專利名稱：靶向于組胺h3受體的環(huán)丙基酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本申請公開了至少一種環(huán)丙基酰胺衍生物、至少一種包含至少一種本申請所述環(huán)丙基酰胺衍生物的藥物組合物及至少一種使用至少一種本申請所述環(huán)丙基酰胺衍生物治療至少一種組胺H3受體相關病癥的方法。
背景技術：
組胺H3受體是當前在開發(fā)新藥物中人們所感興趣的。H3受體是位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和器官如肺、腸、脾(可能)和胃腸道中的突觸前自身受體。最新的證據(jù)表明，H3受體在體外和在體內(nèi)具有內(nèi)在的結(jié)構(gòu)性活性(即它在沒有激動劑的情況下是具有活性的)。作為反激動劑的化合物可抑制該活性。已表明組胺H3受體調(diào)節(jié)組胺的釋放且還調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞質(zhì)如血清素和乙酰膽堿的釋放。一些組胺H3配體如組胺H3受體拮抗劑或反激動劑可增加腦中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，而其它組胺H3配體如組胺H3受體激動劑除抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放外還可抑制組胺的生物合成。這表明組胺H3受體激動劑、反激動劑和拮抗劑可介導神經(jīng)元的活性。因此，已付出努力來開發(fā)以組胺H3受體為靶標的新穎治療劑。


圖1顯示了實施例35 (晶型I)的X射線粉末衍射(XRPD)圖。

發(fā)明內(nèi)容
本申請公開了式I化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或式I化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物
權利要求
1.式I化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或式I化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物
2.權利要求1的化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或所述化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物，其中R1為_C( = 0)NR11R120
3.權利要求1或2的化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或所述化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物，其中R11和R12為H。
4.權利要求1-3的化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或所述化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物，其中R2為C1-C3烷基。
5.權利要求1-3的化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或所述化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物，其中R2為C3-C6環(huán)烷基。
6.權利要求1-4的化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或所述化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物，其中R2為異丙基。
7.權利要求1-3和5的化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或所述化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物，其中R2為環(huán)丁基。
8.權利要求1-7的化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或所述化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物，其中R3為H或甲基。
9.權利要求1-8的化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或所述化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物，其中R4為H或甲基。
10.權利要求1-9的化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或所述化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物，其中R5為H。
11.權利要求1-9的化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或所述化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物，其中R5為C1-C3烷基。
12.權利要求1-9和11的化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或所述化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物，其中R5為甲基或乙基。
13.權利要求1-12的化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或所述化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物，其中R6為H或甲基。
14.權利要求1-13的化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或所述化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物，其中R7、R8> R9和Rki各自獨立選自H。
15.一種化合物、其藥用鹽或它們的混合物，所述化合物選自4-(反式-2-((R)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺非對映異構(gòu)體混合物；4-(反式-2-((R)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體1 ；4-(反式-2- ((R) -4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體2 ；4-(反式-2-((S)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺非對映異構(gòu)體混合物；4-(反式-2-((S)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體1 ；4-(反式-2- ((S) -4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體2 ；4-(反式-2-((R)-4-環(huán)丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺非對映異構(gòu)體混合物；4-(反式-2-((R)-4-環(huán)丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體1 ；4-(反式-2- ((R) -4-環(huán)丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體2 ；4-(反式-2-((S)-4-環(huán)丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺非對映異構(gòu)體·混合物；4-(反式-2- ((S) -4-環(huán)丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體1 ； 4-(反式-2- ((S) -4-環(huán)丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體2 ； 4-(反式-2-((R)-4-環(huán)丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺非對映異構(gòu)體 混合物；4-(反式-2- ((R) -4-環(huán)丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體1 ； 4-(反式-2- ((R) -4-環(huán)丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體2 ； 4-(反式-2-((S)-4-環(huán)丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺非對映異構(gòu)體 混合物；4-(反式-2-((S)-4-環(huán)丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺非對映異構(gòu)體 混合物；4-(反式-2- ((S) -4-環(huán)丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體1 ； 4-(反式-2- ((S) -4-環(huán)丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體2 ； 4-(反式-2-((R)-4-環(huán)丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺非對映異構(gòu)體 混合物；4_(反式-2-((R)-4-環(huán)丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體1 ； 4-(反式-2- ((R) -4-環(huán)丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體2 ； 4-(反式-2-(4-環(huán)丁基-2，2-ニ甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺對映異構(gòu)體混 合物；4-(反式-2-(4-環(huán)丁基-3，3-ニ甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺對映異構(gòu)體混 合物；4-(反式-2-(4-環(huán)丁基-3，3-ニ甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺對映異構(gòu)體1 ；4-(反式-2-(4-環(huán)丁基-3，3-ニ甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺對映異構(gòu)體·2 ；3-(反式-2-((R)-4-環(huán)丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺非對映異構(gòu)體 混合物；3_(反式-2-((R)-4-環(huán)丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體1 ； 3-(反式-2- ((R) -4-環(huán)丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體2 ； 3-(反式-2-((S)-4-環(huán)丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺非對映異構(gòu)體 混合物；3-(反式-2- ((S) -4-環(huán)丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體1 ； 3-(反式-2- ((S) -4-環(huán)丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺異構(gòu)體2 ；3-(反式-2-((S)-4-環(huán)丁基-3-甲基哌嗪-1-羰 基)環(huán)丙基)苯甲酰胺非對映異構(gòu)體 混合物；4-{(IS, 2S) -2- [ ((R) -4-環(huán)丁基-2-甲基哌嗪基)羰基]-環(huán)丙基} _苯甲酰胺；禾ロ3-(反式-2-((R)-4-環(huán)丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙基)苯甲酰胺非對映異構(gòu)體 混合物。
16.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-15中任一項的至少一種化合物及藥用載體和/或稀釋劑。
17.權利要求1-15中任一項的至少一種化合物，其用作藥物。
18.權利要求1-16中任一項的化合物在制備用于治療至少一種病癥的藥物中的用途， 所述病癥選自精神分裂癥中的認知缺陷、發(fā)作性睡病、肥胖癥、注意力缺陷伴多動癥、疼痛及阿爾茨海默病。
19.權利要求1-16中任一項的化合物，其用于治療至少一種選自以下的病癥精神分裂癥中的認知缺陷、發(fā)作性睡病、肥胖癥、注意力缺陷伴多動癥、疼痛及阿爾茨海默病。
20.在溫血動物中治療精神分裂癥中的認知缺陷的方法，所述方法包括向需要所述治療的所述動物給藥治療有效量的權利要求1-16中任一項的至少一種化合物。
21.在溫血動物中治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括向需要所述治療的所述動物給藥治療有效量的權利要求1-16中任一項的至少一種化合物。
22.在溫血動物中治療肥胖癥的方法，所述方法包括向需要所述治療的所述動物給藥治療有效量的權利要求1-16中任一項的至少一種化合物。
23.在溫血動物中治療發(fā)作性睡病的方法，所述方法包括向需要所述治療的所述動物給藥治療有效量的權利要求1-16中任一項的至少一種化合物。
24.在溫血動物中治療疼痛的方法，所述方法包括向需要所述治療的所述動物給藥治療有效量的權利要求1-16中任一項的至少一種化合物。
25.在溫血動物中治療注意力缺陷伴多動癥的方法，所述方法包括向需要所述治療的所述動物給藥治療有效量的權利要求1-16中任一項的至少一種化合物。
26.治療其中對組胺H3受體進行調(diào)節(jié)是有益的病癥的方法，所述方法包括向需要所述治療的溫血動物給藥治療有效量的至少一種式I化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或式I化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物
27.權利要求沈的方法，其中所述至少一種式I化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或式I化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物為至少一種組胺H3受體的反激動劑。
28.權利要求沈的方法，其中所述至少一種式I化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或式I化合物或其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的藥用鹽或它們的混合物為至少一種組胺H3受體的拮抗劑。
全文摘要
本申請公開了至少一種環(huán)丙基酰胺衍生物、至少一種包含至少一種本申請所述環(huán)丙基酰胺衍生物的藥物組合物及至少一種使用至少一種本申請所述環(huán)丙基酰胺衍生物治療至少一種組胺H3受體相關病癥的方法。
文檔編號A61K31/495GK102405213SQ201080017452
公開日2012年4月4日 申請日期2010年2月19日 優(yōu)先權日2009年2月20日
發(fā)明者A.格里芬 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司