜氣雜螺[3.3]庚基。
[0045] 同樣優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R1和R2與它們相連的氮原子一起代表1，1_二氧 化硫代嗎啉-4-基。
[0046] 同樣優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R3代表氟。
[0047] 同樣優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R3代表氫。
[0048] 同樣優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R4代表氫。
[0049] 同樣優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R3和R4代表氫。
[0050] 同樣優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R3代表氟且R4代表氫。
[0051] 與各自所示的基團組合無關，基團的各個組合或優(yōu)選組合中詳細示出的基團定義 也任意地被其它組合的基團定義替代。
[0052]非常特別優(yōu)選的是兩個或更多個上述優(yōu)選范圍的組合。
[0053]本發(fā)明還提供制備式（I)的化合物或它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶 劑合物的方法，其中
[A]使式(II)的化合物
與式(III)的化合物在還原劑存在下反應
其中R3和R4具有上文給出的含義， 以產生式(IV)的化合物
其中R3和R4具有上文給出的含義， 或
[B] 使式(IV)的化合物
其中R3和R4具有上文給出的含義， 在酸存在下反應以產生式(V)的化合物
其中R3和R4具有上文給出的含義， 或
[C] 使式(VI)的化合物
其中 X代表鹵素，優(yōu)選氟、氯或溴，或磺?；淄榍?R5代表&-C4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基， 在堿存在下與式(VII)的化合物反應
其中R1和R2具有上文給出的含義， 以產生式(VIII)的化合物
其中R\R2和R5具有上文給出的含義， 或
[D] 使式(IX)的化合物
其中 X代表鹵素，優(yōu)選氟、氯或溴，或磺?；淄?， 與式(VII)的化合物反應
其中R1和R2具有上文給出的含義， 以產生式(X)的化合物
其中R1和R2具有上文給出的含義， 或
[E] 使式(X)的化合物
其中R1和R2具有上文給出的含義， 與式(V)的化合物在脫水劑存在下反應
其中R3和R4具有上文給出的含義， 以產生式(I)的化合物 或
[F] 使式(IX)的化合物
其中 X代表鹵素，優(yōu)選氟、氯或溴，或磺酰基甲烷 與式(V)的化合物在脫水劑存在下反應
其中R3和R4具有上文給出的含義， 以產生式(XI)的化合物
其中 R3和R4具有上文給出的含義且 X代表鹵素，優(yōu)選氟、氯或溴，或磺酰基甲烷 或
[G] 使式(XI)的化合物
其中 R3和R4具有上文給出的含義且 X代表鹵素，優(yōu)選氟、氯或溴，或磺?；淄?與式(VII)的化合物反應
其中R1和R2具有上文給出的含義， 以產生式(I)的化合物。
[0054] 根據方法[A]的反應通常在惰性溶劑中，優(yōu)選在-20°C至60°C的溫度范圍中在常壓 下和在堿存在下進行。
[0055] 惰性溶劑是例如醇，如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或醚，如二乙醚、二氧雜環(huán)己 烷或四氫呋喃，或二甲基甲酰胺，或乙酸或冰醋酸，或二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。 也可以使用所提到的溶劑的混合物。優(yōu)選的是二氯甲烷或四氫呋喃。
[0056] 堿是例如有機堿，如三烷基胺，例如三乙胺、甲基嗎啉、甲基哌啶、4-二甲基 氨基吡啶或二異丙基乙基胺;優(yōu)選的是二異丙基乙基胺。
[0057] 還原劑是例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、氫化鋰鋁、雙-(2-甲氧基乙氧 基)氫化鋁鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼烷/四氫呋喃;優(yōu)選的是三乙酰氧基硼氫化鈉。
[0058] 式（II)和（III)的化合物是已知的或可通過已知方法由相應的起始化合物合成。
[0059] 代替上述方法[A]，式（IV)的化合物的制備也可包括下述方法，其中
[H]使式(II)的化合物
與式(ΠΙ)的化合物反應
其中R3和R4具有上文給出的含義， 以產生式(IVa)的化合物
其中R3和R4具有上文給出的含義， 或
[I]使式(IVa)的化合物
其中R3和R4具有上文給出的含義， 在還原劑存在下反應以產生式(IV)的化合物。
[0060] 根據方法[I]的反應中的還原劑可以是例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、 氫化鋰鋁、雙-(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼燒/四氫呋喃，或鈀催 化劑存在下的氫氣。
[0061] 根據方法[B]的反應通常在惰性溶劑中，優(yōu)選在-20°C至60°C的溫度范圍內在常壓 下進行。
[0062] 惰性溶劑是例如醇，如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或醚，如二乙醚、二氧雜環(huán)己 烷或四氫呋喃，或二甲基甲酰胺，或二氯甲烷、三氯甲烷或1，2_二氯乙烷。也可以使用所提 到的溶劑的混合物。優(yōu)選的是二氯甲烷。
[0063]酸是例如氯化氫和三氟乙酸;優(yōu)選的是氯化氫。這些酸優(yōu)選溶解在惰性溶劑中添 加。優(yōu)選用于此用途的溶劑是二氧雜環(huán)己烷。
[0064]根據方法[C]的反應通常在惰性溶劑中，優(yōu)選在0°C至80°C的溫度范圍內在常壓下 進行。
[0065]惰性溶劑是例如醇，如異丙醇或醚，如二乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃或N-甲基 嗎啉酮，或二甲基甲酰胺，或二氯甲烷、三氯甲烷、1，2_二氯乙烷，或乙腈。優(yōu)選的是乙腈。也 可以使用所提到的溶劑的混合物。
[0066]堿是例如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或 碳酸氫銫，或有機堿，如三烷基胺，例如三乙胺、甲基嗎啉、甲基哌啶、4-二甲基氨基 吡啶或二異丙基乙基胺，其中碳酸鉀和碳酸鈉是優(yōu)選的。
[0067]式(VI)和(VII)的化合物是已知的或可通過已知方法由相應的起始化合物合成。 [0068]根據方法[D]的反應通常在惰性溶劑中，任選在微波裝置中，優(yōu)選在100°C至220°C 的溫度范圍內在常壓至20巴下進行。
[0069]惰性溶劑是例如醇，如異丙醇，或醚，如二乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃或N-甲基 嗎啉酮，或二甲基甲酰胺，或二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙腈。也可以使用所提到 的溶劑的混合物。也可以使用至少一種反應物，例如嗎啉作為溶劑。優(yōu)選的是正丙醇或嗎 啉。
[0070] 式（IX)和(VII)的化合物是已知的或可通過已知方法由相應的起始化合物合成。
[0071] 根據方法[E]的反應通常在惰性溶劑中，任選在堿存在下，優(yōu)選在-30°c至50°C的 溫度范圍內在常壓下進行。
[0072]惰性溶劑是例如鹵代烴，如二氯甲烷或三氯甲烷，烴，如苯、硝基甲烷、二氧雜環(huán)己 烷、二甲基甲酰胺或乙腈。也可以使用所提到的溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是乙腈。
[0073] 合適的脫水劑是例如碳二亞胺，例如#，二乙基_、H 二丙基_、#，f-二異丙基-、#，#'_二環(huán)己基碳二亞胺、#-(3-二甲基氨基異丙基)-#'-乙基碳二亞胺鹽酸 鹽(EDC)、# -環(huán)己基碳二亞胺丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物，如 羰基二咪唑，或1，2-噁唑鑰化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鑰3-硫酸鹽或2-友歹基-5_甲基異噁唑鑰高氯酸鹽，或酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，或 丙烷膦酸酐(T3P)或氯甲酸異丁酯，或雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基 三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽，或0 _(苯并三唑-1-基四甲基脲鑰六氟 磷酸鹽(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)_吡啶基)-1，1，3,3_四甲基脲鑰四氟硼酸鹽(TPTU)或0 -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-H f四甲基脲鑰六氟磷酸鹽(HATU)，或1-羥基苯并 三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽(Β0Ρ)或# -羥基琥珀酰亞 胺，或這些與堿的混合物。
[0074] 堿是例如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫 銫，或有機堿，如三烷基胺，例如三乙胺、甲基嗎啉、甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或 二異丙基乙基胺，二異丙基乙基胺是優(yōu)選的。
[0075] 該縮合優(yōu)選使用丙烷膦酸酐進行。
[0076] 式(X)的化合物例如通過根據方法[D]的反應獲得或可通過使式(VIII)的化合物 中的羧酸酯皂化制備。
[0077] 該皂化通常在惰性溶劑中在至少一種堿存在下，優(yōu)選在0°C至90°C的溫度范圍內 在常壓下進行。
[0078] 堿是例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或氫氧化鈉，它們各自可以水溶液的形式 使用。優(yōu)選的是氫氧化鋰和氫氧化鈉的水溶液。
[0079] 惰性溶劑是例如極性溶劑，如醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或醚，如二乙 醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃或N-甲基嗎啉。也可以使用所提到的溶劑的混合物。優(yōu)選的是 二氧雜環(huán)己烷、乙醇以及四氫呋喃和甲醇的混合物。
[0080] 根據方法[F]的反應通常惰性溶劑中，任選在堿存在下，優(yōu)選在-30°c至50°C的溫 度范圍內在常壓下進行。
[0081] 惰性溶劑是例如鹵代烴，如二氯甲烷或三氯甲烷，烴，如苯、硝基甲烷、二氧雜環(huán)己 烷、二甲基甲酰胺或乙腈。也可以使用所提到的溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是乙腈。
[0082] 在此，合適的脫水劑是例如碳二亞胺，例如#，二乙基-、#，#，'_二丙基_、#， 二異丙基-、#，#'_二環(huán)己基碳二亞胺、# -(3-二甲基氨基異丙基)-#'-乙基碳二亞 胺鹽酸鹽(EDC)、# -環(huán)己基碳二亞胺-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺）或羰基化 合物，如羰基二咪唑，或1，2-噁唑鑰化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鑰-3-硫酸鹽或2-友歹基_5_甲基異噁唑鑰高氯酸鹽，或酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二 氫喹啉，或丙烷膦酸酐(T3P)或氯甲酸異丁酯，或雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三 唑基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽，或0 -(苯并三唑-1-基四甲基 脲鑰六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)_吡啶基）-1，1，3,3_四甲基脲鑰四氟硼酸鹽 (TPTU)或0 -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-H f四甲基脲鑰六氟磷酸鹽(HATU)，或 1-羥基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽(BOP)，或# -羥 基琥珀酰亞胺，或這些與堿的混合物。
[0083]堿是例如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳 酸氫銫，或有機堿，如三烷基胺，例如三乙胺、甲基嗎啉、甲基哌啶、4-二甲基氨基吡 啶或二異丙基乙基胺，優(yōu)選二異丙基乙基胺。
[0084]該縮合優(yōu)選使用丙烷膦酸酐進行。
[0085]式（IX)的化合物是已知的或可通過已知方法由相應的起始化合物合成。
[0086]根據方法[G]的反應通常在惰性溶劑中，任選在微波裝置中，優(yōu)選在100°C至250°C 的溫度范圍內在常壓至20巴下進行。
[0087]惰性溶劑是例如醇，如異丙醇或醚，如二乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃，或N-甲基 嗎啉酮或二甲基甲酰胺，或二氯甲烷、三氯甲烷、1，2_二氯乙烷，或乙腈或N-甲基-2-吡咯烷 酮。也可以使用所提到的溶劑的混合物。優(yōu)選的是2-丙醇或N-甲基-2-吡咯烷酮。
[0088]式(VII)的化合物是已知的或可通過已知方法由相應的起始化合物合成。
[0089]此外，式(I)的化合物的根據本發(fā)明的制備也可包括下述方法，其中
[J] 使式(X)的化合物
其中R1和R2具有上文給出的含義， 與4_哌啶酮反應 以產生式(XII)的化合物
其中R1和R2具有上文給出的含義， 或
[K] 使式(XII)的化合物
其中R1和R2具有上文給出的含義， 與式(III)的化合物在還原劑存在下反應
其中R3和R4具有上文給出的含義， 以產生式(I)的化合物。
[0090] 根據方法[J]的反應與根據方法[E]的反應類似地進行。
[0091] 根據方法[K]的反應中的還原劑可以是例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、 氫化鋰鋁、雙-(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼燒/四氫呋喃。
[0092] 本發(fā)明還提供制備式（I)的化合物或它們的鹽、它們的溶劑合物或它們的鹽的溶 劑合物的方法，其中這種方法包括根據選自下列組合的所述方法的反應
[A]和[B]，
[H]、[I]和[B]，
[F]和[G]，
[A]、[B]和[E]，
[H]、[I]、[B]和[E]，
[A]、[B]和[F]，
[A]、[B]、[F]和[G]，
[H]、[I]、[B]和[F]，
[H]、[I]、[B]、[F^[G]，
[C] 和[E]，
[D] 和[E]，
[A]、[B]、[C]和[E]，
[H]、[I]、[B]、[CWP[E]，
[A]、[B]、[D]和[E]，和 [H]、[I]、[B]、[D^[E]。
[0093] 可通過下列合成圖式舉例說明式(I)的化合物的制備。
[0094] 合成圖式1:
[0099] 本發(fā)明還提供式(VIII)或（IX)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽 的溶劑合物
其中 R1和R2與它們相連的氮原子一起形成1，1_二氧化硫代嗎啉或氮雜環(huán)丁烷， 其中所述氮雜環(huán)丁烷具有兩個取代基，它們與它們共同相連的氮雜環(huán)丁烷的碳原子一 起形成氧雜環(huán)丁烷， 且 R5代表&-C4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
[0100] 本發(fā)明的化合物具有不可預見的有用藥理活性譜，包括有用的藥代動力學性質。 它們是引起血管舒張和/或抑制血小板聚集和/或降低血壓和/或提高冠脈或外周血流量的 選擇性腎上腺素能受體a 2C受體拮抗劑。因此，它們適用于治療和/或預防人和動物的疾病， 優(yōu)選心血管疾病、糖尿病微血管病變、糖尿病四肢潰瘍，特別是促進糖尿病足部潰瘍的傷口 愈合，糖尿病心力衰竭、糖尿病冠狀動脈微血管心臟病、外周和心臟血管病、血栓栓塞病和 缺血、外周血液灌注障礙、雷諾現(xiàn)象、CREST綜合征、微循環(huán)障礙、間歇性跛行和外周和自主 神經病。
[0101]本發(fā)明的化合物特別表現(xiàn)出在例如由于糖尿病或動脈粥樣硬化的病理生理學改 變的狀況下的外周血流量(微循環(huán)和大循環(huán))的疾病選擇性改善。
[0102] 本發(fā)明的化合物因此適合用作治療和/或預防人和動物的疾病的藥劑。
[0103] 因此，本發(fā)明的化合物適用于治療心血管疾病，例如用于治療高血壓、用于一級 和/或二級預防、以及用于治療心力衰竭、用于治療穩(wěn)定和不穩(wěn)定心絞痛、肺動脈高血壓、外 周和心臟血管病(例如外周閉塞性疾?。?、心律失常、用于治療血栓栓塞病和缺血，如心肌梗 死、中風、短暫性和缺血性發(fā)作、外周血液灌注障礙、用于預防再狹窄，如在溶栓療法、經皮 腔內血管成形術(PTA)、經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)和搭橋手術后以及用于治療缺血 綜合征、動脈硬化、哮喘癥、泌尿生殖系統(tǒng)疾病，例如前列腺肥大、勃起功能障礙、女性性功 能障礙和失禁。
[0104] 此外，本發(fā)明的化合物可用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象、微循環(huán)障礙、間歇性 跛行、外周和自主神經病、糖尿病微血管病變、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿病四肢 潰瘍、糖尿病勃起功能障礙、CREST綜合征、狼瘡、甲癬、耳鳴、頭暈、突發(fā)性耳聾、美尼爾氏病 和風濕病。
[0105] 本發(fā)明的化合物還適用于治療呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性肺病(C0PD)、急性和 慢性腎衰竭和用于促進傷口愈合，在此特別是糖尿病傷口愈合。
[0106] 此外，本發(fā)明的式(I)的化合物適用于治療和/或預防糖尿病的共病和/或后遺癥。 糖尿病的共病和/或后遺癥的實例是糖尿病性心臟病，例如糖尿病性冠心病、糖尿病冠狀動 脈微血管性心臟病(冠狀動脈微血管病、MVD)、糖尿病心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌梗死、 高血壓、糖尿病微血管病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、中風、糖尿病腎病、糖尿 病勃起功能障礙、糖尿病四肢潰瘍和糖尿病足綜合征。此外，本發(fā)明的式（I)的化合物適用 于促進糖尿病傷口愈合，特別是用于促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合。促進糖尿病足部潰 瘍的傷口愈合被定義為例如改善的傷口閉合。
[0107] 本發(fā)明的化合物適用于調節(jié)腦血液灌注并因此構成有效的偏頭痛控制劑。它們也 適用于預防和控制腦梗死(腦卒中）的后遺癥，如中風、腦缺血和顱腦外傷。本發(fā)明的化合物 也可用于控制疼痛狀態(tài)。
[0108] 此外，本發(fā)明的化合物也可用于治療和/或預防微血管和大血管損傷(血管炎）、再 灌注損傷、動脈和靜脈血栓形成、水腫、癌癥疾病(皮膚癌、脂肪肉瘤、胃腸道癌、肝癌、胰腺 癌、肺癌、腎癌、輸尿管癌、前列腺癌和生殖道癌）、中樞神經系統(tǒng)疾病和神經退行性疾病（中 風、阿爾茨海默氏癥、帕金森氏病、癡呆、癲癇、抑郁、多發(fā)性硬化癥、精神分裂癥）、炎性病、 自身免疫性疾病(克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、哮喘）、腎?。I 小球腎炎）、甲狀腺疾?。谞钕贆C能亢進）、多汗癥、胰腺疾病(胰腺炎）、肝纖維化、皮膚病 (牛皮癬、痤瘡、濕疹、神經性皮炎、皮炎、角膜炎、瘢痕形成、疣形成、凍瘡）、皮膚移植、病毒 性疾病(1^、!0^、!^)、惡病質、骨質疏松、無血管性骨壞死、痛風、失禁、用于傷口愈合、用 于鐮狀細胞貧血患者的傷口愈合和用于血管生成。
[0109] 本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于治療和/或預防疾病，優(yōu)選血栓栓塞病和/或血 栓栓塞性并發(fā)癥的用途。
[0110] "血栓栓塞病"在本發(fā)明的意義上特別包括如下疾?。篠T段抬高型心肌梗死 (STEMI)和無 ST段抬高心肌梗死(非STEMI)、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、在冠狀動脈介 入術如血管成形術、支架植入或主動脈冠狀動脈搭橋術后的再閉塞和再狹窄，外周動脈閉 塞性疾病、肺栓塞、深靜脈血栓形成和腎靜脈血栓形成、短暫性腦缺血發(fā)作以及血栓性中風 和血栓栓塞性中風和肺動脈高血壓。
[0111] 因此，該物質也適用于預防和治療具有急性、間歇性或持續(xù)性心律失常，例如心房 顫動的患者和經受心臟復律的患者，以及具有心瓣膜疾病或具有血管內異物，例如人工心 瓣膜、導管、主動脈球囊反搏裝置和起搏器探針的患者的心源性血栓栓塞，例如腦缺血、中 風和系統(tǒng)性血栓栓塞和缺血。此外，本發(fā)明的化合物適用于治療彌漫性血管內凝血(DIC)。
[0112] 還遇到與微血管病性溶血性貧血、體外血液循環(huán)，例如血液透析、血液過濾、心室 輔助裝置和人工心臟以及人工心臟瓣膜相關的血栓栓塞性并發(fā)癥。
[0113] 本發(fā)明的化合物特別適用于一級和/或二級預防和治療心力衰竭。
[0114] 在本發(fā)明中，術語心力衰竭還包括更具體或相關的疾病類型，如右心衰竭、左心衰 竭、全心衰竭、缺血性心肌病、擴張性心肌病、先天性心臟缺損、心臟瓣膜缺損、與心臟瓣膜 缺損相關的心力衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣關閉不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣關閉不全、三 尖瓣狹窄、三尖瓣關閉不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、聯(lián)合瓣膜缺損、心肌炎癥 (心肌炎）、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心力衰竭、酒精性心肌病、心臟 貝士積癥(Kardiale Speichererkrankung)、舒張性心力衰竭和收縮性心力衰竭。
[0115] 本發(fā)明的化合物特別適用于治療和/或預防心血管疾病，特別是心力衰竭和/或與 糖尿病相關的血液灌注障礙和微血管病。
[0116] 本發(fā)明的化合物還適用于一級和/或二級預防和治療兒童中的上述疾病。
[0117] 本發(fā)明還提供用在治療和/或預防疾病，尤其是上述疾病的方法中的本發(fā)明的化 合物。
[0118] 本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于治療和/或預防疾病，尤其是上述疾病的用途。
[0119] 本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于制造治療和/或預防疾病，尤其是上述疾病用 的藥劑的用途。
[0120] 本發(fā)明還提供使用治療有效量的本發(fā)明的化合物治療和/或預防疾病，尤其是上 述疾病的方法。
[0121] 本發(fā)明還提供用在治療和/或預防糖尿病的共病和/或后遺癥、糖尿病性心臟病、 糖尿病性冠心病、糖尿病冠狀動脈微血管性心臟病、糖尿病心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌 梗死、糖尿病微血管病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功 能障礙、糖尿病四肢潰瘍、糖尿病足部潰瘍、促進糖尿病傷口愈合和促進糖尿病足部潰瘍的 傷口愈合的方法中的腎上腺素能受體a2C受體拮抗劑。
[0122] 本發(fā)明還提供用在治療和/或預防糖尿病微血管病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病 神經病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能障礙、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠狀動脈微血管性 心臟病、糖尿病四肢潰瘍、糖尿病足部潰瘍、促進糖尿病傷口愈合和促進糖尿病足部潰瘍的 傷口愈合的方法中的腎上腺素能受體a2C受體拮抗劑。
[0123] 本發(fā)明還提供用在治療和/或預防糖尿病的共病和/或后遺癥、糖尿病性心臟病、 糖尿病性冠心病、糖尿病冠狀動脈微血管性心臟病、糖尿病心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌 梗死、糖尿病微血管病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功 能障礙、糖尿病四肢潰瘍、糖尿病足部潰瘍、促進糖尿病傷口愈合和促進糖尿病足部潰瘍的 傷口愈合的方法中的競爭性腎上腺素能受體a2C受體拮抗劑。
[0124] 本發(fā)明還提供用于治療和/或預防糖尿病的共病和/或后遺癥、糖尿病性心臟病、 糖尿病性冠心病、糖尿病冠狀動脈微血管性心臟病、糖尿病心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌 梗死、糖尿病微血管病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功 能障礙、糖尿病四肢潰瘍、糖尿病足部潰瘍、用于促進糖尿病傷口愈合和用于促進糖尿病足 部潰瘍的傷口愈合的包含至少一種腎上腺素能受體a2C受體拮抗劑以及一種或多種惰性無 毒適合藥用賦形劑的藥劑。
[0125] 本發(fā)明還提供用于治療和/或預防糖尿病微血管病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病 神經病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能障礙、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠狀動脈微血管性 心臟病、糖尿病四肢潰瘍、糖尿病足部潰瘍、用于促進糖尿病傷口愈合和用于促進糖尿病足 部潰瘍的傷口愈合的包含至少一種腎上腺素能受體a2C受體拮抗劑以及一種或多種惰性無 毒適合藥用賦形劑的藥劑。
[0126] 本發(fā)明還提供用于治療和/或預防糖尿病的共病和/或后遺癥、糖尿病性心臟病、 糖尿病性冠心病、糖尿病冠狀動脈微血管性心臟病、糖尿病心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌 梗死、糖尿病微血管病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功 能障礙、糖尿病四肢潰瘍、糖尿病足部潰瘍、用于促進糖尿病傷口愈合和用于促進糖尿病足 部潰瘍的傷口愈合的包含至少一種競爭性腎上腺素能受體a2C受體拮抗劑以及一種或多種 惰性無毒適合藥用賦形劑的藥劑。
[0127] 本發(fā)明還提供包含至少一種腎上腺素能受體a2C受體拮抗劑以及一種或多種選自 改變脂肪代謝的活性物質、抗糖尿病劑、降血壓劑、降低交感神經緊張的試劑、促進血液灌 注和/或抗血栓形成劑以及抗氧化劑、醛固酮和鹽皮質激素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗 劑、有機硝酸酯和N0供體、IP受體激動劑、正性肌力活性化合物、鈣增敏劑、ACE抑制劑、調節(jié) cGMP和cAMP的化合物、利鈉肽、鳥苷酸環(huán)化酶的N0-獨立性刺激劑、鳥苷酸環(huán)化酶的N0-獨立 性活化劑、人中性粒細胞彈性蛋白酶的抑制劑、抑制信號轉導級聯(lián)的化合物、調節(jié)心臟能量 代謝的化合物、趨化因子受體拮抗劑、P38激酶抑制劑、NPY激動劑、食欲素激動劑、降食欲 劑、PAF-AH抑制劑、消炎藥、鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥和其它精神藥物的附加活性物質的藥劑。
[0128] 本發(fā)明還提供包含至少一種競爭性腎上腺素能受體a2C受體拮抗劑以及一種或多 種選自改變脂肪代謝的活性物質、抗糖尿病劑、降血壓劑、降低交感神經緊張的試劑、促進 血液灌注和/或抗血栓形成劑以及抗氧化劑、醛固酮和鹽皮質激素受體拮抗劑、加壓素受體 拮抗劑、有機硝酸酯和N0供體、IP受體激動劑、正性肌力活性化合物、鈣增敏劑、ACE抑制劑、 調節(jié)cGMP和cAMP的化合物、利鈉肽、鳥苷酸環(huán)化酶的N0-獨立性刺激劑、鳥苷酸環(huán)化酶的N0-獨立性活化劑、人中性粒細胞彈性蛋白酶的抑制劑、抑制信號轉導級聯(lián)的化合物、調節(jié)心臟 能量代謝的化合物、趨化因子受體拮抗劑、P38激酶抑制劑、NPY激動劑、食欲素激動劑、降食 欲劑、PAF-AH抑制劑、消炎藥、鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥和其它精神藥物的附加活性物質的藥劑。
[0129] 本發(fā)明還提供通過給予有效量的至少一種腎上腺素能受體a2C受體拮抗劑或包含 至少一種腎上腺素能受體a2C受體拮抗劑的藥劑來治療和/或預防人和動物的糖尿病的共 病和/或后遺癥、糖尿病性心臟病、糖尿病性冠心病、糖尿病冠狀動脈微血管性心臟病、糖尿 病心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌梗死、糖尿病微血管病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病神 經病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能障礙、糖尿病四肢潰瘍、糖尿病足部潰瘍、促進糖尿病 傷口愈合和促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合的方法。
[0130] 本發(fā)明還提供治療和/或預防糖尿病微血管病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經 病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能障礙、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠狀動脈微血管性心臟 病、糖尿病四肢潰瘍、糖尿病足部潰瘍、促進糖尿病傷口愈合和促進糖尿病足部潰瘍的傷口 愈合的方法。
[0131] 本發(fā)明還提供通過給予有效量的至少一種競爭性腎上腺素能受體a2C受體拮抗劑 或包含至少一種競爭性腎上腺素能受體a2C受體拮抗劑的藥劑來治療和/或預防人和動物 的糖尿病的共病和/或后遺癥、糖尿病性心臟病、糖尿病性冠心病、糖尿病冠狀動脈微血管 性心臟病、糖尿病心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌梗死、糖尿病微血管病變、糖尿病視網膜 病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能障礙、糖尿病四肢潰瘍、糖尿病足部潰 瘍、促進糖尿病傷口愈合和促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合的方法。
[0132] 根據本發(fā)明的腎上腺素能受體a2C受體拮抗劑是阻斷或抑制腎上腺素能受體a2C 受體激動劑誘發(fā)的生物應答的受體配體或化合物。根據本發(fā)明的腎上腺素能受體a2C受體 拮抗劑包括競爭性拮抗劑、非競爭性拮抗劑、反向激動劑和別構調節(jié)劑。
[0133] 本發(fā)明的化合物可以獨自使用或如果需要，與其它活性物質聯(lián)合使用。本發(fā)明還 提供包含本發(fā)明的化合物和一種或多種附加活性物質的藥劑，其特別用于治療和/或預防 上述疾病。適合聯(lián)用的活性物質例如和優(yōu)選是:改變脂肪代謝的活性物質、抗糖尿病劑、降 血壓劑、降低交感神經緊張的試劑、促進血液灌注和/或抗血栓形成劑以及抗氧化劑、醛固 酮-和鹽皮質激素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、有機硝酸酯和N0供體、IP受體激動劑、正 性肌力活性物質、鈣增敏劑、ACE抑制劑、調節(jié)cGMP和cAMP的化合物、利鈉肽、鳥苷酸環(huán)化酶 的N0-獨立性刺激劑、鳥苷酸環(huán)化酶的N0-獨立性活化劑、人中性粒細胞彈性蛋白酶的抑制 劑、抑制信號轉導級聯(lián)的化合物、調節(jié)心臟能量代謝的化合物、趨化因子受體拮抗劑、P38激 酶抑制劑、NPY激動劑、食欲素激動劑、降食欲劑、PAF-AH抑制劑、消炎藥(C0X抑制劑、LTB4受 體拮抗劑、LTB4合成的抑制劑）、鎮(zhèn)痛藥(阿司匹林）、抗抑郁藥和其它精神藥物。
[0134] 本發(fā)明特別提供本發(fā)明的化合物的至少一種和至少一種改變脂肪代謝的活性物 質、抗糖尿病劑、降血壓活性物質和/或具有抗血栓形成作用的試劑的組合。
[0135] 本發(fā)明的化合物可優(yōu)選與下文提到的活性物質的一種或多種組合： ?改變脂肪代謝的活性物質，例如和優(yōu)選選自他汀類的HMG-CoA還原酶抑制劑，例如 和優(yōu)選洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀或 匹伐他汀，HMG-CoA還原酶表達的抑制劑、角鯊烯合成抑制劑，例如和優(yōu)選BMS-188494或 TAK-475，ACAT抑制劑，例如和優(yōu)選甲亞油酰胺、帕替麥布、Ef lucimibe或SMP-797，LDL受體 誘導劑、膽固醇吸收抑制劑，例如和優(yōu)選依澤替米貝、替奎安或帕馬苷，聚合膽汁酸吸附劑， 例如和優(yōu)選消膽胺、考來替泊、0〇168〇1￥3111、考來膠或考來替蘭(&316 81：；[1111(16)，膽汁酸再吸 收抑制劑，例如和優(yōu)選 ASBT(= IBAT)抑制劑，如 Elobixibat(AZD-7806)、s-8921、AK-105、 Canosimibe(BARI-1741、AVE-5530)、SC-435 或 SC-635，MTP 抑制劑，例如和優(yōu)選英普他派或 JTT-130，脂肪酶抑制劑，例如和優(yōu)選奧利司他，LpL活化劑、貝特類(Fibrate )、煙酸、CETP抑 制劑，例如和優(yōu)選托徹普、達塞曲匹(JTT-705)或CETP疫苗(Avant)，PPAR- γ和/或PPAR-δ激 動劑，例如和優(yōu)選吡格列酮或羅格列酮和/或Endurobol(GW-501516)，RXR調節(jié)劑、FXR調節(jié) 劑、LXR調節(jié)劑、甲狀腺激素和/或甲狀腺激素類似物，例如和優(yōu)選D-甲狀腺素或3,5,3'_三 碘甲腺原氨酸(T3)，ATP檸檬酸裂解酶抑制劑、Lp(a)拮抗劑、大麻素受體1 -拮抗劑，例如和 優(yōu)選利莫那班或Surinabant(SR-147778)，瘦素受體激動劑、蛙皮素受體激動劑、組胺受體 激動劑、煙酸受體的激動劑，例如和優(yōu)選煙酸、阿西莫司、阿昔呋喃或Radecol，和抗氧化劑/ 自由基清除劑，例如和優(yōu)選普羅布考、Succinobucol(AGI-1067)、B0-653或AE0L-10150; ? Die Rote Liste 2014,第12章中提到的抗糖尿病劑?？固悄虿﹥?yōu)選被理解為是 指胰島素和胰島素衍生物以及口服有效的降血糖活性物質。在此，胰島素和胰島素衍生物 包括動物、人或生物技術來源的胰島素及其混合物?？诜行У慕笛腔钚晕镔|優(yōu)選包括 磺酰脲類、雙胍類、美格替奈衍生物、葡糖苷酶抑制劑和PPAR- γ激動劑?？商岬降幕酋ｋ孱?例如和優(yōu)選是甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列啦嗪或格列齊特，可提到的雙胍類例 如和優(yōu)選是二甲雙胍，可提到的美格替奈衍生物例如和優(yōu)選是瑞格列奈或那格列奈，可提 到的葡糖苷酶抑制劑例如和優(yōu)選是米格列醇或阿卡波糖，噁二唑烷酮類、噻唑烷二酮類、 GLP 1受體激動劑、胰高血糖素拮抗劑、胰島素增敏劑、CCK 1受體激動劑、瘦素受體激動劑、 參與糖異生和/或糖原分解的刺激的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取調節(jié)劑和鉀通道開放劑，例 如W0 97/26265和W0 99/03861中公開的那些； ?降血壓活性物質，例如和優(yōu)選選自鈣拮抗劑，例如和優(yōu)選硝苯地平、氨氯地平、維拉 帕米或地爾硫卓，血管緊張素 All拮抗劑，例如和優(yōu)選氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、恩布沙坦 或替米沙坦，ACE抑制劑，例如和優(yōu)選依那普利、卡托普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、 奎諾普利、培哚普利或群多普利，β受體阻滯劑，例如和優(yōu)選普萘洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、 吲哚洛爾、阿普洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、布拉洛爾、美替洛爾、納多洛爾、甲吲洛爾、卡拉 洛爾、索他洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、拉貝洛爾、 卡維地洛、阿達洛爾、蘭替洛爾、奈必洛爾、依泮洛爾或布新洛爾，α受體阻滯劑，例如和優(yōu)選 哌唑嗪，ECE抑制劑、rho激酶抑制劑和血管肽酶抑制劑，以及利尿劑，例如和優(yōu)選袢利尿劑， 如呋塞米、布美他尼或托拉塞米，或噻嗪或噻嗪類利尿劑，如氯噻嗪或氫氯噻嗪或A1拮抗 劑，如1?010；1^11：1116、1'0110卩0行11;[116和31^-320; ?降低交感神經緊張的試劑，例如和優(yōu)選利血平、可樂定或甲基多巴，或與鉀通道 激動劑，例如和優(yōu)選米諾地爾、二氮嗪、雙肼苯噠嗪或肼苯噠嗪組合； ?具有抗血栓作用的試劑，例如和優(yōu)選選自血小板聚集抑制劑，例如和優(yōu)選阿司匹 林、氯啦格雷、噻氯匹定、西洛他唑或雙啼達莫，或抗凝血劑，如凝血酶抑制劑，例如和優(yōu)選 希美加群、美拉加群、比伐盧定或克賽，GPIIb/IIIa拮抗劑，例如和優(yōu)選替羅非班或阿昔單 抗，因子Xa抑制劑，例如和優(yōu)選利伐沙班、依度沙班(DU-176b)、阿哌沙班、奧米沙班、非地沙 班、雷扎沙班、磺達肝素、依達肝素、？]\?-3112、￥]?-150、肝4-19824]\?-503982、]\01-17、]\0^-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428,與肝素或低分子量（LMW)肝 素衍生物或與維生素 K拮抗劑，例如和優(yōu)選香豆素一起； ?醛固酮和鹽皮質激素受體拮抗劑，例如和優(yōu)選安體舒通或依普利酮； ?加壓素受體拮抗劑，例如和優(yōu)選考尼伐坦、托伐普坦、利希普坦或沙他伐坦（SR-121463)； ?有機硝酸酯和NO供體，例如和優(yōu)選硝普鈉、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山 梨酯、嗎多明或SIN-1，或與吸入性NO組合； ? IP受體激動劑，例如和優(yōu)選伊洛前列素、曲前列環(huán)素、貝前列素和SeleXipag(NS-304)； ?具有正性肌力活性的化合物，例如和優(yōu)選強心苷(地高辛）、β-腎上腺素能和多巴胺 能激動劑，如異丙腎上腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺； ?鈣增敏劑，例如和優(yōu)選左西孟旦； ?抑制環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)和/或環(huán)單磷酸腺苷(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯 酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制劑，尤其是TOE 5抑制劑，如西地那非、伐地那非和他達拉非， 和TOE 3抑制劑，如米力農； ?利鈉肽，例如"心房利鈉肽"（ANP、阿那立肽）、"B-型利鈉肽"或"腦利鈉肽"（BNP、奈 西立肽）、"C-型利鈉肽"（CNP)和尿擴張素； ?鳥苷酸環(huán)化酶的NO-獨立性但血紅素依賴性刺激劑，尤其例如W0 00/06568、W0 00/ 06569、W0 02/42301 和WO 03/095451 中描述的化合物； ?鳥苷酸環(huán)化酶的NO-和血紅素-獨立性活化劑，尤其例如WO 01/19355、W0 01/ 19776、W0 01/19778、W0 01/19780、W0 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物； ?人中性粒細胞彈性蛋白酶(HNE)的抑制劑，例如西維來司他和DX-890 (Re 1 tran); ?抑制信號轉導級聯(lián)的化合物，例如酪氨酸激酶抑制劑和多重激酶抑制劑，尤其是索 拉非尼、伊馬替尼、吉非替尼和埃羅替尼;和/或 ?影響心臟能量代謝的化合物，例如依托莫司、二氯乙酸鹽、雷諾嗪或曲美他嗪。
[0136] 在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的是包含本發(fā)明的化合物的至少一種和一種或多種選自 HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類）、利尿劑、β-受體阻滯劑、有機硝酸酯和N0供體、ACE抑制劑、 血管緊張素 All拮抗劑、醛固酮和鹽皮質激素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、血小板聚集 抑制劑和抗凝血劑的附加活性物質的組合，以及它們用于治療和/或預防上述疾病的用途。
[0137] 在本發(fā)明中特別優(yōu)選的是包含本發(fā)明的化合物的至少一種和一種或多種選自肝 素、抗糖尿病劑、ACE抑制劑、利尿劑和抗生素的附加活性物質的組合，以及它們在用于促進 糖尿病傷口愈合和用于治療和/或預防糖尿病四肢潰瘍，特別是用于促進糖尿病足部潰瘍 的傷口愈合的方法中的用途。
[0138] 在本發(fā)明中特別優(yōu)選的是本發(fā)明的化合物的至少一種在用于促進糖尿病傷口愈 合和用于治療和/或預防糖尿病四肢潰瘍，特別是用于促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合的 方法中的用途，其中式（I)的化合物另外用于下列物理和/或局部療法的一種或多種:傷口 處理，如包扎、清創(chuàng)、減輕體重及適當鞋類、PDGF(Regranex)、高壓氧療法、負壓傷口治療。
[0139] 本發(fā)明的化合物可以全身和/或局部作用。為此，它們可以以合適方式給藥，例如 通過口服、腸道外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、透皮、結膜、經耳途徑或作為植入物或 支架。
[0140] 本發(fā)明的化合物可以以適合這些給藥途徑的給藥形式給藥。
[0141] 適合口服給藥的給藥形式是根據現(xiàn)有技術工作并快速和/或以調控方式遞送本發(fā) 明的化合物并含有結晶和/或非晶和/或溶解形式的本發(fā)明的化合物的那些，例如片劑(未 包衣或包衣片劑，例如具有抗胃液或延遲溶出或不可溶并控制本發(fā)明的化合物的釋放的包 衣）、在口腔中快速崩解的片劑或薄膜劑/圓片、薄膜劑/凍干產物、膠囊(例如硬或軟明膠膠 囊）、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、混懸劑、氣霧劑或溶液劑。
[0142] 腸道外給藥可以避開再吸收步驟實現(xiàn)(例如通過靜脈內、動脈內、心臟內、脊柱內 或腰內途徑)或在包括再吸收的情況下實現(xiàn)(例如通過肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內途 徑）。適合腸道外給藥的給藥形式尤其是溶液劑、混懸劑、乳劑、凍干產物或無菌粉末形式的 注射和輸液制劑。
[0143] 口服給藥是優(yōu)選的。
[0144] 在式（I)的化合物用于促進糖尿病傷口愈合，特別是用于促進糖尿病足部潰瘍的 傷口愈合的示例性用途中，優(yōu)選除口服給藥外還以局部制劑的形式給藥。
[0145] 對于其它給藥途徑，合適的實例是吸入藥劑(包括粉末吸入器、噴霧器）、滴鼻劑、 鼻用溶液劑或噴霧劑;舌、舌下或口腔給藥的片劑;薄膜劑/圓片或膠囊、栓劑、耳或眼制劑、 陰道膠囊、含水混懸劑(洗劑、振蕩混合物）、親脂混懸劑、軟膏劑、霜劑、透皮治療系統(tǒng)(例如 貼劑）、乳劑、糊劑、泡沫劑、撲粉劑、植入物或支架。
[0146] 本發(fā)明的化合物可轉化成所提到的給藥形式。這可以以本身已知的方式通過與惰 性、無毒、適合藥用賦形劑混合實現(xiàn)。這些賦形劑尤其包括載體物質（例如微晶纖維素、乳 糖、甘露醇）、溶劑(例如液體聚乙二醇）、乳化劑和分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、 聚氧山梨糖醇酐油酸酯(Polyoxysorbitanoleat))、粘合劑(例如聚乙烯基吡略燒酮）、合成 和天然聚合物(例如白蛋白）、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸）、著色劑(例如無機顏 料，例如氧化鐵)和味道和/或氣味矯正劑。
[0147] 本發(fā)明還提供包含至少一種本發(fā)明的化合物與優(yōu)選一種或多種惰性無毒適合藥 用賦形劑的藥劑，及其用于上述用途的應用。
[0148] 通常證實在口服給藥的情況下有利的是給予大約0.1至250毫克/24小時，優(yōu)選0.1 至50毫克/24小時的量以實現(xiàn)有效結果。該劑量可分成每天多次給藥。例如每天兩次或三次 給藥。
[0149] 然而，可能必須任選偏離所提及的量，尤其取決于體重、給藥途徑、個體對活性物 質的響應、制劑類型和給藥時間或時間間隔。
[0150] 本發(fā)明還提供用在治療和/或預防原發(fā)和繼發(fā)形式的糖尿病微血管病變、糖尿病 傷口愈合、糖尿病四肢潰瘍，特別是促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合，糖尿病視網膜病變、 糖尿病腎病、糖尿病勃起功能障礙、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠狀動脈微血管性心臟病、外 周和心臟血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障礙、雷諾現(xiàn)象、CREST綜合征、微循環(huán) 障礙、間歇性跛行和外周和自主神經病的方法中的如上所述的式(I)的化合物。
[0151] 本發(fā)明還提供用在治療和/或預防原發(fā)和繼發(fā)形式的心力衰竭、外周和心臟血管 病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障礙、雷諾現(xiàn)象、微循環(huán)障礙、間歇性跛行、外周和自 主神經病、糖尿病微血管病變、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿病四肢潰瘍和CREST綜 合征，以及用于糖尿病傷口愈合，特別是用于促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合的方法中的 如上所述的式(I)的化合物。
[0152] 本發(fā)明還提供用于制備治療和/或預防原發(fā)和繼發(fā)形式的糖尿病微血管病變、糖 尿病傷口愈合、糖尿病四肢潰瘍，特別是促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合，糖尿病視網膜病 變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能障礙、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠狀動脈微血管性心臟病、 外周和心臟血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障礙、雷諾現(xiàn)象、CREST綜合征、微循 環(huán)障礙、間歇性跛行和外周和自主神經病用的藥劑的如上所述的式(I)的化合物。
[0153] 本發(fā)明還提供如上所述的式（I)的化合物用于制備用于治療和/或預防原發(fā)和繼 發(fā)形式的心力衰竭、外周和心臟血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障礙、雷諾現(xiàn)象、 微循環(huán)障礙、間歇性跛行、外周和自主神經病、糖尿病微血管病變、糖尿病腎病、糖尿病視 網膜病變、糖尿病四肢潰瘍和CREST綜合征，以及用于糖尿病傷口愈合，特別是用于促進糖 尿病足部潰瘍的傷口愈合的藥劑的用途。
[0154] 本發(fā)明還提供包含如上所述的式(I)的化合物以及一種或多種惰性無毒適合藥用 賦形劑的藥劑。
[0155] 本發(fā)明還提供包含如上所述的式(I)的化合物以及一種或多種選自改變脂肪代謝 的活性物質、抗糖尿病劑、降血壓劑、降低交感神經緊張的試劑、促進血液灌注和/或抗血栓 形成劑以及抗氧化劑、醛固酮和鹽皮質激素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、有機硝酸酯和 N0供體、IP受體激動劑、正性肌力活性化合物、鈣增敏劑、ACE抑制劑、調節(jié)cGMP和cAMP的化 合物、利鈉肽、鳥苷酸環(huán)化酶的NO-獨立性刺激劑、鳥苷酸環(huán)化酶的NO-獨立性活化劑、人中 性粒細胞彈性蛋白酶的抑制劑、抑制信號轉導級聯(lián)的化合物、調節(jié)心臟能量代謝的化合物、 趨化因子受體拮抗劑、P38激酶抑制劑、NPY激動劑、食欲素激動劑、降食欲劑、PAF-AH抑制 劑、消炎藥、鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥和其它精神藥物的附加活性物質的藥劑。
[0156] 本發(fā)明還提供用于治療和/或預防原發(fā)和繼發(fā)形式的糖尿病微血管病變、糖尿病 傷口愈合、糖尿病四肢潰瘍，特別是促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合，糖尿病視網膜病變、 糖尿病腎病、糖尿病勃起功能障礙、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠狀動脈微血管性心臟病、外 周和心臟血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障礙、雷諾現(xiàn)象、CREST綜合征、微循環(huán) 障礙、間歇性跛行和外周和自主神經病的如上所述的藥劑。
[0157] 本發(fā)明還提供用于治療和/或預防原發(fā)和繼發(fā)形式的心力衰竭、外周和心臟血管 病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障礙、雷諾現(xiàn)象、微循環(huán)障礙、間歇性跛行、外周和自 主神經病、糖尿病微血管病變、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿病四肢潰瘍和CREST綜 合征，以及用于糖尿病傷口愈合，特別是用于促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合的如上所述 的藥劑。
[0158] 本發(fā)明還提供通過給予有效量的至少一種如上所述的式(I)的化合物或如上所述 的藥劑來治療和/或預防人和動物的原發(fā)和繼發(fā)形式的糖尿病微血管病變、糖尿病傷口愈 合、糖尿病四肢潰瘍，特別是促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合，糖尿病視網膜病變、糖尿病 腎病、糖尿病勃起功能障礙、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠狀動脈微血管性心臟病、外周和心 臟血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障礙、雷諾現(xiàn)象、CREST綜合征、微循環(huán)障礙、間 歇性跛行和外周和自主神經病的方法。
[0159] 本發(fā)明還提供通過給予有效量的至少一種如上所述的式(I)的化合物或如上所述 的藥劑來治療和/或預防人和動物的原發(fā)和繼發(fā)形式的心力衰竭、外周和心臟血管病、血栓 栓塞病和缺血、外周血液灌注障礙、雷諾現(xiàn)象、微循環(huán)障礙、間歇性跛行、外周和自主神經 病、糖尿病微血管病變、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿病四肢潰瘍和CREST綜合征， 以及用于糖尿病傷口愈合，特別是用于促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合的方法。
[0160] 除非另行指明，下列試驗和實施例中的百分比數據為重量百分比;份數為重量份。 溶劑比、稀釋比和液體/液體溶液的濃度數據各自基于體積。"w/V'數據是指"重量/體積"。 例如，"10% w/v"是指:100毫升溶液或懸浮液包含10克物質。
[0161] 如果在下述本發(fā)明的合成中間體和實施例中以相應堿或酸的鹽的形式給出化合 物，通過各自的制備和/或提純方法獲得的這種鹽的確切化學計量組成通常未知。除非更詳 細另行規(guī)定，名稱和結構式上的加綴，如"鹽酸鹽"、"三氟乙酸鹽"、"草酸鹽"、"鈉鹽"或"X HC1"、"X CF3C00H"、"xC2〇42-"、"X Na+"在這種鹽的情況下不應理解為化學計量，而是僅對所 含的成鹽組分具有描述特性。
[0162] 如果通過所述制備和/或提純方法以化學計量組成未知(如果具有特定類型）的溶 劑合物，例如水合物的形式獲得合成中間體或實施例或其鹽，這相應地適用。
[0163] A)實施例 縮寫： ca. 大約 ⑶I 羰基二咪唑 d 天，雙重鋒(在NMR中） DC 薄層色譜法 DCI 直接化學電離(在MS中） dd 雙重雙峰(在NMR中） DMAP 4-二甲基氨基吡啶 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亞砜 DSC 二琥珀酰亞胺基碳酸酯 d. Th. 理論值的（收率） eq. 當量 ESI 電噴霧電離(在MS中） h 小時 HATU 0 -(7-氮雜苯并三唑-1-基)四甲基脲鑰六氟磷酸鹽 HPLC 高壓、高效液相色譜法 HV 高真空 LDA 二異丙基氨基化鋰 m 多重峰(在NMR中） min 分鐘 MS 質譜法 NMR 核磁共振譜法 PYBOP 苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)鱗六氟磷酸鹽 q 四重峰(在NMR中） RP 反相（在HPLC中） RT 室溫 Rt 停留時間（在HPLC中） s 單重峰(在NMR中） t 三重峰(在NMR中） T3P 丙基膦酸酐，50%濃度，在乙酸乙酯或DMF中 THF 四氫呋喃。
[0164] LC-MS 和 HPLC 方法: 方法 1 (LC-MS): 儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統(tǒng)；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm χ 1 mm;流動相A: 1升水+ 0.25毫升99%的甲酸，流動相Β: 1升乙腈+ 0.25毫升99%的 甲酸；梯度：〇·〇 min 90% A - 1.2 min 5% A - 2.0 min 5% A;爐：50°C;流速：0.40 ml/min;UV檢測：210 - 400 nm。
[0165] 方法2 (LC-MS): 儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統(tǒng)；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm χ 1 mm;流動相A: 1升水+ 0.25毫升99%的甲酸，流動相B: 1升乙腈+ 0.25毫升99%的 甲酸；梯度：〇·〇 min 90% A - 1.2 min 5% A - 2.0 min 5% A;爐：50°C;流速：0.40 ml/min;UV檢測：210 - 400 nm。
[0166] 方法3 (LC-MS): 儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統(tǒng)；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm;流動相A: 1升水+ 0.25毫升99%的甲酸，流動相B: 1升乙腈+ 0.25毫升99%的甲 酸；梯度：〇·〇 min 90% A - 1.2 min 5% A - 2.0 min 5% A 爐：50°C;流速：0.60 ml/min;UV檢測：208 - 400 nm。
[0167] 方法4 (LC-MS): 儀器：具有 Waters UPLC Acquity 的Micromass Quattro Premier;柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 _ x 1 mm;流動相A: 1升水+ 0.5毫升50%的甲酸，流動相B: 1 升乙腈 + 0.5毫升50%的甲酸；梯度：0.0 min 90% A - 0.1 min 90% A - 1.5 min 10% A - 2.2 min 10% A;爐：50°C;流速：0.33 ml/min;UV檢測：210 nm。
[0168] 方法5 (LC-MS): MS儀器：Waters (Micromass) Quattro Micro;HPLC儀器類型：Agilent 1100系列； 柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm;流動相A: 1 升水 + 0.5毫升50%的甲酸， 流動相B: 1升乙臆+ 0.5毫升50%的甲酸;梯度：0.0 min 100% A - 3.0 min 10% A - 4.0 min 10% A - 4.01 min 100% A (流速：2.5 ml) - 5.00 min 100% A;爐：50°C; 流速：2 ml/min;UV檢測：210 nm〇
[0169] 方法6 (LC-MS): MS儀器類型：Waters ZQ;HPLC儀器類型：Agilent 1100系列；UV DAD;柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 _ x 4 mm;流動相A: 1升水+ 0.5毫升50%的甲酸，流動相B: 1升 乙腈 + 0.5毫升50%的甲酸；梯度：0.0 min 100% A - 3.0 min 10% A - 4.0 min 10% A - 4.1 min 100%;爐：55°C;流速：2 ml/min;UV檢測：210 nm。
[0170] 方法7 (LC-MS): MS儀器：Waters (Micromass) QM;HPLC儀器：Agilent 1100系列；柱：Agilent Z0RBAX Extend_C18 3.0 x 50 mm 3.5 micron;流動相A: 1 升水 + 0.01 摩爾碳酸鞍，流 動相B: 1 升乙臆；梯度：0·0 min 98% A - 0.2min 98% A - 3.0 min 5% A- 4.5 min 5%八;爐：40°(：;流速：1.75 1111/1^11;1^檢測：210醒。
[0171] 方法8 (LC-MS): MS儀器：Waters (Micromass) Quattro Micro;HPLC儀器：Agilent 1100系列；柱： YMC-Triart C18 3 μ 50 x 3 mm;流動相A: 1升水+ 0.01摩爾碳酸鞍，流動相B: 1升乙 腈;梯度：〇·〇 min 100% A - 2.75 min 5% A - 4.5 min 5% A;爐：40°C;流速：1.25 ml/min;UV檢測：210 nm。
[0172] 方法9 (制備型HPLC): 柱：Waters XBridge，50 x 19 mm，10 ym，流動相A:水+ 0.5%氫氧化鞍，流動相 B:乙腈，5 min = 95% A，25 min = 50% A，38 min = 50% A，38.1 min = 5% A，43 min = 5% A，43.01 min = 95% A，48.0 min = 5% A;流速 20 ml/min，UV檢測：210 nm〇
[0173] 方法10 (制備型HPLC): 柱：Waters XBridge，50 x 19 mm，10 μπι，流動相A:水，流動相B:乙腈，流動相 C:恒定+ 0.1%氫氧化銨，0·0 min 95% A -> 1 min = 95% A -> 6 min = 50% A -> 6.1 min 5 A -> 7.0 min 5% A -> 7.1 min 95% A -> 10.0 min 95%;流速 25 ml/min，UV檢 測：210 nm。
[0174] 方法11 (制備型HPLC): 柱：Waters XBridge, 50 x 19 mm, 10 μπι,流動相A:水 + 0.5%氫氧化銨，流動相 B:乙腈，0·0 min 95% A -> 5.0 min = 95% A -> 25 min = 70% A -> 38 min = 70% A -> 38.1 min = 5% A -> 43 min = 5% A -> 43.01 min = 95% A -> 48.0 min = 95% A； 流速 20 ml/min, UV檢測：210 nm〇
[0175] NMR數據被賦值，只要信號不被溶劑遮蓋。
[0176] 所用微波反應器是Biotage Initiator?類型的儀器。
[0177] 起始化合物 實施例1A 4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
將150克(753毫摩爾)4_氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和120克(903毫摩爾）1，2,3,4_四氫異 喹啉溶解在1500毫升THF中，并在該混合物的溫度保持在大約30°C下加入239克（1129毫摩 爾)三乙酰氧基硼氫化鈉。在室溫下攪拌大約另外1小時，然后加入大約1000毫升飽和碳酸 氫鈉溶液。用大約500毫升乙酸乙酯萃取。有機相用另外500毫升飽和碳酸氫鈉溶液和200毫 升飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相然后經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。這產生234克（理論值的 98%)目標產物，其不經進一步提純即進一步加工。 I； 11： 1：; ^ me? MS ft# ： vll? CM： ΟΧΙ：#:： δ 1 t .4? fl>： I ：|m 3 II) ： i, ' i：?iy 3 JS - 2? tiSi, 1 ：i> 2JS < aJi. (sst, Ι:?|4；Λ ? 4;；3T,(fSi,：i： 1 il)
[0178] 實施例2A 2-(哌啶-4-基)-1,2，3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
將210克(664毫摩爾)來自實施例1A的化合物溶解在1600毫升二氯甲烷中，并在該混合 物的溫度保持在25-30°C下加入830毫升在二氧雜環(huán)己烷中的（3318毫摩爾)4M氯化氫。在添 加大約1/3后產物開始結晶。在室溫下攪拌大約另外20小時，然后加入大約2000毫升叔丁基 甲基醚。抽吸濾出所得沉淀物，用叔丁基甲基醚洗滌并在真空中干燥。這產生185克(理論值 的97%)白色固體狀的目標產物。
[0179] 實施例3A4-(6-氟-3，4-二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
將1.73克(8.66毫摩爾)4_氧代哌啶-卜甲酸叔丁酯、1.95克（10.39毫摩爾)6-氟_1，2， 3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和3.02毫升（17.32毫摩爾)N，N-二異丙基乙基胺溶解在50毫升二氯 甲烷中，并加入大約10克分子篩（4A)。將該懸浮液在室溫下攪拌1小時。然后加入2.75克 (12.99毫摩爾）三乙酰氧基硼氫化鈉，在室溫下攪拌大約18小時。為了后處理，用大約50毫 升二氯甲烷稀釋并用大約100毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。合并的水相用大約50毫升 二氯甲烷萃取一次。用大約500毫升乙酸乙酯萃取。有機相用另外500毫升飽和碳酸氫鈉溶 液和200毫升飽和氯化鈉溶液洗滌。合并的有機相然后經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。所得殘 留物通過硅膠上的色譜法提純（用環(huán)己烷/乙酸乙酯2:1 - 1:1洗脫）。這產生2.73克(理論 值的94%)目標產物。
[0180] 實施例4A 6-氟-2-(哌啶-4-基)-1，2,3,4_四氫異喹啉鹽酸鹽
將2.73克(8.16毫摩爾)來自實施例3A的化合物溶解在大約60毫升二氯甲烷中，并加入 10.2毫升在二氧雜環(huán)己烷中的（40.82毫摩爾)4M氯化氫。在室溫下攪拌大約另外20小時，然 后加入大約100毫升二乙醚。抽吸濾出所得沉淀物，用二乙醚洗滌并在HV下干燥。這產生 2.24克(理論值的89%)白色固體狀的目標產物。
[0181] 實施例5A 4-(6-甲氧基-3，4_二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
類似于來自實施例3A的化合物，使2.59克（13.02毫摩爾)4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和 2.55克（15.62毫摩爾)6_甲氧基_1，2，3，4_四氫喹啉與4.14克（19.53毫摩爾)三乙酰氧基硼 氫化鈉反應。這產生4.28克(理論值的91 %)目標產物。 H、S： R i^s-? MSi) sn,/
[0182] 實施例6A 6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1,2，3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
類似于來自實施例4A的化合物，使4.28克（11.86毫摩爾）來自實施例9A的化合物與 17.79毫克在二氧雜環(huán)己烷中的（71.15毫摩爾MM氯化氫反應。這產生3.50克（理論值的 92%)白色固體狀的目標產物。
[0183] 實施例7A 6_[(2_甲氧基乙基)氨基]煙酸
將5.00克(31.7暈摩爾）6-氯煙酸、27.6毫升(317暈摩爾）2-甲氧基乙基胺和35毫升2-丙醇分成5份，在微波中在180°C下加熱1小時。在冷卻至室溫后，合并這些批料并用500毫升 叔丁基甲基醚攪拌(ausgeriihrt)和濾出。將該固體置于30毫升水中并使用10%的乙酸酸化 至pH 4,抽吸濾出所得沉淀物，用叔丁基甲基醚洗滌并在HV下干燥，以產生2.20克（理論值 的35%)標題化合物。濾液濃縮至溶劑體積的大約1/3后，通過結晶產生另外1.00克（理論值 的16%)標題化合物。
[0184] 實施例8A 6-(嗎啉-4-基)煙酸
5.00克(31.7毫摩爾)6-氯煙酸和27.7毫升(317毫摩爾)嗎啉的混合物在回流下加熱18 小時。在冷卻至室溫后，用叔丁基甲基醚攪拌并濾出。將該固體置于少量水中并使用10%的 乙酸酸化至pH 4,抽吸濾出所得沉淀物，用叔丁基甲基醚洗滌并在真空干燥箱中干燥，以產 生5.94克(理論值的85%)標題化合物。
[0185] 實施例9A
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基](6-氟吡啶-3-基）甲酮
將13.8毫升(79毫摩爾)N，N-二異丙基乙基胺添加到2.23克（15.8毫摩爾)6_氟煙酸和 4.00克（15.8毫摩爾）來自實施例2A的化合物在100毫升乙腈中的混合物中。然后逐滴加入 11.1毫升（19毫摩爾）T3P(在乙酸乙酯中的50重量%溶液），并在室溫下攪拌18小時。為了后 處理，加入50毫升飽和碳酸氫鈉溶液，并攪拌10分鐘，然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有 機相經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。這產生3.64克(理論值的66%)標題化合物。
[0186] 實施例10Α
[4-(6-氟-3，4-二氫異喹啉-2 (1Η)-基)哌啶-1 -基](6-氟吡啶-3-基）甲酮
將1.7毫升(9.9毫摩爾)Ν，Ν-二異丙基乙基胺添加到398毫克（2.8毫摩爾）6_氟煙酸和 867毫克（15.8毫摩爾）來自實施例4Α的化合物在40毫升乙腈中的混合物中。然后逐滴加入 2.0毫升(3.4毫摩爾）Τ3Ρ(在乙酸乙酯中的50重量%溶液），并在室溫下攪拌18小時。為了后 處理，加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌10分鐘，然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機相經硫 酸鎂干燥，過濾并濃縮，以產生724毫克(理論值的71%)標題化合物。
[0187] 實施例11A (6-氟吡啶-3-基）[4-(6-甲氧基-3，4_二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基]甲酮
將1.6毫升(9.4毫摩爾)N，N-二異丙基乙基胺添加到377毫克(2.7毫摩爾)6_氟煙酸和 853毫克（2.7毫摩爾）來自實施例6A的化合物在30毫升乙腈中的混合物中。然后逐滴加入 1.9毫升(3.2毫摩爾）T3P(在乙酸乙酯中的50重量%溶液），并在室溫下攪拌18小時。為了后 處理，加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌10分鐘，然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機相經硫 酸鎂干燥，過濾并濃縮。然后通過制備型HPLC [方法9]提純。分離出203毫克(理論值的21%) 標題化合物。
[0188] 實施例12Α 6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)煙酸乙酯
將15克(81毫摩爾）6_氯煙酸乙酯溶解在150毫升乙腈中，并加入39克碳酸鉀(283毫摩 爾）。然后加入23克（121 毫摩爾）根據Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，4512-4515制備 的2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽并將該混合物在60°C下攪拌18小時。該配制品然后用 水攪拌并用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，然后經硫酸鈉干燥，濾出并濃縮。分離出18克 (理論值的92%)所需化合物，其不經進一步提純即直接進一步反應。
[0189] 實施例13A 6- (2-氧雜-6-氮雜螺[3.3 ]庚-6-基)煙酸
將18.4克(74毫摩爾)來自實施例12A的化合物最初裝載在150毫升乙醇中，加入148毫 升1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液并在室溫下攪拌5小時。濃縮該配制品，然后最初溶解在大約 150毫升水中，然后用1摩爾濃度的鹽酸調節(jié)至pH 5。濾出沉淀產物并用水洗滌。分離出12.6 克(理論值的77%)標題化合物。
[0190] 實施例14A
[6-(2,6_二甲基)嗎啉-4-基]煙酸甲酯(順式和反式異構體）
將250毫克（1.5毫摩爾)6_氯煙酸甲酯最初裝載在3毫升乙腈中，加入705毫克(5.1毫摩 爾)碳酸鉀和252毫克(2.2毫摩爾）2,6_二甲基嗎啉并在60°C下攪拌20小時。然后加入水，用 乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉干燥，隨后濾出，然后濃縮。粗產物在硅膠上提純(流動相： 環(huán)己烷/乙酸乙酯8:1 - 5:1)。分離出226毫克(理論值的62%)贗式龍溝#和64毫克(理 論值的18%)友式龍溝#。
[0191] 實施例15A 6-(2,6_二甲基嗎啉-4-基)煙酸(靨式龍溝# )
將124毫克(0.3毫摩爾)來自實施例14A的化合物-履式異溝# -最初裝載在2毫 升甲醇/THF 1/1中，然后加入0.5毫升2摩爾濃度的氫氧化鈉溶液。在70°C下攪拌1小時。濃 縮該配制品并置于水中。該混合物隨后用1摩爾濃度的鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取 兩次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。分離出106毫克(理論值的91%)目標化 合物，其不經進一步提純即進一步反應。
[0192] 實施例16A 6-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)煙酸(友式龍溝#)
將64毫克(0.3毫摩爾)來自實施例14A的化合物-友式異溝#-最初裝載在2毫升 甲醇/THF 1/1中，然后加入0.3毫升2摩爾濃度的氫氧化鈉溶液。在70°C下攪拌1小時。濃縮 該配制品并置于水中。隨后用1摩爾濃度的鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的 有機相經硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。分離出23毫克(理論值的31%)目標化合物，其不經進 一步提純即進一步反應。
[0193] 實施例17A 6-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)煙酸甲酯
將250毫克（1.5毫摩爾）6_氯煙酸甲酯最初裝載在3毫升乙腈中，加入1007毫克（7.3毫 摩爾）碳酸鉀和331毫克（2.2毫摩爾）2,2_二甲基嗎啉鹽酸鹽并在60°C下攪拌20小時。然后 加入水并用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產物在硅膠上提純(流動 相：環(huán)己烷/乙酸乙酯8:1 - 5:1)。這分離出179毫克產物(理論值的49%)。
[0194] 實施例18A 6-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)煙酸
將179毫克(0.72毫摩爾)來自實施例17A的化合物最初裝載在2毫升甲醇/THF 1/1中， 然后加入0.72毫升2摩爾濃度的氫氧化鈉溶液。在70°C下攪拌1小時。濃縮該配制品并置于 水中。隨后用1摩爾濃度的鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相經硫酸鈉 干燥，過濾并濃縮。分離出100毫克(理論值的60%)目標化合物，其不經進一步提純即進一步 反應。
[0195] 實施例19A 6-[2-(三氟甲基）嗎啉-4-基]煙酸甲酯
將250毫克（1.5毫摩爾)6_氯煙酸甲酯最初裝載在3毫升乙腈中，加入705毫克(5.1毫摩 爾)碳酸鉀和331毫克(2.2毫摩爾）2-(三氟甲基)嗎啉鹽酸鹽（1:1)并在60°C下攪拌20小時。 然后加入水，用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產物在硅膠上提純(流 動相：環(huán)己烷/乙酸乙酯8:1 - 5:1)。這分離出47毫克(理論值的11%)產物。
[0196] 實施例20A 6-[2-(三氟甲基）嗎啉-4-基]煙酸
將46毫克(0.16毫摩爾)來自實施例19A的化合物最初裝載在2毫升甲醇/THF 1/1中，然 后加入0.16毫升2摩爾濃度的氫氧化鈉溶液。在70°C下攪拌1小時。濃縮該配制品并置于水 中。然后用1摩爾濃度的鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相經硫酸鈉干 燥，過濾并濃縮。分離出45毫克(理論值的44%)目標化合物，其不經進一步提純即進一步反 應。
[0197] 實施例21A 6- (2-硫雜-6-氮雜螺[3.3 ]庚-6-基)煙酸甲酯
將250毫克（1.5毫摩爾)6-氯煙酸甲酯最初裝載在3毫升乙腈中，加入705毫克(5.1毫摩 爾)碳酸鉀和173毫克（1.5毫摩爾）2_硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷并在60 °C下攪拌20小時。然 后加入水，用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產物在硅膠上提純(流動 相：環(huán)己烷/乙酸乙酯8:1 - 5:1)。這分離出307毫克(理論值的84%)標題化合物，其直接進 一步反應。
[0198] 實施例22A 6- (2，2-二氧化-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3 ]庚-6-基)煙酸甲酯
將0.25毫升水添加到1.2克(5.6毫摩爾)氧化鋁中，接著加入7毫升二氯甲烷。將0.74克 (1.2毫摩爾）0x〇ne(過氧化單硫酸鉀三合鹽)和0.30克（1.2毫摩爾）來自實施例21A的化合 物添加到該懸浮液中。然后在回流下攪拌1小時。將該配制品冷卻至室溫，過濾并濃縮。使用 所得粗制混合物再重復整個程序一次。在回流下攪拌1小時后，再過濾并用二氯甲烷充分洗 滌。在濃縮和在HV下干燥后從該濾液中分離出總共182毫克（理論值的44%)純度80%的目標 化合物，其直接進一步反應。
[0199] 實施例23A 6_ (2，2_二氧化_2_硫雜_6_氣雜螺[3.3 ]庚_6_基)煙酸
將182毫克(0.65毫摩爾)來自實施例22A的化合物最初裝載在2毫升甲醇/THF 1/1中， 然后加入0.65毫升2摩爾濃度的氫氧化鈉溶液。在70°C下攪拌1小時。濃縮該配制品并置于 水中。隨后用1摩爾濃度的鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相經硫酸鈉 干燥，過濾并濃縮。分離出138毫克(理論值的80%)標題化合物，其不經進一步提純即進一步 反應。
[0200] 實施例 實施例1
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基]{6-[(2_甲氧基乙基)氨基]吡啶_3_基}甲 酮
將0.44毫升(2.5毫摩爾)N，N-二異丙基乙基胺和0.39毫升(0.66毫摩爾)T3P(在乙酸乙 酯中的50重量％的溶液）添加到100毫克（0.51毫摩爾）來自實施例7Α的化合物和154毫克 (0.61毫摩爾）來自實施例2Α的化合物在3.0毫升乙腈中的混合物中，然后在室溫下攪拌18 小時。為了后處理，加入2毫升飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌15分鐘，經Extrelut濾筒過濾，用乙 酸乙酯洗脫并濃縮濾液。所得粗產物通過制備型HPLC [方法9]提純，以分離出83毫克(理論 值的39%)標題化合物。
[0201] 實施例2
[4-(7-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基]{6-[(2_甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}甲酮
將0.444毫升(2.5毫摩爾)N，N-二異丙基乙基胺和0.387毫升(0.66毫摩爾)T3P(在乙酸 乙酯中的50重量%的溶液)添加到100毫克(0.510毫摩爾)來自實施例7Α的化合物和188毫克 (0.612毫摩爾)來自實施例4Α的化合物在3.0毫升乙腈中的混合物中，然后在室溫下攪拌18 小時。為了后處理，加入2毫升飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌15分鐘，經Extrelut濾筒過濾，用乙 酸乙酯洗脫并濃縮濾液。所得粗產物通過制備型HPLC [方法9]提純，以分離出64毫克(理論 值的30%)標題化合物。
[0202] 實施例3
[4-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基][6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]甲酮
將0.314毫升（1.8毫摩爾)N，N-二異丙基乙基胺和0.252毫升(0.432毫摩爾)T3P(在乙 酸乙酯中的50重量％的溶液)添加到75毫克(0.360毫摩爾）來自實施例8Α的化合物和109毫 克(0.432毫摩爾)來自實施例2Α的化合物在2.5毫升乙腈中的混合物中，然后在室溫下攪拌 18小時。為了后處理，加入2毫升飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌15分鐘，經Extrelut濾筒過濾，用 乙酸乙酯洗脫并濃縮濾液。所得粗產物通過制備型HPLC [方法9]提純，以分離出104毫克 (理論值的70%)標題化合物。
[0203] 實施例4
[4-(3，4_二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基][6-(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)吡啶-3-基]甲酮
將150毫克(0.40毫摩爾)來自實施例9A的化合物、108毫克(0.80毫摩爾)硫代嗎啉1，1-二氧化物和〇. 35毫升(2.0毫摩爾)N，N-二異丙基乙基胺在1.4毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中的 混合物在微波中在220 °C下加熱2.5小時。在冷卻至室溫后，加入水，該混合物用乙酸乙酯萃 取兩次。合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得殘留物通 過制備型HPLC [方法9 ]提純，以分離出86.0毫克(理論值的46%)標題化合物。
[0204] 實施例5
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1!0-基)哌啶-1-基]{6-[(210-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基] P比啶_3_基}甲酮
將100毫克(0.23毫摩爾）來自實施例9A的化合物、102毫克(0.884毫摩爾）（2R)-2-(甲 氧基甲基)吡咯烷和0.348毫升(2.0毫摩爾)N，N-二異丙基乙基胺在1.4毫升N-甲基-2-吡咯 烷酮中的混合物在微波中在180 °C下加熱1.5小時。在冷卻至室溫后，該反應混合物直接通 過制備型HPLC [方法9 ]提純，以分離出110毫克(理論值的80%)標題化合物。
[0205] 實施例6 1-(5-{[4-(3,4_二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基]羰基m[:啶-2-基)-D-脯氨酸
將300毫克(0.88毫摩爾）來自實施例9A的化合物、203毫克（1.77毫摩爾）D-脯氨酸和 0.77毫升(4.4毫摩爾)N，N-二異丙基乙基胺在3.0毫升2-丙醇中的混合物在微波中在120°C 下加熱5小時。在冷卻至室溫后，濃縮該反應混合物，然后通過制備型HPLC [方法10]提純， 以分離出265毫克(理論值的69%)標題化合物。
[0206] 實施例7
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)_基）哌啶-1-基](6-{[(2S)-1-羥基丁烷-2-基]氨基}吡 啶-3-基）甲酮
將100毫克(0.30毫摩爾)來自實施例9A的化合物、53毫克(0.59毫摩爾）（S)-( + )-2-氨 基-1-丁醇和0.257毫升（1.5毫摩爾)N，N-二異丙基乙基胺在1.0毫升2-丙醇中的混合物在 微波中在180 °C下加熱1小時，然后在200 °C下加熱3小時。在冷卻至室溫后，濃縮該反應混合 物，粗產物在硅膠上色譜提純（用二氯甲烷/甲醇98:2 - 80:20洗脫）。所得產物通過制備型 HPLC [方法11 ]再提純，以分離出37毫克(理論值的22%)標題化合物。
[0207] 實施例8
[4-(6-氟-3，4_二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基][6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶- 3-基]甲酮
將70毫克（0.20毫摩爾）來自實施例10A的化合物和54毫克3-甲氧基吡咯烷鹽酸鹽 (0.40毫摩爾）溶解在0.8毫升N-甲基-2-吡咯烷酮和0.2毫升N，N-二異丙基乙基胺(0.98毫 摩爾）中，并在微波中在180°C下攪拌45分鐘。該配制品然后用甲醇稀釋并通過制備型HPLC [方法9]提純。這分離出63毫克(理論值的73%)標題化合物。
[0208] 實施例9
[4-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基][6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡 啶-3-基]甲酮
將80毫克（Ο . 20毫摩爾）來自實施例11A的化合物和68毫克3-甲氧基吡咯烷鹽酸鹽 (0.49毫摩爾）溶解在0.8毫升Ν-甲基-2-吡咯烷酮和0.2毫升Ν，Ν-二異丙基乙基胺（1.18毫 摩爾，6.0當量）中，并在微波中在180Γ下攪拌45分鐘。該配制品然后用甲醇稀釋并通過制 備型HPLC [方法9 ]提純。分離出67毫克(理論值的75%)標題化合物。
[0209] 實施例10
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1Η)_基)哌啶-1-基][6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡 啶-3-基]甲酮
將12.6克(57.2毫摩爾)來自實施例13A的化合物和16.5毫克(57.2毫摩爾)來自實施例 2A的化合物溶解在250毫升乙腈中，并加入50毫升N，N-二異丙基乙基胺(286.1毫摩爾）。然 后逐滴加入41毫升T3P(在乙酸乙酯中的50%的溶液）（68.7毫摩爾），并在室溫下攪拌18小 時。在濃縮溶劑后，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加到殘留物中。在10分鐘后，用水稀釋并用乙 酸乙酯萃取兩次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，然后過濾，并濃縮濾液。殘留物用30毫升甲 醇攪拌，然后用250毫升二乙醚稀釋。在30分鐘后，濾出沉淀產物并用甲醇和二乙醚(4/1)的 混合物洗滌。分離出15.7克產物(理論值的66%)。
[0210] 實施例11
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基][6-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)吡啶-3-基] 甲酮(靨式龍溝# )
將173毫克(0.73毫摩爾)來自實施例15A的化合物和212毫克(0.73毫摩爾)來自實施例 2A的化合物最初裝載在2毫升乙腈中，并加入0.64毫升N，N-二異丙基乙基胺(3.66毫摩爾）。 然后逐滴加入0.52毫升T3P(在乙酸乙酯中的50%的溶液）（0.88毫摩爾）并在室溫下攪拌18 小時。在真空中濃縮后，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加到殘留物中。在10分鐘后，用水稀釋并 用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產物通過制備型HPLC [方法9]提純。分離出238毫克(理論值的75%)目標化合物。
[0211] 實施例12
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基][6-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)吡啶-3-基] 甲酮(友式龍溝# )
將23毫克(0.10毫摩爾)來自實施例16A的化合物和28毫克(0.10毫摩爾)來自實施例2A 的化合物最初裝載在2毫升乙腈中，并加入0.09毫升N，N-二異丙基乙基胺(0.49毫摩爾）。然 后逐滴加入0.07毫升T3P(在乙酸乙酯中的50%的溶液）(0.12毫摩爾），并在室溫下攪拌18小 時。在真空中濃縮后，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加到殘留物中。在10分鐘后，用水稀釋并用 乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產物通過制備型HPLC [方 法9 ]提純。分離出16毫克(理論值的37%)目標化合物。
[0212] 實施例13
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)_基)哌啶-1-基][6-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)吡啶-3-基] 甲酮
將100毫克(0.42毫摩爾)來自實施例17A的化合物和122毫克(0.42毫摩爾)來自實施例 2A的化合物最初裝載在2毫升乙腈中，并加入0.37毫升N，N-二異丙基乙基胺(2.12毫摩爾）。 然后逐滴加入0.30毫升T3P(在乙酸乙酯中的50%的溶液）（0.51毫摩爾），并在室溫下攪拌18 小時。在真空中濃縮后，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加到殘留物中。在1 〇分鐘后，該混合物用 水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產物通過制備 型HPLC [方法9 ]提純。分離出134毫克(理論值的73%)標題化合物。
[0213] 實施例14
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)_基）哌啶-1-基]{6-[2-(三氟甲基）嗎啉-4-基]吡啶-3-基}甲酮
將45毫克(0.16毫摩爾）來自實施例20A的化合物和47毫克(0.16毫摩爾)來自實施例2A 的化合物最初裝載在2毫升乙腈中，并加入0.14毫升N，N-二異丙基乙基胺(0.82毫摩爾）。然 后逐滴加入0.12毫升T3P(在乙酸乙酯中的50%的溶液）(0.20毫摩爾），并在室溫下攪拌18小 時。在真空中濃縮后，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加到殘留物中。在10分鐘后，用水稀釋并用 乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過制備型HPLC [方法9]進 行粗產物的提純。分離出42毫克(理論值的54%)目標產物。
[0214] 實施例15
[4-(3,4-二氛異卩奎琳-2( 1H)-基)呢陡基][6-(2，2-二氧化_2 -硫雜氣雜螺[3.3] 庚-6-基)吡啶-3-基]甲酮
將138毫克(0.51毫摩爾)來自實施例23A的化合物和149毫克(0.51毫摩爾)來自實施例 2A的化合物最初裝載在2毫升乙腈中，并加入0.45毫升N，N-二異丙基乙基胺(2.57毫摩爾）。 然后逐滴加入0.37毫升T3P(在乙酸乙酯中的50%的溶液）（0.62毫摩爾），并在室溫下攪拌18 小時。在真空中濃縮后，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加到殘留物中。在10分鐘后，用水稀釋并 用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過制備型HPLC [方法9] 進行粗產物的提純。分離出140毫克(理論值的55%)目標產物。
[0215] B)生理效力的評估 可以在下列檢測系統(tǒng)中證實本發(fā)明的化合物用于治療心血管疾病的適用性： H)體外檢測 B-la)對腎上腺素能受體的拮抗 使用另外也重組表達mtAeq(線粒體水母蛋白）的重組人α1Α受體CH0細胞系測試對腎上 腺素能受體α1Α的拮抗。使用另外也重組表達mtAeq的重組人a2A-Gal6受體融合蛋白CH0細胞 系(PerkinElmer Life Sciences)測試對腎上腺素能受體a2A的詰抗。使用另外也重組表達 mtAeq的重組人a2B受體CH0細胞系（PerkinElmer Life Sciences)測試對腎上腺素能受體 a2B的詰抗。使用另外也重組表達嵌合G蛋白（Gaqi3)和mt0b(線粒體螅蛋白（Obelin))的重組 人a 2C受體CH0細胞系測試對腎上腺素能受體a2C的拮抗。
[0216] 該細胞在另外含有10% (v/v)滅活胎牛血清、1 mM丙酮酸鈉、0.9 mM碳酸氫鈉、50 U/ml青霉素、50 μg/ml鏈霉素、2.5 μg/ml兩性霉素 B和1 mg/ml遺傳霉素的含L-谷氨酰胺的 Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基/NUT mix F12中在37°C和5% C02下培養(yǎng)。該細胞用無酶Hank基 細胞解離液傳代。使用的所有細胞培養(yǎng)試劑來自Invitrogen (Carlsbad, USA)。
[0217]在白色384孔微滴定板上進行發(fā)光測量。在25微升體積中鋪板2000個細胞/孔并在 含腔腸素 (α2Α和CI2B: 5 ug/mhawc^Pa%: 2.5 μg/ml)的細胞培養(yǎng)基中在30°C和5% C〇2下培 養(yǎng)1天。將試樣物質的連續(xù)稀釋液(10微升)添加到細胞中。在5分鐘后，將去甲腎上腺素添加 到細胞中（35微升;最終濃度:20 nM(aWc^Pa2C)或200 ηΜ(α24Ρα2Β))，并在不透光箱中使用 CCD(電荷親合器件)攝像機(Hamamatsu Corporation, Shizuoka,日本)測量發(fā)射的光50 秒。測試受試物質直至10 μΜ的最大濃度。由相應的劑量響應曲線計算IC5Q值。對腎上腺素能 受體CX2C的詰抗的結果顯不在表1中：
[0218] B-lb)對人α?-和α2_腎上腺素能受體的結合研究 為了制備具有人^-和^-腎上腺素能受體的細胞膜，將穩(wěn)定過表達^-和^-腎上腺素 能受體的CH0細胞裂解，然后施以差速離心。在使用Ultra Turrax (Jahnke&Kunkel, Ika-Werk)在結合緩沖液(50 mM三(羥基甲基)氨基甲烷/1 N鹽酸，5 mM氯化鎂，pH 7.4)中裂解 后，該勻漿在1000 g和4°C下離心10分鐘。棄置所得沉降物，并將上清液在20000 g和4°C下 離心30分鐘。棄置上清液，將沉降物再懸浮在結合緩沖液中并儲存在-70°C下直至結合試 驗。對于結合試驗，放射性配體 3Η-ΜΚ-912(2·2 - 3.2 TBq/mmol, PerkinElmer)(對a2C-adrRez而言為0.4 nM和對a2A_adrRez而言為 1 ηΜ)、0·25 ηΜ Μ-哌唑嘆（aiAc_adrRez;2.6 -3.3 TBq/mmol, PerkinElmer)、?！?25 ηΜ Μ-蘿芙素（a2B-adrRez，2.6 - 3.2 TBq/mmol, PerkinElmer)在96孔過濾板(FC/B玻璃纖維，Multiscreen Millipore)中在結合緩沖液 (總試驗體積0.2毫升）中在受試物質存在下在30°C下用5 - 20 yg細胞膜培養(yǎng)60分鐘。通過 抽吸未結合的放射性，終止該培養(yǎng)，然后用結合緩沖液洗滌這些板，隨后在40°C下干燥1小 時。然后加入液體閃爍體(Ultima Gold, PerkinElmer)并在液體閃爍計數器(Microbeta， Wallac)中測量留在板上的放射性。非特異性結合被定義為在1-10 μΜ WB-4101(a2C-adrRez 和a2A-adrRez)、哌唑嗪(a2B-adrRez和a1AC-adrRez)(都來自Sigma)存在下的放射性并通常 為結合的總放射性的〈25%。使用程序GraphPad Prism Version 4.0測定結合數據（IC5Q和解 離常數Ki)。
[0219] &-2)體內檢測 B_2a)在離體大鼠尾動脈上的松弛測量 雄性Wistar大鼠（200-250 g)用二氧化碳安樂死。準備尾動脈并在Krebs-Henseleit緩 沖液中在4°C下培養(yǎng) 17小時（以mmol/1 計的組成:NaCl 112、KC1 5.9、CaCl2 2.0、MgCl2 1.2、 NaH2P04 1.2、NaHC03 25、葡萄糖11.5)。將動脈切成2毫米長的環(huán)，轉移到裝有5毫升Krebs-Henseleit緩沖液并與血管張力測定儀(Draht_Myograph)(DMT,丹麥)相連的器官浴中。將 該緩沖液升溫至27°C并鼓入95% 02，5%⑶2。在各實驗前，通過添加含鉀的Krebs-Henseleit溶液(50 mmol/1 KC1)，測試該制品的響應性。在60分鐘平衡期后，用30 nmol/1 UK 14.304誘發(fā)血管環(huán)的收縮。然后以遞增濃度累積添加受試物質。作為UK 14.304誘發(fā)的 收縮的降低，顯示松弛。
[0220] B_2b)血液動力學CHF大鼠 雄性老年Wistar、ZDF/Crl_Lepr fa/fa、SHR-SP 或Sprague Daw ley大鼠 （Charles River;250 - 300 g)在麻醉籠中用5%異氟烷麻醉，插管，然后人工呼吸(頻率:60次呼吸/分 鐘；吸氣呼氣比：5〇:50 ;呼氣末正壓：1〇11!12〇;潮氣量：1〇1111/1^體重#1〇2:0.5 ;2%異氟 烷）。通過加熱墊使體溫保持在37-38°C。作為止痛劑皮下給予0.05 mg/kg Temgesic。為了 血液動力學測量，將大鼠切開氣管并人工呼吸(速率:60次呼吸/分鐘；吸氣呼氣比：50 :50; 呼氣末正壓：1 cmH20;-次呼吸體積：10ml/kg體重;FI02: 0.5;2%異氟烷）。通過異氟烷 吸入麻醉保持麻醉。使用Millar微端導管(Millar SPR-320 2F)經左頸動脈測定左室壓力。 作為衍生參數測定收縮期左室壓力（sLVP)、舒張末期心室壓力（LVEDP)、收縮力（+dPdt)和 松弛力（_dPdt)。在血液動力學測量后，取出心臟并測定右心室與左心室（包括隔膜）的比 率。此外，獲得血漿樣品以測定血漿生物標志物和血漿物質濃度。
[0221] B_2c)大鼠的血流量和血壓的測量 體重250 - 350 g的Wistar大鼠 （Hsd Cpb:Wu)或體重330 - 520 g的ZDF大鼠（ZDF/ Cr 1-Lepr fa/fa)用在氧氣/笑氣混合物(40:60)中的2.5%異氟烷麻醉。為了測定頸動脈和 股動脈中的血流量，使麻醉大鼠處于仰臥位，然后小心暴露出左頸動脈和右股動脈。通過在 血管處安裝流量探針(Transonic Flowprobe)，測量血流量。通過將PE50動脈導管引入左股 動脈，測定血壓和心率(Transducer Ref. 5203660:來自Braun CH)。以彈丸注射或連續(xù)輸 液形式經左股靜脈中的靜脈導管給予物質。
[0222]在準備好動物后，等待5分鐘基線間隔。然后開始輸注AR a2C拮抗劑。在穩(wěn)態(tài)下(實 驗開始后32分鐘），相對于初始流量測定股流量(％差異）。
[0223] B_2d)促進血液灌注物質的檢測(血液動力學) 為了降低灌注，在無菌條件下結扎麻醉(例如通過異氟烷、安氟醚吸入麻醉)大鼠（例如 Z D F / C r 1 - L e p r f a / f a )的右髂外動脈。根據動物的側支化程度 (Kollateralisierungsgrad)，另外必須結扎股動脈以降低灌注。在手術后或預防性地，用 受試物質通過口服、灌胃（胃管或飼料或飲用水攝?。?、腹腔內、靜脈內、動脈內、肌肉內、吸 入或皮下治療受試動物。受試物質每天一次或多次腸內或腸道外給藥最多50周，或經皮下 植入的滲透微型栗(例如Alzet栗)連續(xù)給藥。在實驗過程中，記錄下肢的微灌注和溫度。在 此，在麻醉下，將熱敏激光多普勒探頭(Periflux)膠粘到大鼠爪子上，以測量微灌注和皮膚 溫度。根據試驗程序，取出樣品，如血液（臨時診斷）和其它體液、尿或器官以進行進一步體 外檢查，或為了記錄血液動力學，經頸動脈中的導管測量血壓和心率。在實驗結束時，無痛 處死動物。
[0224] B_2e)促進血液灌注物質的檢測(微循環(huán)) 在糖尿病(ZDFfa/fa)和健康大鼠(Wistar)中，在麻醉條件(異氟烷麻醉)下在爪底安裝 激光多普勒探頭以測量皮膚微循環(huán)。受試動物用受試物質口服治療一次。在實驗過程中，連 續(xù)記錄下肢的微灌注和溫度。在此，將熱敏激光多普勒探頭(Periflux，02C)膠粘到動物爪 子上，以測量其上的微灌注和皮膚溫度。在受試物質口服給藥后30分鐘在兩爪上測量微循 環(huán)測量值。由這些數據計算平均值并與安慰劑治療的動物相比較。顯示最小有效劑量 (MED)一一其中受試物質表現(xiàn)出與安慰劑相比顯著改善的微循環(huán)，和與安慰劑相比在此劑 量下微循環(huán)的提高系數。還給出使皮膚溫度顯著提高的MED(ttest)。
[0225] 實施例8的腎上腺素能受體a2C拮抗劑和對比物質〇RM12741(來自Orion的AR a2c拮 抗劑)的微循環(huán)數據顯示在表2中：
[0226] B_2f)轉輪試驗中的促進血液灌注物質的檢測(運動功能)
為了測定運動功能，在轉輪上檢查小鼠（例如eNOS敲除小鼠、野生型小鼠 C-57 B16或 ApoE敲除小鼠）的運動行為。為了使小鼠習慣于自行使用轉輪，在實驗開始前4-5周，將動物 單獨放在具有轉輪的籠中并訓練。在實驗開始前2周，通過光電池借助計算機記錄小鼠在轉 趁中的運動，并測定各種跑動參數，例如每日跑動距離、每次覆蓋距離以及它們在一天內的 時間分布。根據它們的自然跑動行為，將動物隨機分組(8-12個動物）（對照組、假手術組和 一個或多個物質組）。在2周適應(Einlauf)期后，為了降低后腿中的灌注，在麻醉下和在無 菌條件下（例如通過異氟烷吸入麻醉)結扎兩側的股動脈。在手術后或預防性地，用受試物 質通過口服、灌胃（胃管或飼料或飲用水攝?。⒏骨粌?、靜脈內、動脈內、肌肉內、吸入或皮 下治療受試動物。受試物質每天一次或多次腸內或腸道外給藥最多5周，或經皮下植入的滲 透微型栗連續(xù)給藥。在手術后數周內監(jiān)測并記錄動物的跑動行為。在實驗結束時，無痛處死 動物。根據試驗程序，取出樣品，如血液和其它體液或器官以進行進一步體外檢查（參見 Vogelsberger Neue Tiermodelle fiir die Indikation Claudicatio Intermittens (袖 珍本），出版商：VVB Laufersweiler Verlag (March 2006)，ISBN-10: 383595007X， ISBN-13: 978-3835950078)。
[0227] B~2g)促進血、液灌注物質的檢測(阻斷壓(Verschlussdruck)的測量) 為了降低灌注，在無菌條件下結扎麻醉(例如通過異氟烷吸入麻醉)大鼠（例如ZDF大 鼠）的右髂外動脈。根據動物的側支化程度，另外必須結扎股動脈以降低灌注。在手術后或 預防性地，用受試物質通過口服、灌胃（胃管或飼料或飲用水攝?。⒏骨粌?、靜脈內、動脈 內、肌肉內、吸入或皮下治療受試動物。受試物質每天一次或多次腸內或腸道外給藥最多5 周，或經皮下植入的滲透微型栗(例如Alzet栗)連續(xù)給藥。在手術前(在隨機化后)和在手術 后每周一次經最多2個月測量動物的阻斷壓。在此，在麻醉下，圍繞大鼠后腿放置充氣臂帶 (Manschette)，并將溫度可調的激光多普勒探頭(Perif lux)膠粘在爪子上。將臂帶充氣直 至激光多普勒探頭不再測量到任何血流量。然后連續(xù)逐級降低臂帶中的壓力并測定再檢測 到血流量時的壓力。根據試驗程序，取出樣品，如血液(臨時診斷)和其它體液或器官以進一 步體外檢查。在實驗結束時，無痛處死動物（參見Vogelsberger Neue Tiermodelle fiir die Indikation Claudicatio Intermittens (袖珍本），出版商：VVB Laufersweiler Verlag (March 2006)， ISBN-10: 383595007X， ISBN-13: 978-3835950078)。
[0228] B_2h)影響傷口愈合的物質的檢查(潰瘍模型) 為了誘發(fā)淺表傷口，用異氟烷麻醉糖尿病小鼠（db/db，即BKS.Cg-m Dock7m +/+ Leprdb /J小鼠）。在已除毛并已消毒的皮膚區(qū)域的左側上制作連續(xù)損傷（10 mm x 10 mm)。 然后將動物隨機分成不同的測試組。在所有組中，用繃帶（Systagenix Wound Management, UK)包扎傷口。每天(從制作傷口后1天起)通過管飼（200 μL，注射用載體=10% EtOH + 30% PEG400 + 60%水)所示劑量的物質治療動物。在第4、8、12、16和20天，將動物麻醉，除 去繃帶并使用數碼照片測量傷口尺寸。通過自動校準平面法評估照片。
[0229] 實施例4的化合物的結果作為實驗過程中的剩余傷口尺寸顯示在圖1中。為此，所 有個體值都參考制作傷口那天的個體動物以百分比表示。顯示平均值+/- SEM。
[0230] B_2i)影響腎功能的物質的檢查 在患有急性或疾病相關的腎損傷的動物(例如STZ大鼠、ZDF大鼠、具有D0CA植入物的 ZDF大鼠、UU0腎損傷模型、腎小球腎炎模型、糖尿病、動脈粥樣硬化沖，在用受試物質連續(xù) 治療前或期間以規(guī)則間隔進行利尿。用受試物質通過口服、灌胃（胃管或飼料或飲用水攝 ?。?、腹腔內、靜脈內、動脈內、肌肉內、吸入或皮下治療受試動物。受試物質每天一次或多次 腸內或腸道外給藥，或經皮下植入的滲透微型栗(例如Alzet栗)連續(xù)給藥。在整個試驗持續(xù) 期間，測定血漿和尿參數。
[0231] B_2j)麻醉犬中的血液動力學 使用兩種性別和體重25-35 kg的健康Mongrel?犬（Marshall BioResources, Marshall Farms Inc; Clyde NY; USA)或患有心力衰竭的Mongrel? 犬。通過 25 mg/kg 硫噴 妥鈉(Trapanal?)和0.15 mg/kg阿庫氯銨(Alloferin?)的緩慢靜脈給藥開始麻醉并在實驗 過程中通過連續(xù)輸注0.04 mg/kg*h芬太尼（Fentanyl?)、0.25 mg/kg*h氟哌利多 (Dihydrobenzperidol?)和15 yg/kg/h阿庫氯銨(Alloferin?)維持。在插管后，通過呼吸機 以恒定呼吸體積使動物呼吸以實現(xiàn)大約5%的呼氣末C0 2濃度。用富含大約30%氧氣(常氧）的 室內空氣進行呼吸。為了測量血液動力學參數，將充滿液體的導管植入股動脈以測量血壓。 將具有兩個腔的Swan-Ganz?導管經頸靜脈以血流導向方式引入(eingeschlemmt)肺動脈 (遠端腔用于測量肺動脈中的壓力，近端腔用于測量中心靜脈壓）。使用在導管末端的溫度 傳感器，測定連續(xù)心輸出量(CC0)。在各種血管床，如冠狀動脈、頸動脈或股動脈上通過在各 血管處安裝流量探針（Transonic Flowprobe)測量血流量。在將微端導管（Millar? Instruments)經頸動脈引入左心室后測量左心室中的壓力，并由其推導出作為收縮力的量 度的dP/dt比。作為累積劑量/活性曲線(彈丸或連續(xù)輸液），物質經股靜脈靜脈給藥或在十 二指腸內給藥。借助壓力傳感器/放大器和作為數據采集軟件的PONEMAHSB錄和評估血液 動力學信號。
[0232] 為了誘發(fā)心力衰竭，在無菌條件下將起搏器植入犬中。在用戊巴比妥鈉（15至30 mg kg-Ι靜脈）引發(fā)麻醉和隨后插管和隨后通氣（室內空氣；Sulla 808，DrSger?,德國） 后，通過連續(xù)輸注戊巴比妥（1-5 mg kg< IT1)和芬太尼（10-40 yg kg^1 IT1)維持麻醉。經左 頸靜脈的切口（Insertion)植入起搏器電纜(Setrox S60?, Biotronik,德國）并置于右心 室中。將該電纜與置于肩胛骨之間的小皮下袋中的起搏器(Logos? , Biotronik,德國）相 連。在手術干預后僅7天開始心室起搏，以經10-28天以每分鐘220下的頻率獲得心力衰竭。
[0233] B-2k)在大鼠強迫游泳試驗中測定抗抑郁作用 在無法逃出的窄室中被迫游泳的大鼠在初期增加活動后通過采用特有的不動姿勢達 到適應并僅進行使頭部保持在水上絕對必需的運動?？梢酝ㄟ^許多臨床活性的抗抑郁劑降 低這種不動性（例如Cryan JF, Markou A, Lucki I. Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs. Trends Pharmacol. Sci. 2002;23:238-245)。此處所用的方法基于Porsolt等人（Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments . Eur. J. Pharmacol. 1978;47:379-91;和Porsolt RD, Brossard G, Hautbois C, Roux S. Rodent models of depression: forced swimming and tail suspension behavioral despair tests in rats and mice. Curr. Protoc. Neurosci. 2001;Chapter 8:Unit 8.10A, 1-10)和De Vry等人（De Vry J, Maurel S, Schreiber R, de Beun R, Jentzsch KR. Comparison of hypericum extracts with imipramine and fluoxetine in animal models of depression and alcoholism. Eur. Neuropsychopharmacology 1999 ;9:461-468)的報告。在以24小時為間隔的兩個時期（訓練 和試驗）中，迫使大鼠在無法逃出的裝有水的窄缸中游泳。在用物質治療前進行訓練期(持 續(xù)時間15分鐘），不記錄行為，以使大鼠熟悉在24小時后的5分鐘試驗期。在這兩個時期，都 將大鼠單獨置于在光學上(optisch)彼此分開的裝有水的缸中。在該時期后，將大鼠從水中 取出并干燥。在試驗期前大約24小時、5小時和1小時，用受試物質或載體溶液治療大鼠；第 一次給藥在訓練期后立即進行。在試驗期前的3次物質給藥帶來比單次給藥更穩(wěn)定的藥理 學結果。使用監(jiān)控攝像機電子記錄試驗期并在儲存后，使用計算機離線分析。對于各動物， 由3-4位獨立觀察者分析行為，他們將5分鐘試驗期間以秒計的不動總時間計分。
[0234] 被動行為或不動性是指以直立姿勢浮在水中并僅實施小運動以使頭部保持在水 上或使身體保持平衡穩(wěn)定姿勢的大鼠。相反，積極行為以積極游泳運動，例如前腿或后腿 和/或尾部的有力運動、攀爬或潛水為特征。
[0235] 對于各動物和治療組，計算觀察者測定的不動持續(xù)時間的平均值。通過AN0VA或合 適的非參數試驗統(tǒng)計檢查這些組之間的不動持續(xù)時間的差異，P〈〇. 05為顯著性水平。
[0236] B-21)清醒大鼠的血壓和心率的無線電遙測 來自Data Sciences International DSI, USA的市售遙測系統(tǒng)用于對清醒大鼠的下 述測量。該系統(tǒng)由3個主要部件構成：（1)可植入發(fā)射器(Physiotel?遙測發(fā)射器），（2)接 收器(Physiotel?接收器），其經多路轉換器(DSI Data Exchange Matrix)與（3)數據采 集計算機相連。該遙測系統(tǒng)能夠連續(xù)記錄清醒動物在它們的常見生活空間中的血壓、心率 和身體活動。
[0237] 對體重>200克的成年雌性Wi star大鼠進行研究。在發(fā)射器植入后，將實驗動物單 獨飼養(yǎng)在3型Makrolon?籠子中。它們可隨意獲得標準飼料和水。通過改變室內照明設定實 驗室中的日夜節(jié)律。
[0238] 發(fā)射器植入: 在初次實驗使用前的至少14天，在無菌條件下在實驗動物中手術植入所用遙測發(fā)射器 (PA-C40, DSI)〇
[0239] 為了植入，用異氟烷（IsoFlo?，Abbott,起始5%，維持2%)將空腹動物麻醉并在 腹部的大面積上刮毛和消毒。在沿白線打開腹腔后，在分叉點(Bifurcation)上方沿顱骨方 向將該系統(tǒng)的充滿液體的測量導管插入降主動脈中并用組織粘合劑(VetBond?，3M)固 定。將發(fā)射器外殼在腹膜內固定到腹壁肌肉上并逐層閉合傷口。手術后施加用于預防感染 的抗生素（Ursocyclin? 10%, 60 mg/kg皮下，0.06 ml/100 g體重，Serumwerk BernburgAG,德國）和止痛藥(Rimadyl?, 4mg/kg皮下，Pfizer,德國）。
[0240] 物質和溶液: 除非另行描述，待研究的物質在每種情況下口服給藥于一組動物(η = 6)。根據2毫升/ 千克體重的給藥量，將受試物質溶解在合適的溶劑混合物中。使用溶劑治療的動物組(安慰 劑/載體=二乙二醇單乙基醚，Transcutol?, 2 ml/kg口服)作為對照。
[0241] 試驗程序: 為24個動物配置遙測系統(tǒng)。
[0242] 生活在該系統(tǒng)中的帶有儀器的大鼠分別配有單獨的接收天線（RPC-1 Receiver, DSI)。植入的發(fā)射器借助內置磁開關從外激活并在實驗預試過程中切換至發(fā)射。通過數據 采集系統(tǒng)(Dataquest? A.R.T. forWindows, DSI)在線檢測發(fā)射的信號并相應地加工。
[0243] 在標準程序中，下列這些測量各10秒：（1)收縮血壓（SBP)，（2)舒張血壓(DBP)， (3)平均動脈壓(MAP)和(4)心率(HR)和(5)活動力(ACT)。在給藥后經24小時測量這些參 數。
[0244] 在計算機控制下以5分鐘為間隔重復采集測量值。在圖表中用當前測得的氣壓 (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1, DSI)校正作為絕對值獲得的源數據。
[0245] 評測: 在實驗結束后，采集的獨立數據用分析軟件(Dataquest ? A.R.T. 4.1 Analysis)分 類。取預試（即物質給藥前）的平均值(4個絕對值)作為空白值并將這與測量的絕對值相比 較，以得出以%計的偏差。通過平均值的測定在可預設的時期內平滑數據(15分鐘平均值）。
[0246] 文獻: K. Witte, K. Hu, J. Swiatek, C. Miissig, G. Ertl和B. Lemmer, Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling, Cardiovasc. Res. 47 (2): 203-405, 2000。
[0247] 結果: 在圖2至5中顯示實施例4的化合物與來自Orion的腎上腺素能受體a2C受體拮抗劑 (0RM-12741)(已為阿爾茨海默氏癥和雷諾氏綜合征的治療進行測試)相比較的結果。
[0248] 實施例4沒有表現(xiàn)出血液動力學效應(血壓、心率）。在3和10 mg/kg的口服劑量下， 觀察到心率的輕微瞬時提高。相反，對比物質0RM-12741--來自Orion的AR a2c受體拮抗 劑在10 mg/kg下表現(xiàn)出額外的血壓降低。
[0249] 附圖解釋： 圖1: B-2h)影響傷口愈合的物質的檢查(潰瘍模型）。在dbdb小鼠中與安慰劑治療動 物相比較的以％計的剩余傷口面積。平均值± SEM (n=10)。
[0250] 里^1 B-21)以%偏差計的心率vs物質給藥后的時間[h]，實施例4的化合物。
[0251] B-21)以％偏差計的平均動脈血壓vs物質給藥后的時間[h]，實施例4的化 合物。
[0252] 里1 B-21)以％偏差計的心率vs物質給藥后的時間[h]，對比例0RM12741。
[0253] 里^1 B-21)以％偏差計的平均動脈血壓vs物質給藥后的時間[h]，對比例 0RM12741。
[0254] C)藥物組合物的實施例 本發(fā)明的物質可以如下轉化成藥物制品： 片劑： 組成： 100毫克實施例1的化合物、50毫克乳糖(一水合物）、50毫克玉米淀粉、10毫克聚乙烯基 吡咯烷酮(PVP 25)(來自BASF，德國）和2毫克硬脂酸鎂。
[0255] 片劑重量212毫克，直徑8毫米，曲率半徑12毫米。
[0256] 生產: 實施例1的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5%的PVP水溶液（質量/質量)造粒。在干燥 后，將顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。在常規(guī)壓片機中壓制這種混合物（關于片劑樣式，見上 文)。
[0257] 口服混懸劑: 組成： 1000毫克實施例1的化合物、1000毫克乙醇（96%)、400毫克他〇虹861(黃原膠）（來自 FMC, USA)和99克水。
[0258] 10毫升口服混懸劑相當于單劑100毫克本發(fā)明的化合物。
[0259] 生產: 將Rhodige 1懸浮在乙醇中，將實施例1的化合物添加到該懸浮液中。在攪拌的同時加入 水。攪拌大約6小時，直至Rhodigel完成溶脹。
[0260] 可靜脈給藥的溶液: 組成： 1毫克實施例1的化合物、15克聚乙二醇400和250克注射用水。
[0261] 生產: 在攪拌下將實施例1的化合物與聚乙二醇400-起溶解在水中。將該溶液滅菌過濾(孔 徑0.22微米）并在無菌條件下灌裝到熱消毒的輸液瓶中。后者用輸液瓶塞和卷邊蓋（Βδ rdelkappe)密封。
【主權項】
1. 式(I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合物其中 R1代表Ci-Cs-烷基或C3-C日-環(huán)烷基， 其中烷基被1至2個彼此獨立地選自徑基、C1-C4-烷氧基和面烷氧基的取代基取代， 且 R2代表氨或C廣C廠烷基， 或 Ri和R2與它們相連的氮原子一起形成4-至7元N-雜環(huán)， 其中所述N-雜環(huán)可被1至3個彼此獨立地選自氧代基、徑基、單氣甲基、二氣甲基、Ξ氣 甲基、徑基幾基、叔了氧基幾基、氨基幾基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-〔1-〔廣 烷基、面素和徑基烷基的取代基取代， 或 其中所述N-雜環(huán)可具有兩個取代基，它們與它們共同相連的N-雜環(huán)的碳原子一起形成 4-至6元雜環(huán)， 其中運種雜環(huán)本身可被1至3個彼此獨立地選自氧代基、甲基和乙基的取代基取代， R3代表氨、氣、甲氧基或乙氧基 且 R4代表氨、氣、甲氧基或乙氧基。2. 根據權利要求1的式（I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合 物，其中 RM域。-C6-烷基， 其中烷基被1至2個彼此獨立地選自徑基和C1-C4-烷氧基的取代基取代 且 R2代表氨或C廣C廠烷基， 或 Ri和R2與它們相連的氮原子一起形成4-至7元N-雜環(huán)， 其中所述N-雜環(huán)可被1至3個彼此獨立地選自氧代基、徑基、單氣甲基、二氣甲基、Ξ氣 甲基、徑基幾基、叔下氧基幾基、氨基幾基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和面素的取代基取代， 或 其中所述N-雜環(huán)可具有兩個取代基，它們與它們共同相連的N-雜環(huán)的碳原子一起形成 4-至6元雜環(huán)， 其中運種雜環(huán)本身可被1至3個彼此獨立地選自氧代基、甲基和乙基的取代基取代， R3代表氨、氣、甲氧基或乙氧基， 且 R4代表氨、氣、甲氧基或乙氧基。3. 根據權利要求1的式（I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合 物，其中 R1代表C2-C6-烷基， 其中烷基被選自徑基、甲氧基和乙氧基的取代基取代， 且 R2代表氨， 或 Ri和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)下燒、化咯燒、贓晚、氮雜環(huán)庚燒、贓嗦、嗎 嘟、硫代嗎嘟、1-氧化硫代嗎嘟或1,1-二氧化硫代嗎嘟， 其中氮雜環(huán)下燒、化咯燒、贓晚、氮雜環(huán)庚燒、贓嗦、嗎嘟、硫代嗎嘟、1-氧化硫代嗎嘟和 1,1-二氧化硫代嗎嘟可被1至2個彼此獨立地選自徑基、徑基幾基、C1-C3-烷基、Ξ氣甲基、甲 氧基和甲氧基甲基的取代基取代 或 其中氮雜環(huán)下燒、化咯燒、贓晚、氮雜環(huán)庚燒、贓嗦和嗎嘟可具有兩個取代基，它們與它 們共同相連的氮雜環(huán)下燒、化咯燒、贓晚、氮雜環(huán)庚燒、贓嗦或嗎嘟的碳原子一起形成氮雜 環(huán)下燒、氧雜環(huán)下燒或1,1-二氧化硫雜環(huán)下燒， 其中運種氮雜環(huán)下燒、氧雜環(huán)下燒和1，1-二氧化硫雜環(huán)下燒本身可被1至2個彼此獨立 地選自甲基和乙基的取代基取代， R3代表氨 且 R4代表氨、氣或甲氧基， 或 R3代表氨、氣或甲氧基 且 R4代表氨。4. 根據權利要求1或3的式（I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶 劑合物，其中 RM域。烷基， 其中烷基被選自徑基和甲氧基的取代基取代， 且 R2代表氨， 或 Ri和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)下燒、化咯燒、嗎嘟或1,1-二氧化硫代嗎 嘟， 其中氮雜環(huán)下燒、化咯燒、嗎嘟和1,1-二氧化硫代嗎嘟可被1至2個彼此獨立地選自徑 基幾基、甲基、Ξ氣甲基、甲氧基和甲氧基甲基的取代基取代 或 Ri和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)下燒， 其中所述氮雜環(huán)下燒可具有兩個取代基，它們與它們共同相連的氮雜環(huán)下燒的碳原子 一起形成氧雜環(huán)下燒或1，1-二氧化硫雜環(huán)下燒， R3代表氨、氣或甲氧基 且 R4代表氨， 或 R3代表氨， 且 R4代表氨、氣或甲氧基。5. 根據權利要求1的式（I)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合 物，其中 RM域。烷基， 其中烷基被選自徑基和甲氧基的取代基取代， 且 R2代表氨， 或 Ri和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)下燒、化咯燒、嗎嘟或1,1-二氧化硫代嗎 嘟， 其中氮雜環(huán)下燒、化咯燒、嗎嘟和1,1-二氧化硫代嗎嘟可被1至2個彼此獨立地選自徑 基幾基、甲基、Ξ氣甲基、甲氧基和甲氧基甲基的取代基取代 或 Ri和R2與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)下燒， 其中所述氮雜環(huán)下燒可具有兩個取代基，它們與它們共同相連的氮雜環(huán)下燒的碳原子 一起形成氧雜環(huán)下燒或1，1-二氧化硫雜環(huán)下燒， R3代表氨或氣， 且 R4代表氨、氣或甲氧基。6. 制備根據權利要求1的式（I)的化合物或它們的鹽、它們的溶劑合物或它們的鹽的溶 劑合物的方法，其中 [A]使式(II)的化合物與式(III)的化合物在還原劑存在下反應其中R3和R4具有權利要求1中給出的含義， W產生式(IV)的化合物其中R3和R4具有權利要求1中給出的含義， 或 [B] 使式(IV)的化合物其中R3和R4具有權利要求1中給出的含義， 在酸存在下反應W產生式(V)的化合物其中R3和R4具有權利要求1中給出的含義， 或 [C] 使式(VI)的化合物其中 X代表面素，優(yōu)選氣、氯或漠，或橫酷基甲燒且 R5代表Cl-C廣烷基，優(yōu)選甲基或乙基， 在堿存在下與式(VII)的化合物反應其中Rl和R2具有權利要求1中給出的含義， W產生式(VIII)的化合物其中Rl和R2具有權利要求1中給出的含義且R5如上定義， 或 [D] 使式(IX)的化合物其中 X代表面素，優(yōu)選氣、氯或漠，或橫酷基甲燒， 與式(VII)的化合物反應其中Rl和R2具有權利要求1中給出的含義， W產生式(X)的化合物其中Rl和R2具有權利要求1中給出的含義， 或 [E] 使式(X)的化合物其中Rl和R2具有權利要求1中給出的含義， 與式(V)的化合物在脫水劑存在下反應其中R3和R4具有權利要求1中給出的含義， W產生式(I)的化合物 或 [F] 使式(IX)的化合物其中 X代表面素，優(yōu)選氣、氯或漠，或橫酷基甲燒， 與式(V)的化合物在脫水劑存在下反應其中R3和R4具有權利要求1中給出的含義， W產生式(XI)的化合物其中 R3和R4具有權利要求1中給出的含義且 X代表面素，優(yōu)選氣、氯或漠，或橫酷基甲燒， 或 [G] 使式(XI)的化合物其中 R3和R4具有權利要求1中給出的含義且 X代表面素，優(yōu)選氣、氯或漠，或橫酷基甲燒， 與式(VII)的化合物反應其中Rl和R2具有權利要求1中給出的含義， W產生式(I)的化合物。7. 式(VIII)或(IX)的化合物和它們的鹽、它們的溶劑合物和它們的鹽的溶劑合物其中 Rl和R2與它們相連的氮原子一起形成1，1-二氧化硫代嗎嘟或氮雜環(huán)下燒， 其中所述氮雜環(huán)下燒具有兩個取代基，它們與它們共同相連的氮雜環(huán)下燒的碳原子一 起形成氧雜環(huán)下燒， 且 R5代表Ci-C廠烷基，優(yōu)選甲基或乙基。8. 如權利要求1至5任一項中定義的式(I)的化合物，其用于治療和/或預防疾病。9. 如權利要求1至5任一項中定義的式（I)的化合物，其用于治療和/或預防原發(fā)和繼發(fā) 形式的糖尿病微血管病變、糖尿病傷口愈合、糖尿病四肢潰瘍，特別是促進糖尿病足部潰瘍 的傷口愈合，糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能障礙、糖尿病屯、力衰竭、糖尿 病冠狀動脈微血管性屯、臟病、外周和屯、臟血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障礙、 雷諾現(xiàn)象、CREST綜合征、微循環(huán)障礙、間歇性販行和外周和自主神經病的方法。10. 如權利要求1至5任一項中定義的式(I)的化合物用于制備治療和/或預防原發(fā)和繼 發(fā)形式的糖尿病微血管病變、糖尿病傷口愈合、糖尿病四肢潰瘍，特別是促進糖尿病足部潰 瘍的傷口愈合，糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能障礙、糖尿病屯、力衰竭、糖 尿病冠狀動脈微血管性屯、臟病、外周和屯、臟血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障 礙、雷諾現(xiàn)象、CREST綜合征、微循環(huán)障礙、間歇性販行和外周和自主神經病用的藥劑的用 途。11. 包含如權利要求1至5任一項中定義的式（I)的化合物W及一種或多種惰性無毒適 合藥用賦形劑的藥劑。12. 包含如權利要求1至5任一項中定義的式（I)的化合物W及一種或多種選自改變脂 肪代謝的活性物質、抗糖尿病藥、降血壓劑、降低交感神經緊張的試劑、促進血液灌注和/或 抗血栓形成劑W及抗氧化劑、醒固酬和鹽皮質激素受體括抗劑、加壓素受體括抗劑、有機硝 酸醋和NO供體、IP受體激動劑、正性肌力活性化合物、巧增敏劑、ACE抑制劑、調節(jié)cGMP和 cAMP的化合物、利鋼膚、鳥巧酸環(huán)化酶的NO-獨立性刺激劑、鳥巧酸環(huán)化酶的NO-獨立性活化 劑、人中性粒細胞彈性蛋白酶的抑制劑、抑制信號轉導級聯(lián)的化合物、調節(jié)屯、臟能量代謝的 化合物、趨化因子受體括抗劑、p38激酶抑制劑、NPY激動劑、食欲素激動劑、降食欲劑、PAF- A田審制劑、消炎藥、鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥和其它精神藥物的附加活性物質的藥劑。13. 根據權利要求11或12的藥劑，其用于治療和/或預防原發(fā)和繼發(fā)形式的糖尿病微血 管病變、糖尿病傷口愈合、糖尿病四肢潰瘍，特別是促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合，糖尿 病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能障礙、糖尿病屯、力衰竭、糖尿病冠狀動脈微血 管性屯、臟病、外周和屯、臟血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障礙、雷諾現(xiàn)象、CREST 綜合征、微循環(huán)障礙、間歇性販行和外周和自主神經病。14. 通過給予有效量的至少一種如權利要求1至5任一項中定義的式（I)的化合物或如 權利要求11至13任一項中定義的藥劑來治療和/或預防人和動物的原發(fā)和繼發(fā)形式的糖尿 病微血管病變、糖尿病傷口愈合、糖尿病四肢潰瘍，特別是促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈 合，糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能障礙、糖尿病屯、力衰竭、糖尿病冠狀動 脈微血管性屯、臟病、外周和屯、臟血管病、血栓栓塞病和缺血、外周血液灌注障礙、雷諾現(xiàn)象、 CREST綜合征、微循環(huán)障礙、間歇性販行和外周和自主神經病的方法。15. 用在治療和/或預防糖尿病的共病和/或后遺癥、糖尿病性屯、臟病、糖尿病性冠屯、 病、糖尿病冠狀動脈微血管性屯、臟病、糖尿病屯、力衰竭、糖尿病屯、肌病和屯、肌梗死、糖尿病 微血管病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病勃起功能障礙、糖尿 病四肢潰瘍、糖尿病足部潰瘍，促進糖尿病傷口愈合和促進糖尿病足部潰瘍的傷口愈合的 方法中的腎上腺素能受體02C受體括抗劑。
【文檔編號】C07D413/14GK105980374SQ201480075854
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2014年12月16日
【發(fā)明人】E.M.貝克-佩爾施特, P.布赫格拉貝爾, A.布赫米勒, K.恩格爾, V.蓋斯, A.格勒, H.希梅爾, R.卡斯特, A.克諾爾, D.朗, G.雷德利希, C.施梅克, H.蒂內爾, F.旺德
【申請人】拜耳制藥股份公司