專利名稱：醫(yī)用氣霧膜的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)療用品的制備領域，尤其是涉及一種醫(yī)用氣霧膜的制備方法。
背景技術：
在外科手術中，滲血和滲液是一直沒有解決的問題。對手術者而言，滲血和滲液使手術區(qū)域的結構模糊，組織之間關系不清，極易發(fā)生誤操作；對病人而言，滲血和滲液使其丟失了大量的血液和營養(yǎng)物質(zhì)，嚴重影響了術后的恢復。
本發(fā)明的目的在于提供一種醫(yī)用氣霧膜的制備方法，所制備的醫(yī)用氣霧膜使用方便，能有效的使組織表面迅速降溫，并形成生物可吸收膜覆蓋在手術創(chuàng)面，防止手術中創(chuàng)面的出血、組織斷面的滲血和滲液，并防止術后粘連。
本發(fā)明的目的是通過下述技術方案來實現(xiàn)的

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的醫(yī)用氣霧膜的制備方法，是將聚酯同聚多糖進行共聚，共聚物未修飾或經(jīng)肽類化合物進行表面修飾后與溶劑再加拋射劑而成油性或加上水與乳化劑制成乳劑再加拋射劑而成水性的氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜。
上述方案中，在共聚物或經(jīng)肽類化合物進行表面修飾后的共聚物與溶劑中加入凝血因子及止血、防止炎癥的藥物再加拋射劑而成油性或加上水與乳化劑制成乳劑再加拋射劑而成水性的氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜。
上述方案中，聚酯的分子量為500～7000，是聚乳酸或乳酸、乙醇酸、己內(nèi)酯、β-羥基丁酸酯四種單體的預共聚物，其中，各組分的比例為(以聚酯為100％)乳酸10％～100％，乙醇酸0～50％，己內(nèi)酯0～80％，β-羥基丁酸酯0～70％；聚多糖為殼聚糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、纖維素衍生物，其用量為(以聚酯+聚多糖為100％)殼聚糖1％～80％，海藻酸鈉0～30％，透明質(zhì)酸0～70％，纖維素衍生物0～70％；纖維素衍生物為甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素。
上述方案中，聚酯同聚多糖進行共聚時，是以烷基金屬鹽作催化劑，將聚酯和聚多糖在室溫～180℃下反應5～10小時，聚合方法為本體聚合或溶液聚合。
上述方案中，烷基金屬鹽為丁基鋰，異丙醇鋁，二丁基鎂，二丁基鋅，丁基鉻，戊基鉻，丁基鑭，辛基钚，丁基钚，丁基釷，丁基鉭，萘鉀，萘鈉；其用量為0.01％～10％(以聚酯+聚多糖為100％)。
上述方案中，聚酯和聚多糖進行溶液聚合時，溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、氯仿、二甲苯，溶液的濃度為30％～100％。
上述方案中，共聚物與溶劑再加拋射劑而成油性或共聚物與溶劑加上水與乳化劑制成乳劑再加拋射劑而成水性的氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜時，溶劑為丙烷、丙酮、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯；拋射劑為干冰、液氮、丙烷、丙酮；固含量為10％～30％。
上述方案中，共聚物與溶劑加上水與乳化劑制成乳劑時，乳化劑為吐溫80和司盤80，兩者之比為1∶0～1，用量為(以水相計為100％)0～11％。
上述方案中，用肽類化合物對共聚物進行表面修飾時，是將經(jīng)純化后的共聚物與肽類化合物反應，其中，肽類化合物為絡氨酸、纈氨酸、精氨酸、賴氨酸、谷氨酸、丙氨酸中的一種、兩種或三種氨基酸組成的二肽或三肽；肽類化合物的用量為(以聚酯+聚多糖+肽類化合物計為100％)0～15％；反應溫度為-20℃～150℃；反應時間為0.5～7小時。
上述方案中，凝血因子及止血、防止炎癥的藥物為安絡血、凝血酶、凝血質(zhì)、立止血、氨己酸、氧化纖維素、醛基纖維素、滅滴靈(甲硝唑+替甲唑)；用量為(以醫(yī)用氣霧膜計為100％)0.01～5％。
本發(fā)明所制備的氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜使用方便，在手術中將其噴在手術區(qū)域，能有效的使組織表面迅速降溫，形成局部的低溫環(huán)境，聚酯和聚多糖的共聚物形成生物可吸收膜均勻地覆蓋在手術創(chuàng)面，防止手術中創(chuàng)面的出血、組織斷面的滲血和滲液，并防止術后粘連，既使手術者能順利手術，縮短手術時間，又使病人能夠以最小的營養(yǎng)丟失渡過手術關。
本發(fā)明所制備的氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜的技術參數(shù)為
降解時間24小時～2月；局部溫度25～28℃；重金屬含量小于20μg/g；燒灼殘渣小于0.2％；溶血試驗小于5％；細胞毒性1～0級；無致熱源、無菌；無過敏反應；無遺傳毒性。
人們常用的聚合物或是把多糖同其它小分子反應，得到酯化、醚化、酰胺化的聚合物或是加入小分子交聯(lián)劑，得到其自身的交聯(lián)產(chǎn)物，還有人把聚酯同多種聚多糖共混形成產(chǎn)品，但從未有人以聚酯大分子物質(zhì)同聚多糖物質(zhì)反應得到共聚物的先例。
因此，本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于1.由乳酸、乙醇酸、己內(nèi)酯、β-羥基丁酸酯等酯類與透明質(zhì)酸、殼聚糖、海藻酸鈉、纖維素衍生物等聚多糖類化合物形成共聚物，綜合兩類物質(zhì)的優(yōu)點，使其同時發(fā)揮作用。其中聚酯類的物質(zhì)同聚多糖類的物質(zhì)形成共聚物是目前國際上前沿的技術。因聚多糖上的反應基因多，要定位定量地反應具有一定的難度，因此現(xiàn)有技術多采用共混體系。本發(fā)明利用一定分子量的聚酯作為交聯(lián)劑，使聚多糖發(fā)生交聯(lián)形成大分子網(wǎng)狀結構。這樣即保持了聚多糖的生理功能及物理性能，又加合了聚酯的良好生物力學性能，最為重要的是，獲得了聚酯的見水成膜性。
2.盡管聚多糖上有許多功能基使共聚物有一定的吸水性，對組織及蛋白質(zhì)有一定的吸附作用，但為了增強這種吸附作用，使本發(fā)明所制備的產(chǎn)品能在極短的時間內(nèi)通過物理及化學作用牢固地吸附在組織上并迅速凝血，該共聚物還要用肽類物質(zhì)(一般2～3肽)作表面修飾。
3.共聚物制成氣霧劑后，由于在組織表面發(fā)生了一些化學反應，并由于加入了適當?shù)膾伾鋭?，因此能使組織表面迅速降溫。
本發(fā)明中的共聚物具有以下特點1.選用適當?shù)囊欢ǚ肿恿康木埘?，同一種或兩種聚多糖發(fā)生交聯(lián)反應，形成網(wǎng)狀大分子結構。
2.選用適當?shù)木埘ネ鄱嗵前l(fā)生共聚(或縮聚)反應，得到線性或枝狀大分子；再加入另外的或同一種聚酯及聚多糖發(fā)生交聯(lián)，得網(wǎng)狀大分子結構。
3.利用所得大分子表面的功能基因，使其部分與小分子肽類物質(zhì)反應，進行表面修飾。
用在終產(chǎn)品中的共聚物可以是所得的一種或多種聚合物的混合體系。
另外，由于該聚合物的生物降解性能及加入一定量的具有輔助功能的藥物，該產(chǎn)物成膜后還具有藥物緩釋的作用。
具體實施例方式下面是本發(fā)明的實施例。
實施例一將28.5克分子量為500～7000的聚乳酸同1克殼聚糖、0.5克海藻酸鈉、70克透明質(zhì)酸以0.5克異丙醇鋁作催化劑，在180℃下進行本體聚合共聚反應5小時，共聚物用不良溶劑進行洗滌純化，經(jīng)純化后的90克共聚物與10克絡氨酸三肽在150℃下反應0.5小時，進行表面修飾，10克修飾后的共聚物與60克四氫呋喃溶劑、30克液氮拋射劑混合裝罐而成油性氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜。
實施例二將3克乳酸與14.5克乙醇酸、11.5克己內(nèi)酯共聚，得29克分子量為500～7000的聚酯，聚酯同1克殼聚糖、70克羧甲基纖維素以0.01克丁基鋰作催化劑，在170℃下進行本體聚合共聚反應10小時，共聚物用不良溶劑進行洗滌純化，經(jīng)純化后的85克共聚物與15克絡氨酸/精氨酸二肽在-20℃下反應7小時，進行表面修飾，30克修飾后的共聚物與70克丙酮溶劑/拋射劑、10毫克安絡血混合裝罐而成油性氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜。
實施例三將4克乳酸與16克己內(nèi)酯共聚，得20克分子量為500～7000的聚酯，聚酯同80克殼聚糖以10克二丁基鎂作催化劑，以250克四氫呋喃為溶劑，在100℃下進行溶液聚合共聚反應8小時，共聚物用不良溶劑進行沉淀純化，經(jīng)純化后的10克共聚物溶于20克氯仿溶劑，與4.5克吐溫80、1克司盤80、44.5克水制成乳劑，再與20克丙烷拋射劑混合裝罐而成水性氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜。
實施例四將10克乳酸與35克β-羥基丁酸酯、5克己內(nèi)酯共聚，得50克分子量為500～7000的聚酯，聚酯同10克殼聚糖、30克海藻酸鈉、10克羥甲基纖維素以1克萘鉀作催化劑，以100克二甲苯為溶劑，在室溫下進行溶液聚合共聚反應10小時，共聚物用不良溶劑進行沉淀純化，經(jīng)純化后的85克共聚物與15克纈氨酸/賴氨酸/丙氨酸三肽在60℃下反應3小時，進行表面修飾，15克修飾后的共聚物與15克乙酸乙酯溶劑、44.5克水、20毫克安絡血、30毫克凝血質(zhì)、2克氧化纖維素制成乳劑，再與20克丙烷拋射劑混合裝罐而成水性氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜。
實施例五將20克乳酸與15克乙醇酸、10克β-羥基丁酸酯、5克己內(nèi)酯共聚，得50克分子量為500～7000的聚酯，聚酯同20克殼聚糖、10克海藻酸鈉、20克甲基纖維素以2克戊基鉻作催化劑，以100克二氧六環(huán)為溶劑，在80℃下進行溶液聚合共聚反應6小時，共聚物用不良溶劑進行沉淀純化，經(jīng)純化后的25克共聚物與55克丙烷溶劑、5克醛基纖維素、20克干冰拋射劑混合裝罐而成油性氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜。
實施例六將25克乳酸與20克乙醇酸、10克己內(nèi)酯、5克β-羥基丁酸酯共聚，得60克分子量為500～7000的聚酯，聚酯同20克殼聚糖、20克乙基纖維素以0.2克萘鈉作催化劑，在150℃下進行本體聚合共聚反應6小時，共聚物用不良溶劑進行洗滌純化，經(jīng)純化后的90克共聚物與10克谷氨酸三肽在80℃下反應4小時，進行表面修飾，25克修飾后的共聚物溶于20克丙酮溶劑，與3克吐溫80、42克水制成乳劑，再與10克丙烷拋射劑混合裝罐而成水性氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜。
實施例七將40克乳酸與10克乙醇酸、10克己內(nèi)酯、10克β-羥基丁酸酯共聚，得70克分子量為500～7000的聚酯，聚酯同15克殼聚糖、15克透明質(zhì)酸以5克丁基鉻作催化劑，在120℃下進行本體聚合共聚反應8小時，共聚物用不良溶劑進行洗滌純化，經(jīng)純化后的95克共聚物與5克絡氨酸三肽在100℃下反應2小時，進行表面修飾，10克修飾后的共聚物溶于20克丙酮溶劑，與3克吐溫80、3克司盤80、54克水、2克凝血酶、2克滅滴靈(甲硝唑+替甲唑)制成乳劑，再與10克丙烷拋射劑混合裝罐而成水性氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜。
權利要求
1.一種醫(yī)用氣霧膜的制備方法，其特征在于將聚酯同聚多糖進行共聚，共聚物未修飾或經(jīng)肽類化合物進行表面修飾后與溶劑再加拋射劑而成油性或加上水與乳化劑制成乳劑再加拋射劑而成水性的氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜。
2.根據(jù)權利要求1所述的醫(yī)用氣霧膜的制備方法，其特征在于在共聚物或經(jīng)肽類化合物進行表面修飾后的共聚物與溶劑中加入凝血因子及止血、防止炎癥的藥物再加拋射劑而成油性或加上水與乳化劑制成乳劑再加拋射劑而成水性的氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜。
3.根據(jù)權利要求1所述的醫(yī)用氣霧膜的制備方法，其特征在于聚酯的分子量為500～7000，是聚乳酸或乳酸、乙醇酸、己內(nèi)酯、β-羥基丁酸酯四種單體的預共聚物，其中，各組分的比例為(以聚酯為100％)乳酸10％～100％，乙醇酸0～50％，己內(nèi)酯0～80％，β-羥基丁酸酯0～70％；聚多糖為殼聚糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、纖維素衍生物，其用量為(以聚酯+聚多糖為100％)殼聚糖1％～80％，海藻酸鈉0～30％，透明質(zhì)酸0～70％，纖維素衍生物0～70％；纖維素衍生物為甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素。
4.根據(jù)權利要求1所述的醫(yī)用氣霧膜的制備方法，其特征在于聚酯同聚多糖進行共聚時，是以烷基金屬鹽作催化劑，將聚酯和聚多糖在室溫～180℃下反應5～10小時，聚合方法為本體聚合或溶液聚合。
5.根據(jù)權利要求4所述的醫(yī)用氣霧膜的制備方法，其特征在于烷基金屬鹽為丁基鋰，異丙醇鋁，二丁基鎂，二丁基鋅，丁基鉻，戊基鉻，丁基鑭，辛基钚，丁基钚，丁基釷，丁基鉭，萘鉀，萘鈉；其用量為0.01％～10％(以聚酯+聚多糖為100％)。
6.根據(jù)權利要求4所述的醫(yī)用氣霧膜的制備方法，其特征在于聚酯和聚多糖進行溶液聚合時，溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、氯仿、二甲苯，溶液的濃度為30％～100％。
7.根據(jù)權利要求1或2所述的醫(yī)用氣霧膜的制備方法，其特征在于共聚物與溶劑再加拋射劑而成油性或共聚物與溶劑加上水與乳化劑制成乳劑再加拋射劑而成水性的氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜時，溶劑為丙烷、丙酮、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯；拋射劑為干冰、液氮、丙烷、丙酮；固含量為10％～30％。
8.根據(jù)權利要求1或2所述的醫(yī)用氣霧膜的制備方法，其特征在于共聚物與溶劑加上水與乳化劑制成乳劑時，乳化劑為吐溫80和司盤80，兩者之比為1∶0～1，用量為(以水相計為100％)0～11％。
9.根據(jù)權利要求1或2所述的醫(yī)用氣霧膜的制備方法，其特征在于用肽類化合物對共聚物進行表面修飾時，是將經(jīng)純化后的共聚物與肽類化合物反應，其中，肽類化合物為絡氨酸、纈氨酸、精氨酸、賴氨酸、谷氨酸、丙氨酸中的一種、兩種或三種氨基酸組成的二肽或三肽；肽類化合物的用量為(以聚酯+聚多糖+肽類化合物計為100％)0～15％；反應溫度為-20℃～150℃；反應時間為0.5～7小時。
10.根據(jù)權利要求2所述的醫(yī)用氣霧膜的制備方法，其特征在于凝血因子及止血、防止炎癥的藥物為安絡血、凝血酶、凝血質(zhì)、立止血、氨己酸、氧化纖維素、醛基纖維素、滅滴靈(甲硝唑+替甲唑)；用量為(以醫(yī)用氣霧膜計為100％)0.01～5％。
全文摘要
本發(fā)明是一種醫(yī)用氣霧膜的制備方法，是將聚酯同聚多糖進行共聚，共聚物未修飾或經(jīng)肽類化合物進行表面修飾后與溶劑再加拋射劑而成油性或加上水與乳化劑制成乳劑再加拋射劑而成水性的氣霧劑型的醫(yī)用氣霧膜，在共聚物與溶劑中還可加入凝血因子及止血、防止炎癥的藥物。本發(fā)明所制備的醫(yī)用氣霧膜使用方便，能有效的使組織表面迅速降溫，并形成生物可吸收膜覆蓋在手術創(chuàng)面，防止手術中創(chuàng)面的出血、組織斷面的滲血和滲液，并防止術后粘連。
文檔編號A61L15/26GK1515322SQ0311712
公開日2004年7月28日 申請日期2003年1月9日 優(yōu)先權日2003年1月9日
發(fā)明者劉鴻, 劉 鴻 申請人:成都博聯(lián)醫(yī)療信息產(chǎn)業(yè)有限責任公司