核定位蛋白1（Nulp1）在治療心肌肥厚中的功能及應(yīng)用
【專利說明】核定位蛋白1 (Nulpl)在治療心肌肥厚中的功能及應(yīng)用
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于基因的功能與應(yīng)用領(lǐng)域，特別設(shè)及一種核定位蛋白1 (Nulpl)在治療 屯、肌肥厚中的功能及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003] 屯、肌肥厚是屯、肌對(duì)長(zhǎng)期生物力學(xué)壓力或容積負(fù)荷增加的代償性反應(yīng)，常見于高血 壓、主動(dòng)脈瓣狹窄等屯、血管疾病，其主要表現(xiàn)為屯、肌細(xì)胞體積增大、蛋白合成增多、細(xì)胞外 基質(zhì)增多等特征[1-3]。高血壓、老年退行性主動(dòng)脈瓣疾病在我國(guó)呈逐年上升趨勢(shì)。由高血 壓等疾病所致的屯、肌肥厚、高血壓屯、臟病發(fā)病率也隨之增加。盡管屯、肌肥厚最初可W使屯、 肌細(xì)胞增大，屯、肌收縮力加強(qiáng)，是一種維持正常屯、輸出量的代償機(jī)制，但長(zhǎng)期持續(xù)性的壓力 或容積負(fù)荷過重則會(huì)引起屯、肌重構(gòu)，同時(shí)由于屯、肌需氧量增大，而冠狀動(dòng)脈血供相對(duì)不足， 弓植屯、肌缺血、屯、肌細(xì)胞調(diào)亡，進(jìn)而導(dǎo)致失代償，從而引起屯、力衰竭、惡性屯、律失常、甚至巧 死等[4, 5]。研究表明隨著屯、臟左室肥厚的發(fā)生發(fā)展，屯、肌缺血、室性屯、律失常、屯、力衰竭、 巧死等屯、血管事件的發(fā)生率增加了 6~10倍[6]。
[0004]目前認(rèn)為屯、肌肥厚是一種多種因素參與調(diào)節(jié)的復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的 生物力學(xué)壓力和/或容積負(fù)荷過度，使屯、室壁應(yīng)力增加，導(dǎo)致屯、肌肥厚。此外，血管緊張素 II(AngII)、內(nèi)皮素（ET)、兒茶酪胺、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-P(TGF-P)等各種胞外刺激信號(hào)可 誘導(dǎo)核內(nèi)基因表達(dá)的改變，從而導(dǎo)致屯、肌細(xì)胞肥大[7-11]。從分子水平上看屯、肌肥厚的病 變過程分=個(gè)環(huán)節(jié)：胞外肥厚刺激信號(hào)的出現(xiàn)、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄活化，最終誘 發(fā)細(xì)胞發(fā)生肥大表型變化。目前研究已經(jīng)顯示多種信號(hào)通路參與屯、肌肥厚的過程。其中， 巧調(diào)神經(jīng)憐酸酶calcineurin/NFAT、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK)與PI3K/Akt/GSK3P信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路W及由運(yùn)S條通路所調(diào)節(jié)的下游轉(zhuǎn)錄因子MCIP1. 4、NF-KB、AP-1、MEF2、mTOR等 在屯、肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[1，2, 12-17]。
[0005]核定位蛋白 1(Nuclearlocalizedprotein-l,Nulpl),是 2002 年發(fā)現(xiàn)的HLH家 族蛋白，由676個(gè)氨基酸組成，包含一個(gè)HLH結(jié)構(gòu)域及一個(gè)DUF654結(jié)構(gòu)域[1引。DUF654結(jié) 構(gòu)域由約400個(gè)氨基酸序列組成，其中包含大量疏水性氨基酸，其序列從酵母到人類均高 度保守，但其具體功能仍不明確。Nulpl蛋白在成人各主要臟器中均有表達(dá)，其中W屯、臟中 表達(dá)最高[19]。細(xì)胞內(nèi)定位主要在細(xì)胞核內(nèi)，細(xì)胞漿中也有少量表達(dá)。目前關(guān)于Nulpl的 相關(guān)研究仍較少，2006年化iZY等通過巧光素酶報(bào)告基因發(fā)現(xiàn)Nulpl可作用轉(zhuǎn)錄抑制因 子抑制血清反應(yīng)因子（SRF)的轉(zhuǎn)錄活性，DUF654結(jié)構(gòu)域，而不是HLH結(jié)構(gòu)域在其中起重要 作用巧0]。2007年化kanS等通過在骨肉瘤細(xì)胞中過表達(dá)Nulpl發(fā)現(xiàn)其可W促進(jìn)骨肉瘤 細(xì)胞的調(diào)亡。SRF是一種在體內(nèi)廣泛表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，SRF可W通過特異性識(shí)別DNA序列中 的CArGbox(CC(A/T)eGG)，調(diào)控多種基因的轉(zhuǎn)錄，并參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化，神經(jīng)傳導(dǎo)等許多 病理生理過程。
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