專(zhuān)利名稱(chēng)：3-羥基丹參酮ⅱa磺酸鈉及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體的涉及3-羥基丹參酮II A磺酸鈉及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根莖，丹參的化學(xué) 成分主要脂溶性丹參酮類(lèi)和水溶性酚酸類(lèi)，這兩類(lèi)化合物已經(jīng)被許多醫(yī)藥文獻(xiàn)和臨床應(yīng)用 所證實(shí)。脂溶性成分中的代表物質(zhì)丹參酮II A經(jīng)磺化反應(yīng)后生成丹參酮II A磺酸鈉，大 大增加了水溶性，獲得了更高療效的新藥物。該藥主要用于心腦血管病的治療和預(yù)防，丹參 酮II A磺酸鈉注射液推向市場(chǎng)后，其確切的療效得到廣大醫(yī)患人員的認(rèn)可。中藥與化學(xué)藥物的最大區(qū)別在于其成分復(fù)雜，同一味藥材的起治療作用的有效成 分十分復(fù)雜，表現(xiàn)為一種多靶點(diǎn)的協(xié)同治療作用；同時(shí)，其中的非治療相關(guān)物質(zhì)、甚至有副 作用的雜質(zhì)成分也同樣復(fù)雜。即使是目前非治療相關(guān)物質(zhì)，其是否有害于藥物療效的實(shí)現(xiàn)、 對(duì)人體究竟有什么影響，要得出確切的結(jié)論，需要大量的、長(zhǎng)期的臨床前和臨床研究觀察才 能明確，十分耗時(shí)、耗財(cái)。因此，要提高中藥注射液的治療作用，提高有效成分含量、降低雜 質(zhì)含量，就成為中藥注射劑質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題。丹參酮II A磺酸鈉主要用于心腦血管疾病的治療。現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)對(duì)丹參酮II A 磺酸鈉原料和制劑中的兩個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定和含量控制，它們分別為丹參酮I A磺 酸鈉和丹參酮II A0除此之外，丹參酮II A磺酸鈉原料和制劑中的有關(guān)雜質(zhì)還有許多，因 此，確證這些雜質(zhì)結(jié)構(gòu)并控制、降低其含量對(duì)提高丹參酮II A磺酸鈉制劑質(zhì)量的控制具有 重要價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中丹參酮II A磺酸鈉原料和注 射劑中非治療性相關(guān)物質(zhì)影響產(chǎn)品質(zhì)量或產(chǎn)品純度的缺陷，而提供了一種丹參酮II A磺酸 鈉中的雜質(zhì)化合物3-羥基丹參酮II A磺酸鈉及其制備方法和用途。本發(fā)明將丹參酮II A磺酸鈉中的一種雜質(zhì)分離出來(lái)，并確定了其結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)了一種檢測(cè)方法，將該雜 質(zhì)化合物，即3-羥基丹參酮IIA磺酸鈉作為對(duì)照品，對(duì)丹參酮IIA磺酸鈉原料和制劑中的 3_羥基丹參酮II A磺酸鈉含量進(jìn)行檢測(cè)和控制。因此，本發(fā)明人針對(duì)丹參酮II A磺酸鈉原料及其制劑中出現(xiàn)的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行深入 研究，經(jīng)過(guò)大量的分離、提純，發(fā)現(xiàn)3-羥基丹參酮II A磺酸鈉是丹參酮IIA磺酸鈉原料及 其制劑中的有關(guān)物質(zhì)之一，該種物質(zhì)的含量多少直接影響到丹參酮IIA磺酸鈉原料及其制 劑的品質(zhì)質(zhì)量。本發(fā)明人得到了這種物質(zhì)，并經(jīng)核磁共振分析確證了其結(jié)構(gòu)，并證明了其為 丹參酮II A磺酸鈉原料及其制劑中的重要雜質(zhì)之一。把化合物3-羥基丹參酮II A磺酸鈉作為丹參酮II A磺酸鈉原料和制劑有關(guān)物 質(zhì)檢查的雜質(zhì)對(duì)照品，能有效、直接地監(jiān)控丹參酮II A磺酸鈉原料和制劑有關(guān)物質(zhì)。本發(fā) 明人應(yīng)用本發(fā)明的技術(shù)方案有效地檢測(cè)和控制了丹參酮II A磺酸鈉原料和制劑中的有關(guān)物質(zhì)，使本企業(yè)丹參酮II A磺酸鈉原料經(jīng)HPLC檢測(cè)達(dá)到99. 5%，從而保證了丹參酮II A 磺酸鈉制劑臨床使用的安全性、有效性。因此本發(fā)明涉及一種如下所示的化合物，即3-羥基丹參酮II A磺酸鈉；
權(quán)利要求
1.如下所示的3-羥基丹參酮II A磺酸鈉；
2.如權(quán)利要求1所述的3-羥基丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于包含下列 步驟(1)將丹參酮IIA磺酸鈉原料溶解于20%(ν/ν)甲醇水溶液中；(2)將步驟(1)所得物質(zhì)用反相色譜柱分離，分離條件如下洗脫劑為20%甲醇水溶 液，流速為2毫升/秒，柱溫為25°C，色譜柱的填料為0DS-A，50 μ m, YMC公司生產(chǎn)，填料柱 高1.2m，色譜柱填料與丹參酮IIA磺酸鈉原料的質(zhì)量比為80 1 120 1 ；(3)以柱體積的兩倍為一個(gè)流動(dòng)相流分，將第1、2流份合并后，按步驟(2)再次分離，洗 脫劑為15% (ν/ν)甲醇溶液；(4)以柱體積的兩倍為一個(gè)流動(dòng)相流分，收集步驟(3)再次分離得到的第2流份，用 Sephadex LH-20凝膠色譜分離，分離條件如下洗脫劑為80%甲醇溶液，流速為1毫升/ 秒，S印hadex LH-20填料與丹參酮II A磺酸鈉原料的質(zhì)量比為1.5 1 3 1;以柱體 積的兩倍為一個(gè)流動(dòng)相流分，收集第1流分，將洗脫液減壓濃縮，即可。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的反相色譜柱填料與丹參酮IIA 磺酸鈉原料的質(zhì)量比為100 1。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的Si^phadexLH-20填料與丹參酮 II A磺酸鈉原料的質(zhì)量比為2 1。
5.如權(quán)利要求1所述的3-羥基丹參酮IIA磺酸鈉作為對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)的雜質(zhì)對(duì)照品 在檢測(cè)丹參酮II A磺酸鈉藥物雜質(zhì)中的用途。
6.一種檢測(cè)丹參酮II A磺酸鈉藥物中3-羥基丹參酮II A磺酸鈉雜質(zhì)含量的方法，其 特征在于包括如下步驟將丹參酮II A磺酸鈉藥物的供試品溶液和3-羥基丹參酮II A磺酸鈉對(duì)照品溶液分 別進(jìn)行HPLC檢測(cè)，根據(jù)對(duì)照品色譜圖中3-羥基丹參酮II A磺酸鈉的保留時(shí)間確定供試品 色譜圖中該雜質(zhì)的峰，并按照本領(lǐng)域常規(guī)方法計(jì)算確定該雜質(zhì)含量；其中，HPLC參數(shù)如下色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠Diamonsil，C18(4. 6X250mm, 5ym)；流動(dòng)相為甲醇0. 02mol/L磷酸氫二鈉溶液=65 35 ；柱溫25°C;pH = 6.0 ；流 速 1. Oml/min。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的丹參酮IIA磺酸鈉藥物為丹參 酮II A磺酸鈉原料或丹參酮II A磺酸鈉制劑。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的丹參酮IIA磺酸鈉藥物的供試 品溶液為將丹參酮IIA磺酸鈉藥物溶于流動(dòng)相中得到的溶液，其中所述的丹參酮II A磺酸 鈉藥物的濃度為相當(dāng)于丹參酮II A磺酸鈉0. 2mg/ml的量；3-羥基丹參酮II A磺酸鈉對(duì) 照品溶液為3-羥基丹參酮II A磺酸鈉溶于流動(dòng)相中得到的溶液，3-羥基丹參酮II A磺酸 鈉的濃度為0. 2mg/ml。
9.如權(quán)利要求6 8任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于在HPLC檢測(cè)的加樣步驟中， 即在分別將供試品溶液和對(duì)照品溶液注入色譜儀時(shí)，供試品溶液和對(duì)照品溶液的注入量均 為 20 μ 1。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種如下所示的化合物，即3-羥基丹參酮IIA磺酸鈉。本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法和用途。本發(fā)明的3-羥基丹參酮II A磺酸鈉可以作為對(duì)照品，對(duì)丹參酮II A磺酸鈉原料和制劑中的3-羥基丹參酮II A磺酸鈉含量進(jìn)行檢測(cè)和控制。
文檔編號(hào)G01N30/02GK102002092SQ20101050075
公開(kāi)日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2010年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月30日
發(fā)明者琚姝, 陳建濤, 黃臻輝 申請(qǐng)人:上海第一生化藥業(yè)有限公司