表兒茶素及其衍生物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種表兒茶素及其衍生物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用，所述的表兒茶素及其衍生物的結(jié)構(gòu)如式(Ⅱ)所示，R1、R2、R3、R4獨(dú)立地選自H、取代或者未取代的C1～C5烷基；所述C1～C5烷基上的取代基為鹵素或芳基；R5選自氫、單糖基或雙糖基。該類表兒茶素及其衍生物可以有效地降低中低密度脂蛋白、總膽固醇和甘油三酯的含量，提高高密度脂蛋白水平，有著較好的抗血脂效果。
【專利說明】
表兒茶素及其衍生物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種表兒茶素及其衍生物在制備降血脂藥物 中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 高血脂會(huì)導(dǎo)致肝部功能損傷，長(zhǎng)期高血脂會(huì)導(dǎo)致脂肪肝，而肝動(dòng)脈粥樣硬化后受 到損害、肝小葉損傷后，結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，而后導(dǎo)致肝硬化，損害肝功能。高血脂同樣會(huì)導(dǎo)致高 血壓，在人體內(nèi)形成動(dòng)脈粥樣硬化以后，會(huì)導(dǎo)致心肌功能紊亂，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶會(huì)大量激 活，促使血管動(dòng)脈痙攣，誘致腎上腺分泌升壓素，導(dǎo)致血壓升高。人體一旦形成高血壓，會(huì)使 血管經(jīng)常處于痙攣狀態(tài)，而腦血管在硬化后內(nèi)皮受損，導(dǎo)致破裂，形成出血性腦中風(fēng)，而腦 血管在栓子式血栓形成狀態(tài)下淤滯，導(dǎo)致腦血栓和腦栓塞。高血脂還會(huì)導(dǎo)致冠心病，當(dāng)人體 由于長(zhǎng)期高脂血癥形成動(dòng)脈粥樣硬化后，使冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流量變小、血管腔內(nèi)變窄，心肌注 血量減少，造成心肌缺血，導(dǎo)致心絞痛，形成冠心病。由此可見，高血脂是心血管疾病的發(fā)病 基礎(chǔ)。
[0003] 兒茶素又稱兒茶精，茶單寧，為黃烷醇的衍生物，分子式為C15H1406,表兒茶素是兒 茶素立體異構(gòu)體中的一種，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示，最初由兒茶中提取出。為無色結(jié)晶形固體； 能溶于水;其水溶液受熱或在無機(jī)酸存在下，容易聚合成無定形鞣質(zhì)。和咖啡因同屬茶葉中 的兩大重要機(jī)能性成分，但是又以表兒茶素為茶湯中最主要的成分。
[0004] (I)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種表兒茶素及其衍生物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用，由表兒茶素 及其衍生物所制備的降血脂藥物的抗血脂作用效果好，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。
[0006] 本發(fā)明提供了一種表兒茶素及其衍生物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用，所述的表兒 茶素及其衍生物的結(jié)構(gòu)如式（Π )所示：
[0007] (II)
[0008] 式（Π )中，妒、妒、妒、1?4獨(dú)立地選自!1、取代或者未取代的(：1~(：5烷基 ；
[0009] 所述&~(：5烷基上的取代基為鹵素或芳基；
[0010] R5選自氫、單糖基或雙糖基。
[0011]細(xì)胞試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果表明，本發(fā)明的表兒茶素及其衍生物可以有效地降低 中低密度脂蛋白、總膽固醇和甘油三酯的含量，提高高密度脂蛋白水平，具有較好的降血脂 作用，可以作為一種潛在的抗血脂藥物。
[0012 ] 作為優(yōu)選，R1、R2、R3、R4獨(dú)立地選自η或者芐基。
[0013]作為進(jìn)一步的優(yōu)選，R5為Η或雙糖基。
[0014]作為優(yōu)選，表兒茶素及其衍生物為式(III)所示的化合物：
(III) (IV) (V)， 其中，Bn為芐基，試驗(yàn)結(jié)果表明這些化合物在同類衍生物中抗血脂作用最好。
[0018]低密度脂蛋白、甘油三酯和血清總膽固醇是血脂檢查的常見指標(biāo)，低密度脂蛋白 增高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要脂質(zhì)危險(xiǎn)因素，是俗稱的"壞膽固醇"。隨著低密度脂 蛋白水平的增加，缺血性心血管病發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)及絕對(duì)危險(xiǎn)上升的趨勢(shì)同總膽固醇相 似；臨床上所測(cè)定的甘油三酯（TG)是血漿中各脂蛋白所含甘油三酯的總和，人群調(diào)查資料 表明，血清TG水平輕至中度升高者患冠心病的危險(xiǎn)性增加。當(dāng)TG重度升高時(shí)，?？砂榘l(fā)急性 胰腺炎;總膽固醇(TC)是指血液中各脂蛋白所含膽固醇之總和，高膽固醇血癥最主要的危 害是易引起冠心病及其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。作為優(yōu)選，所述的降血脂藥物用于降低中 低密度脂蛋白、總膽固醇和甘油三酯的含量，提高高密度脂蛋白水平。
[0019] 試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的表兒茶素及其衍生物可以改善高脂模型大鼠的肝功能， 對(duì)高脂模型大鼠的肝臟損傷及線粒體的功能有明顯的逆轉(zhuǎn)和改善作用，作為優(yōu)選，所述的 降血脂藥物用于改善肝功能。
[0020] 作為優(yōu)選，所述的降血脂藥物包括有效成分和藥用輔料，所述的有效成分為所述 的表兒茶素及其衍生物。
[0021] 作為優(yōu)選，所述的降血脂藥物的制劑形式為注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、 膜劑、滴丸劑、軟膏劑、控釋劑、緩釋劑或納米制劑的任一種。
[0022] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在:本發(fā)明的表兒茶素及其衍生物可以 有效地降低中低密度脂蛋白、總膽固醇和甘油三酯的含量，提高高密度脂蛋白水平，有著較 好的抗血脂效果。
【附圖說明】
[0023] 圖1為本發(fā)明的化合物對(duì)降血脂相關(guān)基因表達(dá)的影響結(jié)果；
[0024] 圖2為本發(fā)明的化合物對(duì)對(duì)脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白表達(dá)的影響，其中，與空白對(duì)照組比 較，▲~〈〇 · 01;與模型組比較，#P〈〇 · 01。
[0025] 圖3為本發(fā)明的化合物對(duì)高脂模型大鼠肝臟的保護(hù)效果圖，其中，（a)為正常組， (b)為模型組，（c)為辛伐他汀組，（d)為化合物III組，（e)為化合物IV組，（f)為化合物V組。 [0026]圖4為肝組織病理檢測(cè)結(jié)果圖，其中，（a)為正常組，（b)為模型組，（c)為辛伐他汀 組，（d)為化合物III組，（e)為化合物IV組，（f)為化合物V組。
【具體實(shí)施方式】
[0027]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述。
[0028] 各個(gè)實(shí)施例所用到的檢測(cè)試劑如下：總膽固醇(CH0)試劑盒，批號(hào)：2014037，南京 建成公司；甘油三酯(TG)試劑盒，批號(hào)：2014032,南京建成公司；低密度脂蛋白（LDL)，批號(hào)： 2014053,南京建成公司；谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT/G0T)，批號(hào)：20141208,南京建成公司；谷草轉(zhuǎn)氨 酶(AST/GPT)，批號(hào) ：20141209，南京建成公司；瓊脂糖凝膠，批號(hào)：111860，西班牙;1^2〇1， 批號(hào)：14105，Invitrogen公司；DL2000DNA Marker，批號(hào)：B7301A，TaKaRa公司；6 X Loading buffer，批號(hào)：A5201A，TaKaRa公司；DEPC，批號(hào)：20140119215，Sigma公司；引物合成， invitrogen公司；逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（RevertAidTM first Strand cDNA Synthesis Kit)，批 號(hào)：00145205,Thermo公司；PCR Master Mix(2X)，批號(hào)：00126630,Thermo公司；核酸染料， 批號(hào)：140618，賽百盛6〇1狀丨6?;1?1?4細(xì)胞裂解液(強(qiáng)），批號(hào) :？00138，碧云天生物技術(shù)研究 所；SDS，批號(hào)：20130105487，sigma ;甘氨酸，批號(hào)：G8200，Solarbio ; TEMED，批號(hào)： 20130105458，sigma公司；Tris堿，T8060，Solarbio公司；PVDF膜，批號(hào)：20130707054， millipore公司；過硫酸銨，A3678, sigma公司；甲醇，20130520, sigma公司；丙稀酰胺， A8887，sigma公司；甲叉丙烯酰胺，批號(hào)：20130305895，sigma公司；預(yù)染蛋白Marker，批號(hào)： 124777，1'1^^1〇公司$(^超敏發(fā)光試劑盒，批號(hào) ：見178395，1'116^1〇公司^(^丨11，批號(hào)： 131202,北京中杉公司；山羊抗小鼠 IgG，批號(hào)：107727,北京中杉公司；山羊抗兔IgG，批號(hào)： 107015，北京中杉公司；SCAP，貨號(hào)：sc-11355, SANTA CRUZ公司；SREBP，貨號(hào)：sc-5603， SANTA CRUZ公司。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 在反應(yīng)瓶中加入二甘醇70ml、氫氧化鈉0.4g，加熱攪拌至110°C，反應(yīng)液溶清后加 入蘆丁6.2g和水合肼0.63ml，升溫至160°C，反應(yīng)2h，降至室溫，傾入至50ml水中，調(diào)節(jié)pH至 1，有大量的黑褐色固體析出，用乙酸乙酯萃取3次，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑至干，得 至丨J油狀物產(chǎn)品化合物IV(1.5g)，ESI-MS(m/z) :597.2(M+H)。
[0031] 反應(yīng)式如下：
[0032] 盧「]_
[0033] 實(shí)施例2
[0034] (1)將蘆丁 18.6g、DMF 150ml加入到反應(yīng)瓶中，加入氫化鈉10.2g，有大量的氣泡生 成，滴加氯化芐72ml，升溫至60°C，反應(yīng)8h，冷卻至室溫，加入100ml水，調(diào)節(jié)pH至2，乙酸乙酯 萃取，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑得到紅色油狀物，加入少量乙醚，立即有大量黃色固 體析出，得到中間體1(19.7g)。
[003；
[0036] (2)在反應(yīng)瓶中加入二甘醇20ml、氫氧化鈉0.24g，加熱攪拌至110 °C，反應(yīng)液溶清 后加入芐基化產(chǎn)物（中間體I，4.5g)和水合肼lml，升溫至165°C，反應(yīng)12h，降至室溫，傾入至 50ml水中，用二氯甲烷萃取3次，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑至干，加入少量乙醚，析出 固體化合物V( 1 · lg)，ESI-MS(m/z):958 · 4(M+H)。
[0037]
[0038] 實(shí)施例3
[0039] (1)在反應(yīng)瓶中加入實(shí)施例2步驟（1)得到的芐基化產(chǎn)物（中間體I，9.8g)、氫溴酸 3ml和乙二醇65ml，加熱攪拌至130°C，反應(yīng)8h，降至室溫，傾入至50ml水中，用乙酸乙酯萃取 3次，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑至干，加入少量異丙醚攪洗，析出2.2g固體中間體II。
[0040]
[00411 (2)在反應(yīng)瓶中加入二甘醇65ml、氫氧化鈉0.5g，加熱攪拌至110°C，反應(yīng)液溶清后 加入步驟（1)得到的中間體II4g和水合肼20ml，升溫至195°C，反應(yīng)2h，降至室溫，傾入至 50ml水中，調(diào)節(jié)pH至1，有大量的固體，抽濾，濾餅用無水乙醇溶解后，減壓蒸干，加入大量的 異丙醚析出褐色固體，抽濾，烘干得到固體化合物ΠI (1 g)，ESI -MS (m/z): 649.3 (M+H)。
[0042]
[0043] 實(shí)施例4對(duì)高脂模型大鼠的血脂水平的影響
[0044] (1)模型的建立
[0045]大鼠（SD大鼠，雄性，180~200g，清潔級(jí)，由安徽省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心提供。動(dòng)物許 可證號(hào)：SCxk(皖）2011-002)適應(yīng)環(huán)境7d以后，隨機(jī)分出正常對(duì)照組（12只），其余大鼠按照 10mL · 1?1給大鼠灌胃自制高脂乳劑，每天1次，連續(xù)4周，眼眶取血，用酶法在全自動(dòng)生化分 析儀上測(cè)定總膽固醇(TC)水平，驗(yàn)證高血脂模型建立成功。
[0046]其中，高脂乳劑的制備方法如下:先將豬油(200g)在60°C水浴中融化，加入膽固醇 (60g)、丙基硫氧嘧啶(2g)和3號(hào)膽鹽(20g)攪拌溶解，再緩慢加入吐溫（100g)，加入適量水， 邊加邊攪拌，變?yōu)榫蝗闋詈?，緩慢加?7°C水(618g)，邊加邊攪拌，即配成1000mL白色均 一乳酪狀乳劑。
[0047] (2)分組及給藥方法
[0048] 高血脂模型建立成功后，隨機(jī)均分為模型組、辛伐他汀組、化合物III組、化合物IV 組和化合物V組，每組10只，各組大鼠自由飲水，正常對(duì)照組投喂普通飼料，其他各組大鼠施 予高脂飼料喂養(yǎng)，正常組和模型組按l〇ml/kg生理鹽水灌胃；三組受試藥物（10mg/kg) 10ml/ kg灌胃給藥;辛伐他汀化藥陽性對(duì)照組用辛伐他汀溶液(1.8mg/kg) 10ml/kg灌胃給藥每天1 次，持續(xù)8周。實(shí)驗(yàn)結(jié)束前1天晚上禁食不禁水，麻醉后，腹主動(dòng)脈采血，分離血清，測(cè)總膽固 醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白（HDL-c)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，試驗(yàn)結(jié) 果見表1。
[0049] 表1.表兒茶素衍生物對(duì)尚脂模型大鼠血脂水平的影響n_=6).
[0050]
[0051 ] 注:與正常對(duì)照組比較，AP〈0 · 05，^^〈0 · 01;與模型組比較，#P〈0 · 01，*P〈0 · 05
[0052] 由表1可見，與正常對(duì)照組相比，模型組大鼠血清低密度脂蛋白、甘油三酯和血清 總膽固醇含量均顯著升高，高密度脂蛋白水平降低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P〈〇.01);而化 合物IV組和化合物V組與模型組相比顯著降低了模型大鼠血清低密度脂蛋白水平（P〈 0.01);化合物ΠI組、化合物IV組和化合物V降低了模型大鼠血清甘油三酯的水平，且差異 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p〈〇.〇l〇r P〈0.05);化合物IV、化合物V和化合物III均能顯著降低模型大 鼠血清總膽固醇水平(P〈〇. 01)。尤其化合物IV的降血脂效果最佳。
[0053] 實(shí)施例5對(duì)高脂模型大鼠的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)水平的影響
[0054]檢測(cè)方法：按照實(shí)施例4的方法，末次藥后，麻醉，腹主動(dòng)脈取血，測(cè)谷草轉(zhuǎn)氨酶 (AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平，結(jié)果見表2。
[0055] 表2.表兒茶素對(duì)高脂模型大鼠的ALT和AST水平的影響(^切，11=6)
[0056]
[0057] 注:與空白對(duì)照組比較，AP〈0 · 05，^^〈0 · 01;與模型組比較，#P〈0 · 01，*P〈0 · 05
[0058] 由表2可見，模型組血清ALT和AST值與正常對(duì)照組相比顯著增高(P〈0.01)，具有顯 著性差異;化合物IV、化合物V組與模型組相比降低了高脂模型大鼠的ALT水平，且具有顯著 性差異(P〈〇. 01);而化合物III組血清ALT水平與模型組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。
[0059] 實(shí)施例6對(duì)抗氧化損傷的指標(biāo)檢測(cè)
[0060] 檢測(cè)方法:按照實(shí)施例4的方法，末次藥后，麻醉，腹主動(dòng)脈取血，離心取血清，檢測(cè) 血清超氧化物歧化酶S0D和丙二醛MDA，結(jié)果見表3。
[0061 ] 表3大鼠血衆(zhòng)MDA和S0D的含量檢測(cè):(%士S，《=6)
[0062]
[0064] 注:與空白對(duì)照組比較，AP〈0 · 05，^^〈0 · 01;與模型組比較，#P〈0 · 01，*P〈0 · 05
[0065] 由表3可見，模型組與正常組相比大鼠血漿丙二醛(MDA)水平顯著升高、超氧化物 歧化酶(S0D)含量顯著降低，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而各給藥組與模型組相比能顯著降低模型 大鼠的MDA和提高模型大鼠 S0D水平，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明這類化合物有一定的抗 氧化作用。
[0066] 實(shí)施例7對(duì)線粒體功能相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)
[0067] 檢測(cè)方法:按照實(shí)施例4的方法，末次藥后，麻醉，取大鼠肝臟組織，加入適量生理 鹽水勻漿后離心取上清，按試劑盒說明書操作檢測(cè)總ATPaseXa-ATPase和琥珀酸脫氫酶 SDH水平，結(jié)果見表4。
[0068] 表4大鼠肝臟組織的的線粒體相關(guān)酶含量檢測(cè)(χ土S，：
[0069]
[0070] 注:與空白對(duì)照組比較，AP〈0 · 05，^^〈0 · 01;與模型組比較，#P〈0 · 01，*P〈0 · 05
[0071] 由表4可見，模型組與正常組相比大鼠總ATPase、Ca-ATPase和琥珀酸脫氫酶SDH水 平顯著降低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而各給藥組與模型組相比能顯著升高高脂模型大鼠 的總ATPase、Ca-ATPase和琥珀酸脫氫酶SDH水平，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明這類化合物 對(duì)高脂模型大鼠的肝臟的線粒體有一定的保護(hù)功能。
[0072] 實(shí)施例8對(duì)炎癥相關(guān)因子的影響
[0073]檢測(cè)方法:按照實(shí)施例2的方法，末次藥后，麻醉，腹主動(dòng)脈取血，用ELISA試劑盒檢 測(cè)大鼠血清中IL-lbeta、IL-2、IL-6的含量，結(jié)果見表5。
[0074] 表5 ·大鼠血楽JL-lbeta、IL-2和IL-6含量(χ±>>，κ=6)
[0075]
[0076] 注:與正常對(duì)照組比較，ΑΡ〈0.05，^^〈0.01;與模型組比較，#Ρ〈0.01，*
[0077] 由表5可見，模型組與正常組相比白介素-lbeta、IL_2、白介素-6含量顯著升高，且 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而各給藥組與模型組相比能顯著降低模型大鼠的IL-lbeta、IL-2、 IL-6水平，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明表兒茶素及其衍生物有一定的抗氧化作用，其中化 合物IV的效果最好。
[0078] 實(shí)施例9對(duì)降血脂相關(guān)基因表達(dá)的影響
[0079] 檢測(cè)方法:按照實(shí)施例4的方法，末次藥后，麻醉，提取各組大鼠肝臟組織，利用逆 轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)技術(shù)檢測(cè)各組大鼠肝臟組織中低密度脂蛋白受體(LDLR)、 SIRT1、FAS及LXR-α基因的表達(dá)水平，結(jié)果見圖1。
[0080] 由圖1可知，與正常組相比，模型組大鼠肝臟中LDLR和SIRT1基因的表達(dá)水平顯著 下調(diào)(？〈0.01)，而各給藥組與模型組相比均顯著上調(diào)了0)1^和311?1'1基因的表達(dá)水平，且差 異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ρ〈0.01)。
[0081 ] 此外，與正常組相比，模型組大鼠肝臟LXR-α基因表達(dá)水平顯著上調(diào)(ρ〈0.01)，而 各給藥組與模型組相比其肝臟中LXR-α和FAS基因表達(dá)水平顯著下調(diào)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義(Ρ〈0·01)。
[0082] 實(shí)施例10對(duì)脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白表達(dá)的影響
[0083] 檢測(cè)方法:按照實(shí)施例4的方法，末次藥后，麻醉，提取各組大鼠肝臟總蛋白，BCA蛋 白定量試劑盒進(jìn)行蛋白定量。利用western-blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各組大鼠肝臟中固醇調(diào)節(jié)元件結(jié) 合蛋白SREBPs、Ins ig-Ι和sREBP裂解激活蛋白SCAP的表達(dá)水平，結(jié)果見圖2。
[0084]由圖2可知，模型組大鼠 SREBP和SCAP蛋白的相對(duì)表達(dá)量顯著高于正常組，而各給 藥組和陽性對(duì)照組均顯著降低了高脂模型大鼠過度表達(dá)的SREBP、Insig-l和SCAP蛋白水 平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇. 01)。
[0085] 實(shí)施例11對(duì)高脂模型大鼠肝臟的保護(hù)作用
[0086] 檢測(cè)方法:按照實(shí)施例4的方法，末次藥后，麻醉，取大鼠肝臟組織，直接觀測(cè)肝臟 形貌，結(jié)果見圖3。
[0087]由圖2可知，正常對(duì)照組大鼠肝臟呈暗紅色、柔軟有光澤，而高脂模型大鼠的肝臟 則表現(xiàn)為明顯的黃色，呈脂肪肝狀，各給藥組和陽性對(duì)照組能明顯逆轉(zhuǎn)高脂模型大鼠的脂 肪肝水平。
[0088] 實(shí)施例12肝組織病理檢測(cè)
[0089] 檢測(cè)方法：按照實(shí)施例4的方法，末次藥后，麻醉，取肝臟，并在肝右葉離邊緣lcm 處，橫切一塊肝組織用10%中性福爾馬林固定，脫水，常規(guī)HE染色，結(jié)果見圖4。
[0090] 由圖4可見，正常組肝小葉結(jié)構(gòu)正常，肝細(xì)胞無變性、壞死。模型組中肝小葉結(jié)構(gòu)破 壞，肝細(xì)胞明顯腫脹，胞漿內(nèi)可見彌漫性、大小不等的脂肪空泡，可見點(diǎn)狀、灶狀壞死，大量 炎細(xì)胞浸潤(rùn)，大量纖維組織增生。陽性對(duì)照組及各給藥組相比以上病理改變均有所改善。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種表兒茶素及其衍生物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的表兒茶 素及其衍生物的結(jié)構(gòu)如式（π)所示：(II) 式（Π )中，Ri、妒、R3、R4獨(dú)立地選自H、取代或者未取代的CpC5烷基； 所述C1-C5烷基上的取代基為鹵素或芳基； R5選自氫、單糖基或雙糖基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的表兒茶素及其衍生物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用，其特征在 于，R1、R2、R 3、R4獨(dú)立地選自H或者芐基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的表兒茶素及其衍生物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用，其特征 在于，R5為H或雙糖基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的表兒茶素及其衍生物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用，其特征在 于，所述的表兒茶素及其衍生物為以下化合物中的一種：(III) (IV)(￥>〇5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的表兒茶素及其衍生物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用， 其特征在于，所述的降血脂藥物用于降低中低密度脂蛋白、總膽固醇和甘油三酯的含量，提 高高密度脂蛋白水平。6. 根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的表兒茶素及其衍生物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用， 其特征在于，所述的降血脂藥物用于改善肝功能。7. 根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的表兒茶素及其衍生物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用， 其特征在于，所述的降血脂藥物包括有效成分和藥用輔料，所述的有效成分為所述的表兒 茶素及其衍生物。8. 根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的表兒茶素及其衍生物在制備降血脂藥物中的應(yīng)用， 其特征在于，所述的降血脂藥物的制劑形式為注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴 丸劑、軟膏劑、控釋劑、緩釋劑或納米制劑的任一種。
【文檔編號(hào)】A61K31/352GK105997984SQ201610326058
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月13日
【發(fā)明人】李曉祥, 李慶林, 李德剛, 徐自奧
【申請(qǐng)人】合肥邁可羅生物工程有限公司, 安徽省新星藥物開發(fā)有限責(zé)任公司