Artalbic acid的衍生物的組合物用于制備抗急性腎衰藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種Artalbic acid的O?(二氯乙胺基)乙基與O?(二(2?甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物的組合物在抗急性腎衰藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及Artalbic acid的O?(二氯乙胺基)乙基與O?(二(2?甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物的組合物、制備方法及其在制備抗急性腎衰藥物上的用途。本發(fā)明公開了一種Artalbic acid的O?(二氯乙胺基)乙基與O?(二(2?甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物的組合物及其制備方法。藥理學(xué)實驗表明，本發(fā)明的Artalbic acid的O?(二氯乙胺基)乙基與O?(二(2?甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物的組合物具有抗急性腎衰的作用，具有開發(fā)抗急性腎衰藥物的價值。
【專利說明】
Arta I b i c ac i d的衍生物的組合物用于制備抗急性腎衰藥物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 急性腎功能衰竭(Acute Renal Failure，ARF)是由多種原因引起的臨床綜合征， 可見于臨床各科病人，發(fā)病率高且往往帶來嚴重后果，其特點為短期內(nèi)（數(shù)小時至數(shù)天）腎 功能急劇下降，臨床表現(xiàn)為急性少尿(尿量<400mLPd)或無尿(尿量〈lOOmLPd)，體內(nèi)氮質(zhì)代 謝產(chǎn)物排出產(chǎn)生障礙，迅速出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，水及電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，并引起全身各系統(tǒng) 相應(yīng)功能失調(diào)。引起急性腎衰的主要因素是腎血流量的急劇減少，以及由于腎組織缺血引 起的氧化應(yīng)激和細胞損傷，最終導(dǎo)致腎臟組織結(jié)構(gòu)的破壞和功能的惡化。目前臨床上尚無 公認的治療急性腎衰有效的藥物，僅能通過糾正水電解質(zhì)平衡，糾正酸中毒等對癥治療措 施改善癥狀，后期還需要通過血液透析維持機體機能。在改善腎臟血流灌注障礙和減輕腎 組織損傷方面有明顯療效的臨床藥物少見。
[0003] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Antonella Maggio et al ·， 2011.Artalbic acid，a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba( As teraceae) from Sicily .Tetrahedron Letters ,52(2011 )4543-4545)的化合物，我 們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合 物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗急性腎衰活性進行了評價，其具有抗急性 腎衰活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為50%和50%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供組合物用于治療急性腎衰的用途，即用于制備治療急性腎衰 藥物的用途。
[0009] 本發(fā)明的組合物對急性腎衰疾病有明顯的治療作用。
[0010]通過我們的研究發(fā)現(xiàn)組合物能夠改善腎臟的功能。
[0011]以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0012] 實施例1化合物Artalbic acid的制備
[0013] 化合物Artalbic acid(I)的制備方法參照Antonella Maggio等人發(fā)表的文獻 (Antonella Maggio et al.,2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters ,52 (2011 )4543-4545)的方法。
[0014]
[0015] 實施例2Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0016] 將化合物I(266mg，l.OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0.088)，1，2-二溴乙燒(3.76(^，20.00_〇1)和61]1]^的50%氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?0攝氏 度攪拌Iehieh之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌5次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除 溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100:1.0，v/V)， 收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(272mg，73% )。
[0017] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5ll.41(s,lH),6.06(s,lH),5.76(s,lH),4.99(s,lH), 4.71(s,1H),4.56(s,1H),3.86(s,2H),3.54(s,2H),2.65(s,1H),2.43(s,2H),2.33(s,2H), 2.10(s,lH),1.64(s,3H),1.54(s,lH),1.44(s,2H),0.95(s,3H).
[0018] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.95(s),175.93(s),149.13(s),148.15(s),117.05 (s),109.43(s),81.86(s),70.27(s),57.68(s),41.26(s),39.07(s),38.86(s),35.69(s), 33.36(s),30.72(s),20.44(s),18.42(s).
[0019] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for Ci7H26BrO4:373.1014；found 373.1017.
[0020]
結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有機相。依次用水和飽和 食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn) 物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100: l.〇，v/v)，收集黃色集中洗脫帶 并揮去溶劑即得到化合物ArtaIbi c ac id的O-(二輕乙胺基）乙基衍生物的淡黃色固體 (146.9mg,74%)〇
[0024] 1H NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl8.72(s，lH)j6.11(s，lH)，5.80(s，lH)，5.14(s，lH)， 4.73(s,lH),4.63(s,lH),3.57(s,2H),3.45(s,4H),2.70(d,J=15.6Hz,3H),2.60(s,4H), 2.50(s,2H),2.46(s,2H),2.33(s,lH),1.88(s,2H),1.68(s,3H),1.62(d,J=19.9Hz,3H), 1.02(s,3H).
[0025] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)5202.01(s),176.11(s),149.21(s),148.55(s),117.15 (s),109.60(s),81.93(s),67.25(s),59.28(s),57.88(s),56.83(s),53.74(s),41.36(s), 39.24(s),38.93(s),35.88(s),30.82(s),20.61(s),18.49(s).
[0026] HRMSiRST) :m/z「M+Hl+na1nr] for 2543;found:398.2547。
[0027]
[0028] Artalbic acid的0_(二羥乙肢基）乙基衍生物
[0029] 2、Artalbic acid的0_(二氯乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0030] 合成足夠多的Artalbic acid的〇-(二輕乙胺基）乙基衍生物，將Artalbic acid的 〇-(二輕乙胺基）乙基衍生物(0. l〇〇g，〇. 5mmol)溶于4mL氯仿，逐滴加入氯化亞砜(0.238g， 2mmol)，反應(yīng)物加熱回流2h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，滴加甲醇分解過量的氯化亞砜，減壓濃 縮除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/丙酮100:0.2，v/v)，得到化合物III的淡黃色 固體（145.4mg，67%)。
[0031] 1H NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl3.05(s，lH)，S6.05(s，lH)，5.75(s，lH)，4.67(s，2H)， 4.58((1, J = 7.5Hz，1H)，3.68(s，4H)，3.50(s，2H) ,2.86(s，2H)，2.74(s，2H)，2.62((1, J = 0.9Hz，3H)，2.44(s，2H)，2.38(s，2H)，2.22(s，lH)，1.61(s，3H)，1.49(s，lH)，1.42(s，2H), 0.95(s,3H).
[0032] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.68(s),175.56(s),148.88(s),147.80(s),116.82 (s),109.05(s),81.60(s),66.70(s),57.44(s),55.79(s),53.30(s),41.03(s),39.21(s), 38.80(s),38.49(s),35.44(s),30.38(s),20.17(s),18.05(s).
[0033] HRMS(ESI) :m/z[M+H].calcd for C2iH34Cl2N〇4+:434.1865;found:434.1861。
[0034]
[0035] 實施例4Artalbic acid的0-(二(2-甲硫基乙基)胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0036] 制備足夠多的化合物III，將化合物III(0.217g，0.5mmo 1)溶于IOmL乙醇，室溫下 加入甲硫醇鈉 (〇.21g，3mmol)，反應(yīng)物加熱回流2h。減壓濃縮除去溶劑，所得產(chǎn)物用硅膠柱 層析進行純化(石油醚/丙酮1 〇〇: 〇. 3，v/v)，得到黃色固體物，即化合物IV(0.158g，69%)。
[0037] 1H MMR(500MHz，Chloroform-dl)Sl8.86(s，lH)，6·14(s，lH)，5.82(s，lH),5.33 (s，lH)，4.75(s，lH)，4.62(s，lH)，3.54(s，2H)，2.86(s，lH)，2.72(dd，J=18.2,6·8Ηζ, 11H),2.50(s,2H),2.39(s,2H),2.12(s,6H),1.71(s,3H),1.56(s,2H),1.41(s,lH),1.06 (s,3H).
[0038] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.96(s),175.97(s),149.17(s),148.22(s),117.11 (s),109.47(s),81.85(s),67.07(s),57.69(s),53.56(s),52.49(s),41.29(s),39.00(s), 38.79(s),35.63(s),32.15(s),30.74(s),20.43(s),18.43(s),14.87(s).
[0039] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C23H40NO4S2":434.1865；found:434.1863〇
[0040]
[0041 ]實施例5組合物對急性腎衰大鼠的治療作用 [0042](一)實驗方法
[0043] 組合物的制備：將研磨之后過200目網(wǎng)的50mg化合物III的粉末和研磨之后過200 目網(wǎng)的50mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用渦輪攪拌儀混合即得到IOOmg組合物， 使用時用水溶解這IOOmg的組合物即得到組合物的溶液。
[0044]采用肌肉注射甘油致急性腎功能衰竭大鼠動物模型。選用180~220g健康雄性SD 大鼠30只，隨機分為5組:假手術(shù)組(肌肉注射生理鹽水）；模型組(肌肉注射甘油）；給藥干預(yù) 組(組合物、化合物III或者化合物IV 0.6mg/Kg，肌肉注射甘油），各組大鼠在甘油造模后立 即尾靜脈注射生理鹽水或待試藥物，12和24小時后再給藥一次。
[0045](二)觀察指標
[0046]大鼠末次給藥或生理鹽水后放入代謝籠收集24小時尿，留尿后6小時用4%水合氯 醛腹腔注射麻醉，采用激光多普勒血流儀測定造模后及治療后雙側(cè)腎臟血流量，取平均值 作為單只動物腎血流量;取血制備血清，測定血BUN和Cre(均按試劑盒說明書操作）。
[0047](三)實驗結(jié)果
[0048] 1.組合物可增加急性腎衰小鼠腎血流量
[0049] 組合物可顯著增加急性腎衰小鼠腎血流量，而化合物III和化合物IV無此作用。
[0050] 表1組合物對急性腎衰小鼠腎血流量的影響
[0052] *P〈0.05vs急性腎衰模型組
[0053] 2.組合物對急性腎衰小鼠腎功能具保護作用
[0054]急性腎衰大鼠靜脈注射生理鹽水24小時后，血清BUN和Cre見表2。急性腎衰模型組 明顯高于假手術(shù)組，說明模型組動物腎功能損害嚴重。組合物能改善急性腎衰大鼠的腎功 能(P〈0.05)，而化合物III和化合物IV無此作用。見表2。
[0055]表2各試驗組大鼠腎功能指標比較 LUUS/J 樸MUbVsBT生腎哀悮型紐
[0058] 結(jié)論:組合物能夠保護腎臟的功能，可以用來制備抗急性腎衰藥物。而化合物III 和化合物IV不能夠保護腎臟，不可用來制備抗急性腎衰藥物。
[0059] 實施例7本發(fā)明所涉及組合物片劑的制備
[0060] 取2克組合物，加入制備片劑的常規(guī)輔料18克，混勻，常規(guī)壓片機制成100片。
[0061 ]實施例8本發(fā)明所涉及組合物膠囊的制備
[0062]取2克組合物，加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉18克，混勻，裝膠囊制成100粒。
【主權(quán)項】
1. 一種組合物，其特征為該組合物由化合物HI和化合物IV組成，該組合物中化合物 III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為50%和50%，2. 如權(quán)利要求1所述的組合物的制備方法，其特征為:將化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照質(zhì)量百分數(shù)分別為50%和50%充分混合。3. -種如權(quán)利要求1所述的組合物在治療急性腎衰藥物中的應(yīng)用。4. 如權(quán)利要求3所述的組合物在治療急性腎衰藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述組合物改 善急性腎衰所引起的腎臟血流量的降低。5. 如權(quán)利要求3所述的組合物在治療急性腎衰藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述組合物改 善急性腎衰引起的血清BUN的升高。6. 如權(quán)利要求3所述的組合物在治療急性腎衰藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述組合物改 善急性腎衰引起的血清化e的升高。
【文檔編號】A61P13/12GK106074483SQ201610474711
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月24日
【發(fā)明人】丁秋菊
【申請人】南京海澳斯生物醫(yī)藥科技有限公司