專利名稱：：制備二芳基脲化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備式(I)的二芳基脲化合物的方法其中，式(I)中的R1、R2、R3、X和W在下文中定義。該化合物抑制涉及到發(fā)炎過程的細胞因子的生成，因此可用于治療涉及到發(fā)炎的疾病和病理學(xué)狀況，如慢性炎性疾病。
背景技術(shù)：
：調(diào)節(jié)一種或多種上述炎性細胞因子釋放的化合物可以用于治療與這些細胞因子釋放有關(guān)的疾病。例如，WO98/52558公開了雜芳基脲化合物，其表明可用于治療細胞因子介導(dǎo)的疾病。WO99/23091公開了另一類可用作消炎藥的脲化合物。WO99/32463涉及芳基脲及其在治療細胞因子疾病和蛋白水解酶介導(dǎo)的疾病中的用途。WO00/41698公開了據(jù)說可用于治療p38MAP激酶疾病的芳基脲。在美國專利6,080,763；6,319,921；6,297,381；6,358,945和6,492,393中也公開了二取代的芳基和雜芳基化合物。這些專利中的化合物被宣稱具有抗細胞因子活性，因此可用于治療與發(fā)炎有關(guān)的疾病。歸本申請的受讓人一般所有的美國臨時申請?zhí)?0/401,921涉及式(I)的氟化二芳基脲化合物其中，式(I)中的R1、R2、R3、X和W如該申請中所定義。該化合物抑制涉及到發(fā)炎過程的細胞因子的生成，因此可用于治療涉及到發(fā)炎的疾病和病理學(xué)狀況。該申請同時公開了式(I)化合物的制備方法。本發(fā)明提供的優(yōu)點是能夠?qū)⒑铣蛇^程減少到三個步驟，并克服低收率與放熱條件方面的不足。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供一種根據(jù)以下基本方案制備式(I)的二芳基脲化合物的方法其中，式(I)中的R1、R2、R3、R4和Ra在下文中定義；發(fā)明詳述本發(fā)明總的來說，提供一種制備式(I)化合物的方法其中R1是支鏈或直鏈的C1-10烷基、或C3-10環(huán)烷基，各自任選被部分或全部鹵代；R2是支鏈或直鏈的C1-10烷基、支鏈或直鏈的C1-10烷氧基、C3-10環(huán)烷基，各自任選被部分或全部鹵代和任選被芳基取代，或者R2是芳基；R3連接在苯環(huán)的3-或4-位上，是氫、C1-10烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、雜芳基或R4-S(O)2-NH-，其中R4選自C1-5烷基或碳環(huán)；R4選自C1-5烷基或C1-5烷氧基；對于N(Ra)2來說，Ra獨立地選自氫、C1-5烷基、芳基、芳基C1-3烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-3烷基、C1-5烷氧基C1-5烷基和雜環(huán)基C1-3烷基，其中雜環(huán)基選自四氫呋喃、吡咯烷基和嗎啉基，可能的話，每一個Ra都任選被一到兩個C1-5烷基、C1-5烷氧基或被C1-5烷基二取代的氨基取代；所述方法包括a)使芳基胺(II)與式(III)的氨基甲酸酯在非質(zhì)子溶劑和非質(zhì)子堿的存在下，在0℃-100℃的溫度下反應(yīng)1-24小時，以生成式(IV)的中間體化合物在這一步驟中，優(yōu)選的溶劑是NMP、DMSO、THF、EtOAc、二氧六環(huán)；優(yōu)選的非質(zhì)子堿是N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷、三乙胺(優(yōu)選1.35當(dāng)量)、DMAP(優(yōu)選0.2當(dāng)量)；優(yōu)選的時間為16小時；優(yōu)選的溫度為大約45℃。b)使式(IV)的中間體化合物與式(V)的化合物在極性溶劑和堿的存在下，在0℃-100℃的溫度下反應(yīng)1-24小時，以生成式(VI)的中間體化合物其中在式(V)中，Y1是選自Cl、Br、I和F的鹵素，Y2是選自Cl和F的鹵素。優(yōu)選，Y1是Cl，Y2是Cl。在這一步驟中，優(yōu)選的溶劑是C1-5醇，優(yōu)選乙醇；優(yōu)選的非質(zhì)子堿是碳酸鹽如Na2CO3；優(yōu)選的時間是24小時。優(yōu)選的溫度為大約45℃。c)使式(VI)與HN(Ra)2化合物反應(yīng)，其中Ra如上所述，反應(yīng)在極性非質(zhì)子溶劑和非質(zhì)子堿的存在下，在溫度0℃-100℃下進行1-24小時，生成式(I)的化合物，并隨后分離出產(chǎn)品化合物在這一步驟中，優(yōu)選的溶劑是二氧六環(huán)、甲苯、TGME、三甘醇，優(yōu)選TGME(三(乙二醇)單甲基醚)、KF；優(yōu)選的時間是18小時。優(yōu)選的溫度為大約60℃。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備剛剛在上面所述的式(I)化合物的方法，其中R1是-CF3、-CH(CH3)(CF3)、-CH(CF3)2、-OCF3、-CF2CF3；R2是-O-C1-5烷基；R3是氫或R4-S(O)2-NH-，其中R4選自C1-5烷基或碳環(huán)；R4選自C1-4烷基或C1-4烷氧基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供制備剛剛在上面所述的式(I)化合物的方法，其中R1是-CF3、-CH(CH3)(CF3)、-CH(CF3)2、-OCF3、或-CF2CF3；R2是-O-C1-3烷基；對于N(Ra)2來說，Ra獨立地選自氫、C1-5烷基、苯基C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基和雜環(huán)基C1-3烷基，其中雜環(huán)基選自四氫呋喃、吡咯烷基和嗎啉基，可能的話，每個Ra任選被一到兩個C1-3烷基、C1-3烷氧基或被C1-2烷基取代的氨基取代；R4選自C1-3烷基或C1-3烷氧基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供制備剛剛在上面所述的式(I)化合物的方法，其中R1是-CF3、-CH(CH3)(CF3)、-CH(CF3)2、或-CF2CF3；R2是-O-C1-2烷基；R4選自C1-2烷基或C1-2烷氧基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供制備剛剛在上面所述的式(I)化合物的方法，其中R1是-CF3；R2是-O-CH3；R4是甲基或甲氧基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供制備剛剛在上面所述的式(I)化合物的方法，其中R4是甲基；N(Ra)2是NH2、NH(CH3)、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2-O-CH3、-NH-CH2-N(CH3)2、或優(yōu)選的中間體化合物包括和在本申請的上文中公開的所有化合物當(dāng)中，如果命名與結(jié)構(gòu)相矛盾，應(yīng)當(dāng)理解化合物由結(jié)構(gòu)定義。本說明書中使用的所有術(shù)語，除非另有說明，應(yīng)該理解為是它們在本領(lǐng)域中已知的一般意義。例如，″C1-3烷氧基″是帶有末端氧的C1-3烷基(不是所使用的一個例子)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基。所有的烷基、烯基和炔基基團，當(dāng)結(jié)構(gòu)上可能的話和除非另作說明，都應(yīng)當(dāng)被理解為是支鏈的或直鏈的。其他更具體的定義如下碳環(huán)包括含有3-10個碳原子的烴環(huán)。這些碳環(huán)可以是芳族和非芳族環(huán)體系。非芳環(huán)體系可以是單或多不飽和的。優(yōu)選的碳環(huán)包括但是不局限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、苯基、茚滿基、茚基、苯并環(huán)丁烷基、二氫萘基、四氫萘基、萘基、十氫萘基、苯并環(huán)庚烷基和苯并環(huán)庚烯基。用于環(huán)烷基的某些術(shù)語如環(huán)丁烷基和環(huán)丁基應(yīng)該可互換使用。術(shù)語″雜環(huán)″是指穩(wěn)定的非芳香性4-8元(但是優(yōu)選，5或6元)單環(huán)或非芳香性8-11元雙環(huán)雜環(huán)基團，其可以是飽和的或者不飽和的。各個雜環(huán)都由碳原子和一個或多個，優(yōu)選1-4個選自氮、氧和硫的雜原子組成。雜環(huán)可以通過導(dǎo)致形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何環(huán)原子連接。除非另有說明，雜環(huán)包括但是不局限于，例如氧雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，四氫吡喃基，二氧六環(huán)基，四亞甲基磺?；?，四亞甲基亞砜基，噁唑啉基，噻唑啉基，咪唑啉基，四氫吡啶基，高哌啶基，吡咯啉基，四氫嘧啶基，十氫喹啉基，十氫異喹啉基，硫代嗎啉基，噻唑烷基，二氫噁嗪基，二氫吡喃基，oxocanyl，heptacanyl，氧硫雜環(huán)己烷基，對二硫雜環(huán)己烷基或2-氧雜-或2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基。術(shù)語″雜芳基″應(yīng)該理解為意指含1-4個如N、O和S的雜原子的芳族5-8元單環(huán)或8-11元雙環(huán)。除非另有說明，這種雜芳基包括吡啶基、吡啶酮基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑酮基、苯并[1，4]噁嗪-3-酮基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基、四氫苯并吡喃基、吲哚基、二氫吲哚基、吲哚酮基、二氫吲哚酮基、鄰苯二甲酰亞氨基。除非另作說明，各個芳基或雜環(huán)包括其部分氫化的衍生物。例如，吡咯烷基可以包括吡咯啉基，苯基可以包括其氫化衍生物如環(huán)己烯基。其他部分或完全氫化的衍生物對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說將是顯而易見的。在所有的烷基或碳鏈中，一個或多個碳原子可以任選被雜原子O、S或N替代。應(yīng)當(dāng)理解，如果N不被取代，那么它是NH，它也將被理解為雜原子可以替代支鏈或者直鏈碳鏈內(nèi)的末端碳原子或內(nèi)含碳原子。這種基團可以如本發(fā)明以上描述的，被基團如氧代取代，形成諸如以下所述但不限于此的定義烷氧羰基，?；０坊土虼?。這里使用的″氮″和″硫″包括氮和硫的任何氧化形式以及任何堿性氮的季銨化形式。在本說明書中使用的術(shù)語″鹵素″應(yīng)該理解為意指溴，氯，氟或碘，優(yōu)選氟。定義″部分或全部鹵代的″、″被一個或多個鹵素原子取代″包括，例如，在一個或多個碳原子上的單、二或三鹵代衍生物。所有的烷基、烷氧基、芳基部分都應(yīng)該理解為是任選鹵代的，除非另有說明。本發(fā)明的化合物只是那些預(yù)計將被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解為″化學(xué)穩(wěn)定的″的化合物。例如，具有″懸空化合價″或″碳負離子″的化合物不是本發(fā)明公開的方法所關(guān)注的化合物。實驗方法步驟1步驟1將4-氨基萘酚鹽酸鹽、氨基甲酸酯、DMAP和N-甲基吡咯烷溶于N-甲基吡咯烷酮中。將反應(yīng)混合物在45℃攪拌2天，HPLC表示反應(yīng)結(jié)束，有0.5％(面積)殘余的氨基甲酸酯。加入水(約150毫升)和1NHCl(20毫升)。所得懸浮液攪拌10小時。過濾沉淀，用水洗滌并干燥，得到大約9.3克粗化合物。檢驗表明，其中有7.1克產(chǎn)物，收率大約為94.4％。步驟2A1步驟2A2<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="730">化合物MW量摩爾當(dāng)量Al376.3200g0.531二氯嘧啶163.095g0.581.1Na2CO310656.4g0.531EtOH1.0L溶劑H2O0.15L溶劑</table></tables>向5升圓底燒瓶中加入ArOH，二氯嘧啶，Na2CO3和溶劑EtOH-H2O。反應(yīng)混合物升溫到45℃，攪拌1天。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)，當(dāng)檢測到ArOH低于0.5％時，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后過濾。固體用400毫升EtOH∶H2O(80∶20)洗滌，干燥，得到230克產(chǎn)物，收率86％。部分粗產(chǎn)物(200克)在攪拌的同時用60℃的THF(700毫升)洗滌2小時。冷卻到20℃后，將固體過濾并干燥，得到165克?；厥章?2％，通過NMR檢測異構(gòu)體從6％降低到4.5％。該產(chǎn)物用于下一步(步驟3)。步驟3C24H18ClF3N4O3步驟3C28H29F3N6O3分子量502.87分子量554.56A2產(chǎn)物向5升圓底燒瓶中加入化合物A2，KF，三(乙二醇)單甲基醚和N，N-二甲基乙二胺。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌(溫度升高到大約30℃)15分鐘，然后加熱到60℃，加熱5小時。此時，HPLC表示ArCl低于0.1％。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入水(3.6升)，并將所得懸浮液攪拌16小時。過濾和進行簡單干燥后，得到大約240克粗化合物(通過檢驗表明，有151克產(chǎn)物，檢驗收率83％)。將該粗產(chǎn)物在室溫下用450毫升乙腈處理3小時。過濾并干燥，得到133.5克(收率73％)目標(biāo)產(chǎn)物，米色固體。權(quán)利要求1.制備式(I)化合物的方法其中R1是支鏈或直鏈的C1-10烷基、或C3-10環(huán)烷基，各自任選被部分或全部鹵代；R2是支鏈或直鏈的C1-10烷基、支鏈或直鏈的C1-10烷氧基、C3-10環(huán)烷基，各自任選被部分或全部鹵代和任選被芳基取代，或者R2是芳基；R3連接在苯環(huán)的3-或4-位上，是氫、C1-10烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、雜芳基或R4-S(O)2-NH-，其中R4選自C1-5烷基或碳環(huán)；R4選自C1-5烷基或C1-5烷氧基；對于N(Ra)2來說，Ra獨立地選自氫、C1-5烷基、芳基、芳基C1-3烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-3烷基、C1-5烷氧基C1-5烷基和雜環(huán)基C1-3烷基，其中該雜環(huán)基選自四氫呋喃、吡咯烷基和嗎啉基，可能的話，每一個Ra都任選被一到兩個C1-5烷基、C1-5烷氧基或被C1-5烷基二取代的氨基取代；所述方法包括a)使芳基胺(II)與式(III)的氨基甲酸酯在非質(zhì)子溶劑和非質(zhì)子堿的存在下，在0℃-100℃的溫度下反應(yīng)1-24小時，以生成式(IV)的中間體b)使式(IV)的中間體與式(V)的化合物在極性溶劑和非質(zhì)子堿的存在下，在0℃-100℃的溫度下反應(yīng)1-24小時，以生成式(VI)的中間體其中在式(V)中，Y1是選自Cl、Br、I和F的鹵素，Y2是選自Cl和F的鹵素；c)使式(VI)與HN(Ra)2化合物反應(yīng)，其中Ra如上所述，反應(yīng)在極性非質(zhì)子溶劑和非質(zhì)子堿的存在下，在溫度0℃-100℃下進行1-24小時，生成式(I)的化合物，并隨后分離出產(chǎn)品化合物2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中在步驟a)中，非質(zhì)子溶劑選自NMP、DMSO、THF、EtOAc和二氧六環(huán)；非質(zhì)子堿選自N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷、三乙胺和DMAP；時間為約16小時；和溫度為大約45℃；在步驟b)中，Y1是Cl，Y2是Cl；極性溶劑是C1-5醇；非質(zhì)子堿是碳酸鹽；時間是約24小時；和溫度為大約45℃；在步驟c)中，極性非質(zhì)子溶劑選自二氧六環(huán)、甲苯、TGME、和含有KF的三甘醇，優(yōu)選含有KF的TGME(三(乙二醇)單甲基醚)；優(yōu)選時間是18小時；和優(yōu)選溫度為大約60℃。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在步驟a)中，非質(zhì)子溶劑選自NMP、DMSO、THF、EtOAc和二氧六環(huán)；非質(zhì)子堿選自N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷、三乙胺和DMAP，其中三乙胺是約1.35當(dāng)量，DMAP是約0.2當(dāng)量；在步驟b)中，Y1是Cl，Y2是Cl；極性溶劑是乙醇；碳酸鹽是碳酸鈉；在步驟c)中，極性非質(zhì)子溶劑是含有KF的TGME。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是-CF3、-CH(CH3)(CF3)、-CH(CF3)2、-OCF3或-CF2CF3；R2是-O-C1-5烷基；R3是氫或R4-S(O)2-NH-，其中R4選自C1-5烷基或碳環(huán)；R4選自C1-4烷基或C1-4烷氧基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R2是-O-C1-3烷基；對于N(Ra)2來說，Ra獨立地選自氫、C1-5烷基、苯基C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基和雜環(huán)基C1-3烷基，其中雜環(huán)基選自四氫呋喃、吡咯烷基和嗎啉基，可能的話，每一Ra任選被一到兩個C1-3烷基、C1-3烷氧基或被C1-2烷基二取代的氨基取代；R4選自C1-3烷基或C1-3烷氧基。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中R1是-CF3、-CH(CH3)(CF3)、-CH(CF3)2、或-CF2CF3；R2是-O-C1-2烷基；R4選自C1-2烷基或C1-2烷氧基。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中R1是-CF3；R2是-O-CH3；R4是甲基或甲氧基。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中R4是甲基；N(Ra)2是NH2、NH(CH3)、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2-O-CH3、-NH-CH2-N(CH3)2、或9.選自如下的化合物和全文摘要公開了制備式(I)化合物的方法，其中，式(I)中的R文檔編號C07D239/34GK1812975SQ200480018436公開日2006年8月2日申請日期2004年6月11日優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日發(fā)明者尼扎爾·哈達德,魏旭東,克里斯·H·塞納納亞克,徐景華,內(nèi)森·伊申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司