一種促進骨折愈合的藥物組合物及其制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種促進骨折愈合的藥物組合物及其制劑，該藥物組合物具有促進骨 折愈合為促進骨折脫位后的復(fù)位、減緩疼痛和/或促進軟組織損傷腫脹消退的作用。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨折是指骨結(jié)構(gòu)的連續(xù)性完全或部分斷裂。多見于兒童及老年人，中青年人也時 有發(fā)生。病人常為一個部位骨折，少數(shù)為多發(fā)性骨折。經(jīng)及時恰當處理，多數(shù)病人能恢復(fù)原 來的功能，少數(shù)病人可遺留有不同程度的后遺癥。
[0003] 骨折病人的典型表現(xiàn)是傷后出現(xiàn)局部變形、肢體等出現(xiàn)異常運動、移動肢體時可 聽到骨擦音。此外，傷口劇痛，局部腫脹、淤血，傷后出現(xiàn)運動障礙。
[0004] 治療骨折的最終目的是使受傷肢體最大限度的恢復(fù)功能。因此，在骨折治療中，其 復(fù)位、固定、功能鍛煉這三個基本原則十分重要。
[0005] 1.復(fù)位
[0006] 是將骨折后發(fā)生移位的骨折斷端重新恢復(fù)正?；蚪咏薪馄赎P(guān)系，以重新恢復(fù) 骨骼的支架作用。復(fù)位的方法有閉合復(fù)位和手術(shù)復(fù)位。
[0007] 2.固定
[0008] 骨折復(fù)位后，因不穩(wěn)定，容易發(fā)生再移位，因此要采用不同的方法將其固定在滿意 的位置，使其逐漸愈合。常用的固定方法有:小夾板、石膏繃帶、外固定支架、牽引制動固定 等，這些固定方法稱外固定。如果通過手術(shù)切開用鋼板、鋼針、髓內(nèi)針、螺絲釘?shù)裙潭?，則稱 內(nèi)固定。
[0009] 3.功能鍛煉
[0010]通過受傷肢體肌肉收縮，增加骨折周圍組織的血液循環(huán)，促進骨折愈合，防止肌肉 萎縮，通過主動或被動活動未被固定的關(guān)節(jié)，防止關(guān)節(jié)粘連、關(guān)節(jié)囊攣縮等，使受傷肢體的 功能盡快恢復(fù)到骨折前的正常狀態(tài)。
[0011] 本發(fā)明提供了一種促進骨折愈合的藥物組合物及其制劑，尤其是該藥物具有促進 骨折愈合為促進骨折脫位后的復(fù)位、減緩疼痛和/或促進軟組織損傷腫脹消退的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明目的是提供一種促進骨折愈合的藥物組合物及其制劑。
[0013] 本發(fā)明中藥組合物由如下重量份的原料藥制成：
[0014] 九香蟲 15-45g、冬蟲夏草 5-15g、血竭 0.5-1.58、土鱉蟲2.5-7.58、續(xù)斷10-2(^、琥 珀 l-3g、血余 5-15g。
[0015] 優(yōu)選地，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成：
[0016] 九香蟲30g、冬蟲夏草10g、血竭lg、土鱉蟲5g、續(xù)斷15g、琥?自2g、血余10g。
[0017] 或：
[0018] 九香蟲45g、冬蟲夏草5g、血竭1.5g、土鱉蟲2.5g、續(xù)斷20g、琥?自lg、血余15g。
[0019]或：
[0020] 九香蟲15g、冬蟲夏草15g、血竭0.5g、土鱉蟲7.5g、續(xù)斷10g、琥?自3g、血余5g。
[0021]或：
[0022] 九香蟲15g、冬蟲夏草10g、血竭lg、土鱉蟲7.5g、續(xù)斷15g、琥?自3g、血余10g。
[0023]或：
[0024] 九香蟲30g、冬蟲夏草15g、血竭lg、土鱉蟲5g、續(xù)斷20g、琥?自2g、血余5g。
[0025] 本發(fā)明還公開了含有上述中藥組合物作為活性組分的藥物制劑為膠囊劑、片劑、 丸劑、散劑、軟膠囊劑或膏劑。
[0026] 本發(fā)明藥物具有促進骨折愈合的作用，優(yōu)選為促進骨折愈合為促進骨折脫位后的 復(fù)位、減緩疼痛和/或促進軟組織損傷腫脹消退。
[0027] 本發(fā)明中藥組合物中，作為活性組分的原料藥的拉丁名及其加工方法來自《中藥 大辭典》（1977年7月，第一版，上?？茖W技術(shù)出版社)和《中國藥典》（2005年版，化學工業(yè)出 版社）。
[0028]本發(fā)明中藥組合物可以按常規(guī)的制劑工藝，例如，范碧亭《中藥藥劑學》(上?？茖W 出版社1997年12月第1版)記載的制備工藝，制成藥劑學可接受的任意常規(guī)劑型，例如膠囊 劑、片劑、丸劑、散劑、軟膠囊劑或膏劑。等。
[0029] 本發(fā)明的應(yīng)用中，所述中藥組合物為膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、軟膠囊劑或膏劑制 劑中的一種，為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如： 填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括:淀 粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括:淀粉、預(yù)膠化淀 粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉等;潤滑劑包括:硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等;助懸劑包括:聚乙烯 吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等;粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯 烷酮、輕丙基甲基纖維素等;甜味劑包括:糖精鈉、阿斯帕坦、鹿糖、甜蜜素、甘草次酸等;矯 味劑包括:甜味劑及各種香精;防腐劑包括:尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、 苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等;基質(zhì)包括:PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。為使上述劑型能夠 實現(xiàn)中藥藥劑學，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的其它輔料(范碧亭《中藥藥劑學》， 上?？茖W出版社1997年12月第1版中各劑型記載的輔料）。
[0030] 中醫(yī)理論認為氣虛濕瘀為骨折術(shù)后腫脹主要病理，腫脹屬于傷后正虛，血溢于外， 陽氣受損，氣血周流不暢，氣血淤積所致。脾為后天之本，脾虛則飲食不健，營養(yǎng)之源日絀， 代謝緩慢，筋骨損傷修復(fù)能力下降。因此治療宜以活血化淤，補中益氣，疏水消腫為主。
[0031] 本發(fā)明制劑是由九香蟲、冬蟲夏草、血竭等藥物組成的純中藥復(fù)方制劑，具有祛瘀 活血、消腫止痛、續(xù)筋接骨的功效，可促進骨質(zhì)愈合。
[0032] 為證實本發(fā)明藥物的活性，用按實施例1方法制得的膠囊（以下稱本發(fā)明藥物組合 物)進行了下列試驗。
[0033] 一、藥理活性實驗 [0034] 1材料與方法
[0035] 1.1實驗藥物本發(fā)明藥物組合物;骨折挫傷膠囊（國藥準字Z23020323)由哈爾濱 中藥六廠有限公司生產(chǎn)。
[0036] 1.2動物分組10月齡健康新西蘭大白兔30只，由廣東省實驗動物中心統(tǒng)一提供， 體重2±0.2kg，雌雄各半，隨機分為本發(fā)明藥物組合物組(A組），骨折挫傷膠囊組(B組），空 白對照組(C組），每組各10只。
[0037] 1.3造模方法為了使實驗更接近實際，減少人為損傷骨膜對骨折愈合的影響，本 實驗特制造閉合性骨折的模型。方法是用手術(shù)鉗將家兔右前肢橈尺骨中段夾斷，以出現(xiàn)假 關(guān)節(jié)為準。術(shù)后根據(jù)小夾板固定治療骨折原理，采用同一方法用硬紙皮及膠布作前臂外固 定，減少兔活動時造成的骨折錯位對骨折愈合的影響。
[0038] 1.4給藥飼養(yǎng)方法A組:本發(fā)明藥物組合物按人每天服用的劑量折算后，混入少 量飼料內(nèi)，服完后再喂普通飼料。B組:骨折挫傷膠囊倒出內(nèi)容物，按人每天服用的劑量折算 每天的用量，混入少量飼料內(nèi)，服完后再喂普通飼料。C組：正常飼喂普通飼料，不添加任何 藥物。實驗動物由專門技術(shù)人員飼養(yǎng)和管理。
[0039] 1.5動物處理造模后，A組術(shù)后第二天開始給藥，每天7.2g生藥/公斤
[0040] ，約相當于人的等效劑量;B組術(shù)后第2天即開始給藥，每天0.52g內(nèi)容物/公斤，約 相當于人的等效劑量;C組術(shù)后不給任何藥物，常規(guī)飼養(yǎng)。所有動物均在同一實驗室條件下 用同樣方法飼養(yǎng)。連續(xù)給藥至術(shù)后第37天處死全部動物并取樣。取樣時均截取右側(cè)橈骨，其 長度包括骨折端及骨折中心上下各2cm以上的正常骨質(zhì)。
[0041] 1.6標本制備將家兔右側(cè)橈骨骨折端截取適當大小骨塊，置于10%福爾馬林溶 液固定，5 %硝酸脫鈣，石蠟包埋，切片，HE染色，備作光鏡下觀察。
[0042] 1.7觀察指標①骨折部位外觀比較:觀察骨折處的外觀，直觀了解骨折愈合及骨 折后期骨折塑形情況。②骨痂測量:使用游標卡尺測量骨痂中心處的橈尺側(cè)及掌背側(cè)的橫 徑，并測量骨痂中心遠端1.5cm處沒有骨痂的橈尺側(cè)及掌背側(cè)的橫徑，取其差值進行比較并 作統(tǒng)計學處理，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗。③X線片觀察:將標本順次排列于同一條件下攝 X線片，觀察內(nèi)外骨痂、骨小梁、骨折線、塑形等情況。④組織學觀察:置于200倍光學顯微鏡 下觀察家兔橈骨骨折端的形態(tài)學變化。
[0043] 2 結(jié)果
[0044] 2.1骨折部外觀形態(tài)術(shù)后37天各組表現(xiàn)差別明顯，其中本發(fā)明藥物組合物組骨 折部膨大明顯縮小，骨皮質(zhì)連續(xù)性好，大部分外形已接近正常橈骨形態(tài)及大小;骨折挫傷膠 囊及空白組折部大部分仍呈膨大狀，只有少部骨痂部膨大明顯縮小。
[0045] 2.2骨痂測量結(jié)果經(jīng)比較表明，本發(fā)明藥物組合物組骨折處橫徑均小于傷骨折 挫傷膠囊組及空白組，差異具有非常顯著意義，說明接本發(fā)明藥物組合物組的外骨痂的修 復(fù)及塑