一種降血脂藥物依折麥布化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種降血脂藥物依折麥布化合物。
【背景技術】
[0002] 依折麥布是白色晶體粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中幾乎不溶，依折麥 布熔點約163°C，在室溫下穩(wěn)定。依折麥布臨床主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥，本品作為飲 食控制以外的輔助治療，可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制劑如他汀類聯合應用于治療高膽 固醇血癥，可降低總膽固醇（TC)、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)，或者作 為其他降脂治療的輔助療法（如LDL-C血漿分離置換法），亦可以在其他降脂治療無效時用 于降低Hoi7H患者的TC和LDL-C水平。 依折麥布不溶于水，當經口服使用依折麥布的固體劑型時，該藥物必須溶于胃液中，才 能被吸收發(fā)揮療效。壓制的固體口服劑型，如片劑等常見的制劑常常因為其溶解速率限制 了它的生物利用度，從而影響了藥物的療效。減小粒度為本領域常用的增加溶解度的方法 之一，事實上減小粒度改進溶解性的方法已經被用于依折麥布。 CN103655481A提供了一種依折麥布的口服制劑制備方法。采用球磨固體分散技術，將 依折麥布與藥學上可接受的輔料制備成固體口服制劑，提高了制劑的溶出度。但是將藥物 與球磨材料研磨，球磨材料可能會被帶入到藥物球磨細粉中，患者用藥時帶來安全擔憂。這 也是球磨技術公認的一個潛在隱患，同時本發(fā)明的片劑溶出度還可進一步提高，有關物質 含量也有待進一步降低。
[0003] CN103655453A涉及一種依折麥布藥物組合物的制備方法。包括以下步驟：1)將 依折麥布混懸于適當的溶劑中，制備成均一的依折麥布微米級混懸溶液；2)將混懸溶液采 用噴霧的方式加入到藥物組合物的稀釋劑中，并干燥制備成依折麥布藥物組合物的顆粒和 粉末；3)將顆粒和粉末制備成依折麥布藥用最小劑量單位首先將藥物制備成微米級混懸 溶液，采用一步制粒的方式進行制粒，將藥物加入到稀釋劑中，最后制備成最小藥用劑量單 位。15min中溶出僅95%，仍未完全溶出。 CN102292072A公開了用藥物微粒包衣載體的方法。包衣載體可以在單步方法中獲得， 此方法需要從包含API的溶液微滴中蒸發(fā)溶劑來獲得干微粒，然后將其包衣在載體上。但 需要特殊的生產設備，產業(yè)化較為困難，并且不能快速完全的溶出。 美國專利US2010234342A1中公開了將依折麥布與水溶性輔料共研磨以達到d(0. 5) 小于2μπκ d(0. 9)小于4. 5μπι，而美國專利US2007/0275075A1中公開的共研磨制得的 d(0. 5)小于5 μ m、d(0. 9)小于20 μ m ;難溶性藥物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快 等很多優(yōu)點。但是，直接微粉化藥物具有一個共同的缺點：微粉化物非常容易團聚，常常使 其不能充分顯示微粉化的優(yōu)越性。固體分散體技術可提高依折麥布的溶出速度和生物利用 度，但該制備方法卻不令人十分滿意，因為固體分散體久置易老化，并且需要采用大量的載 體和一些其它藥用輔料，導致制劑的體積過大，不易為患者所接受。 CN103877051A申請名字為一種依折麥布片的制備方法，它采用超臨界二氧化碳流體 對依折麥布片進行初步加工，后直接加入輔料進行壓片處理，得到的片劑15min就能完全 溶出，但是申請人在實施該方法過程中發(fā)現該方法雖然能使粒徑分布均勻，但是微粒團聚 現象也比較明顯，物料分散性較差，制備過程中也容易堵塞噴嘴，非常不適合大規(guī)模工業(yè)應 用，且本發(fā)明制得的片劑有關物質含量高，長期試驗雜質含量增加明顯，大大增加了用藥安 全性。
[0004] 鑒于此，本發(fā)明人從依折麥布固體化學物質存在狀態(tài)研究入手，經過大量的試驗 制備出了 一種依折麥布新晶體化合物，經過試驗驚喜地發(fā)現，本發(fā)明提供的依折麥布化合 物流動性好，制成的片劑溶出度高，雜質含量低，穩(wěn)定性好。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種依折麥布化合物。
[0006] 本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出了依折麥布化合物的制備方法。
[0007] 為了實現本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用的技術方案為： 一種降血脂藥物依折麥布化合物，其中所述的依折麥布化合物使用Cu-Κα射線測量 得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 藥物多晶型現象是現在藥物研究中普遍存在的問題。藥物的多晶型現象會影響其 理化性質，進而可能影響到藥物的臨床療效。本發(fā)明人通過大量的試驗得到了一種流動性 好，制成的片劑溶出度高、雜質含量低、穩(wěn)定性好的依折麥布化合物。
[0009] 為了實現本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用的技術方案為： 一種依折麥布化合物的制備方法，該方法包括如下步驟： (1) 將依折麥布粗品進行研磨，過篩，然后加入到甲基腈、乙醇、丙酮的混合溶液中，攪 拌20分鐘； (2) 攪拌下加入乙腈，同時升溫； (3) 溶液加完后，靜置2-3小時，攪拌的條件下滴加0°C _5°C的去離子水，2-3h內勻速 滴加完畢； (4) 滴加完成后降溫，繼續(xù)攪拌2-3h，靜置1-2h析出晶體，過濾，真空干燥獲得依折麥 布晶體。
[0010] 作為優(yōu)選，步驟（1)中所述過篩是指過60-90目篩。
[0011] 作為優(yōu)選，步驟（1)中所述的甲基腈、乙醇和丙酮的體積比為3:3:1，甲基腈、乙 醇、丙酮的混合溶液的體積為依折麥布重量的8-10倍。
[0012] 作為優(yōu)選，步驟（1)中所述攪拌速度為65-75轉/分鐘，步驟（2)中所述攪拌速度 為110-120轉/分鐘，步驟（3)中所述攪拌速度為80-90轉/分鐘，步驟（4)中所述攪拌速 度為40-50轉/分鐘。
[0013] 作為優(yōu)選，步驟（2)中所述乙腈的體積為開始加入的依折麥布重量的5-7倍。
[0014] 作為優(yōu)選，步驟（2)中所述升溫是指升溫至30-35Γ。
[0015] 作為優(yōu)選，步驟（3)中所述去離子水的體積為開始加入的依折麥布重量的10-12 倍。
[0016] 作為優(yōu)選，步驟（4)中所述降溫是指降溫至-KTC一-5°C。
[0017] 本發(fā)明人在對其進行了大量的研究后，得到了上述制備方法，制備出了一種不同 于現有技術的依折麥布晶體化合物，經過試驗驚喜地發(fā)現，本發(fā)明提供的依折麥布化合物 流動性好，制成的片劑溶出度高，雜質含量低，穩(wěn)定性好。
[0018]
【附圖說明】： 圖1為實施例1制備的依折麥布化合物的X-射線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0019] 本發(fā)明的【具體實施方式】僅限于進一步解釋和說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的內容構 成限制。
[0020] 實施例1:依折麥布化合物的制備 (1) 將依折麥布粗品進行研磨，過60目篩，然后加入到體積為依折麥布重量的8倍的甲 基腈、乙醇、丙酮的混合溶液中，甲基腈、乙醇和丙酮的體積比為3:3:1，65轉/分鐘攪拌20 分鐘； (2) 110轉/分鐘攪拌下加入體積為依折麥布重量的5倍的乙腈，同時升溫至30°C ; (3) 溶液加完后，靜置2小時，80轉/分鐘攪拌的條件下滴加0°C的去離子水，去離子水 的體積為依折麥布重量的10倍，2h內勻速滴加完畢； (4) 滴加完成后降溫至-10°C，在40轉/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h，靜置Ih析出 晶體，過濾，真空干燥獲得依折麥布晶體。
[0021] 對所制備的依折麥布化合物使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如 圖1所示。
[0022] 實施例2:依折麥布化合物的制備 (1) 將依折麥布粗品進行研磨，過75目篩，然后加入到體積為依折麥布重量的9倍的甲 基腈、乙醇、丙酮的混合溶液中，甲基腈、乙醇和丙酮的體積比為3:3:1，70轉/分鐘攪拌20 分鐘； (2) 115轉/分鐘攪拌下加入體積為依折麥布重量的6倍的乙腈，同時升溫至32. 5°C ; (3) 溶液加完后，靜置2. 5小時，85轉/分鐘攪拌的條件下滴加2. 5°C的去離子水，去離 子水的體積為依折麥布重量的11倍，2. 5h內勻速滴加完畢；