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一種檢測嵌合抗原受體T細(xì)胞對肝癌細(xì)胞抑制作用的模型和方法與流程

文檔序號(hào):11090904閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種檢測嵌合抗原受體T細(xì)胞對肝癌細(xì)胞抑制作用的模型,其特征在于,所述模型為通過將所述原代肝癌組織移植到模型生物體內(nèi),再將嵌合抗原受體T細(xì)胞移植到模型生物體內(nèi)而獲得。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的模型,其特征在于,所述原代肝癌組織移植的體積為1-5mm3,優(yōu)選為2-3mm3;

優(yōu)選地,所述原代肝癌組織移植的數(shù)量為1-5塊,優(yōu)選為2-3塊;

優(yōu)選地,所述嵌合抗原受體T細(xì)胞移植的數(shù)量為(1-4)×10-6,優(yōu)選為2×10-6;

優(yōu)選地,所述原代肝癌組織為邊緣淡黃色組織和/或中間白色組織,優(yōu)選為邊緣淡黃色組織;

優(yōu)選地,所述將所述原代肝癌組織移植到模型生物體內(nèi)的移植方式為皮下移植、腎囊膜下移植或肝臟原位移植中的一種或至少兩種的組合,優(yōu)選為肝臟原位移植。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的模型,其特征在于,所述嵌合抗原受體T細(xì)胞在所述原代肝癌組織移植到模型生物體內(nèi)的5-10天后進(jìn)行移植,優(yōu)選為6-8天進(jìn)行移植,進(jìn)一步優(yōu)選為7天;

優(yōu)選地,所述嵌合抗原受體T細(xì)胞進(jìn)行多次移植,優(yōu)選為進(jìn)行2-4次移植,進(jìn)一步優(yōu)選為進(jìn)行2次移植;

優(yōu)選地,所述嵌合抗原受體T細(xì)胞進(jìn)行多次移植,其中相鄰兩次移植的間隔時(shí)間為5-10天,優(yōu)選為6-8天,進(jìn)一步優(yōu)選為7天。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的模型,其特征在于,所述模型生物體為兔、鼠、貓、狗或猴中的任意一種或至少兩種組合的模型,優(yōu)選為免疫缺陷型小鼠模型,進(jìn)一步優(yōu)選為NOD/SCID、Rag2-/-IL2rg-/-、Rag1/-IL2rg-/-、NOD/SCID IL2rg-/-小鼠模型,最優(yōu)選為NOD/SCID IL2rg-/-小鼠模型。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的模型,其特征在于,所述嵌合抗原受體T細(xì)胞為特異性識(shí)別肝癌細(xì)胞的嵌合抗原受體T細(xì)胞;

優(yōu)選地,所述嵌合抗原受體T細(xì)胞中的嵌合抗原受體主要包括信號(hào)肽、抗原識(shí)別區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)串聯(lián)構(gòu)成;其中,所述胞內(nèi)區(qū)主要包括人4-1BB胞內(nèi)區(qū)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的模型,其特征在于,所述抗原識(shí)別區(qū)為抗GPC3抗體、CD133、MUC1或CEA中的任意一種或至少兩種的組合,優(yōu)選為抗GPC3抗體;

優(yōu)選地,所述信號(hào)肽為人IgM信號(hào)肽和/或人CD8α信號(hào)肽,優(yōu)選為人IgM信號(hào)肽;

優(yōu)選地,所述的跨膜區(qū)為人CD28跨膜區(qū)和/或人CD8跨膜區(qū),優(yōu)選為人CD28跨膜區(qū);

優(yōu)選地,所述胞內(nèi)區(qū)還包括人CD28胞內(nèi)區(qū)、人CD3ζ胞內(nèi)區(qū)或人4-1BB胞內(nèi)區(qū)中的任意一種或至少兩種的組合,優(yōu)選為人CD28胞內(nèi)區(qū)和人CD3ζ胞內(nèi)區(qū)的組合;

優(yōu)選地,所述胞內(nèi)區(qū)為人CD28胞內(nèi)區(qū)、人4-1BB胞內(nèi)區(qū)和人CD3ζ胞內(nèi)區(qū)串聯(lián)構(gòu)成。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的模型,其特征在于,所述嵌合抗原受體由人IgM信號(hào)肽、抗GPC3抗體、人CD28跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)、人4-1BB胞內(nèi)區(qū)和人CD3ζ胞內(nèi)區(qū)串聯(lián)構(gòu)成;

優(yōu)選地,所述嵌合抗原受體的氨基酸序列為SEQ ID NO.1,核酸序列為SEQ ID NO.2。

8.一種檢測嵌合抗原受體T細(xì)胞對肝癌細(xì)胞抑制作用的方法,其特征在于,包括如下步驟:通過檢測權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的模型生物體內(nèi)皮下肝癌腫瘤組織塊來判斷嵌合抗原受體T細(xì)胞對肝癌細(xì)胞抑制作用。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法,其特征在于,所述檢測的方式為量取肝癌腫瘤組織塊大小、稱量肝癌腫瘤組織塊重量、熒光素酶-活體成像技術(shù)或流式細(xì)胞儀和免疫組化技術(shù)中的任意一種或至少兩種的組合;

優(yōu)選地,所述量取肝癌腫瘤組織塊大小的方式為游標(biāo)卡尺;

優(yōu)選地,所述腫瘤組織塊的檢測時(shí)間為多次移植完嵌合抗原受體T細(xì)胞后進(jìn)行,每2-5天,優(yōu)選3天量取一次。

10.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的模型或如權(quán)利要求8或9所述的方法在評估CAR T細(xì)胞對肝癌細(xì)胞抑制效果中的應(yīng)用。

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