專利名稱：：二芳基脲類衍生物及其用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新的二芳基脲類衍生物，它們表現(xiàn)出對腫瘤細胞的增殖具有抑制能力。此外，本發(fā)明還涉及公開化合物的中間體。本發(fā)明涉及具有以下化學結構的化合物其中，Ar為芳基或雜環(huán)基，其任選被一個或多個選自下列的基團所取代烷基、烷氧基、卣素、硝基、羥基、環(huán)烷基或雜脂環(huán)基、氰基、巰基、?；⒘虼；?、氨基、卣代烷基、鹵代烷氧基、酯基、芳基或雜芳基；X為CH、S、0或NH。上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中優(yōu)選的，所述的Ar為苯基優(yōu)選的，所述的Ar選自噻吩、妣唑、妣咯、咪唑或呋喃。所述Ar優(yōu)選任選被一個或多個選自下列的基團所取代烷基、烷氧基、鹵素、硝基、羥基、氰基、卣代烷氧基、卣代烷基或酯基。X優(yōu)選S或NH所述Ar最優(yōu)選任選被一個或多個選自下列的基團所取代烷基、鹵素、硝基、鹵代烷基或酯基。在所述的化合物或這些化合物與藥學上可以接受的酸所成的鹽中，這些化合物選自下面所列特定化合物中的一個或多個1-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲;1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基1-苯基-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基1-(4_甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基1-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；3-{3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯1-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基1-苯基-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基1-(4_甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基1-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；3-{3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯"藥學上可接受的鹽"表示保留母體化合物的生物有效性和性質的那些鹽。這類鹽包括(1)與酸成鹽，通過母體化合物的游離堿與無機酸或有機酸的反應而得，無機酸例如(但不限于)鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等，有機酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)蘋果酸、富馬酸、馬來酸、羥基苯甲酸、Y-羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等，優(yōu)選對甲苯磺酸或鹽酸。(2)存在于母體化合物中的酸性質子被金屬離子代替或者與有機堿配位化合所生成的鹽，金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、^甲基葡糖胺等。所述的化合物或它們與藥學上可以接受的酸所成的鹽為原料，制備成臨床上可使用的用于治療肺癌(包括非小細胞肺癌)及乳腺癌等腫瘤的藥物。本發(fā)明的又一目的在于提供一種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包括化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。可將本發(fā)明的化合物以前藥的形式給藥。前藥是指經過生物體內轉化后才具有藥理作用的化合物?？墒褂们八幐淖儽景l(fā)明化合物的物理化學性質或藥物動力學方面性質。當本發(fā)明的化合物含有可連接改變性質基團的適當基團或取代基團時，可形成前藥。1.4t學除非另外說明，在說明書和權力要求中使用的以下術語具有下面討論的含義"烷基"表示l-20個碳原子的飽和的脂烴基，包括直鏈和支鏈基團(本申請書中提到的數(shù)字范圍，例如"1-20"，是指該基團，此時為烷基，可以含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直至包括20個碳原子)。含l-4個碳原子的烷基稱為低級烷基。當?shù)图壨榛鶝]有取代基時，稱其為為取代的低級烷基。更優(yōu)選的是，烷基是有i-io個碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基為有l(wèi)-4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。當時取代烷基時，該取代基優(yōu)選是一或多個，更優(yōu)選1-3個，最優(yōu)選1或2個取代基，它們獨立地優(yōu)選自以下的基團鹵素、羥基、低級烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳環(huán)、雜脂環(huán)基和酯基。"環(huán)烷基"表示全部為碳的單環(huán)或稠合的環(huán)("稠合"環(huán)意味著系統(tǒng)中的每個環(huán)與系統(tǒng)中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子)基團，含有4-9個碳原子，優(yōu)選5、6或7個碳原子，更優(yōu)選5或6個碳原子，其中一個或多個環(huán)不具有完全連接的Ji電子系統(tǒng)，任選包含一個或多個雙鍵和/或三鍵形式的不飽和狀態(tài)。環(huán)烷基的實例(不局限于)為環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、金剛烷、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷和環(huán)庚三烯。環(huán)烷基可為取代的和未取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個各自選自以下的基團，包括烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷巰基、氰基、卣素、羰基、硫代羰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基和氨基。"芳基"表示6至18個碳原子、優(yōu)選6-12個碳原子、更優(yōu)選6_10個碳原子的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團，具有完全共軛的n電子系統(tǒng)。芳基的非限制性實例有苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基優(yōu)先選為一個或多個，更優(yōu)選為一個、兩個或三個，進而更優(yōu)選為一個或兩個，獨立地選自由低級烷基、三鹵烷基、鹵素、羥基、低級烷氧基、巰基、(低級烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲?；?、0-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。優(yōu)選的，芳基任選地被一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、低級烷基、三鹵烷基、氰基、酯基或硝基。"雜芳基"表示5-18個環(huán)原子的單環(huán)或稠合環(huán)基團，優(yōu)選含有5-12個環(huán)原子，更優(yōu)選含有6-10個環(huán)原子，其含有一個、兩個、三個或四個選自N、0或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，另外具有完全共軛的Ji電子系統(tǒng)。未取代的雜芳基非限制性實例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、妣唑、嘧啶、喹啉、異喹啉、嘌呤、四唑、三嗪、咔唑、妣啶、異噁唑、異噻唑、呋咱、噠嗪、噻二唑、噴哚、異噴哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、喹唑啉、萘啶、吡唑并嘧啶。雜芳環(huán)可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個，更為優(yōu)選為一個、兩個或三個，進而更為優(yōu)選一個或兩個，獨立地選自以下基團，包括低級烷基、三鹵烷基、鹵素、羥基、低級烷氧基、巰基、(低級烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲?；?-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基J肖基J-磺酰氨基.S-磺酰氨基。優(yōu)選的雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、低級烷基、三鹵烷基、氰基、酯基或硝基。"雜脂環(huán)基"表示單環(huán)或稠合環(huán)基團，在環(huán)中具有5-18個、優(yōu)選6-12個，更優(yōu)選6_9個環(huán)原子，其中一個或兩個環(huán)原子選自N、0或S(0)m(其中m是0至2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子是C。這些環(huán)可以具有一條或多條雙鍵，但這些環(huán)不具有完全共軛的Ji電子系統(tǒng)。未取代的雜脂環(huán)基的非限制性實例有吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉子基、哌嗪子基、硫代嗎啉子基、高哌嗪子基等。雜脂環(huán)基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個、更優(yōu)選為一個、兩個或三個，進而更優(yōu)選為一個或兩個，獨立地選自以下基團，包括低級烷基、三鹵烷基、鹵素、羥基、低級烷氧基、巰基、(低級烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、0-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲?；-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。優(yōu)選的雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、低級烷基、三鹵烷基、氰基、酯基或硝基。"羥基"表示-0H基團。"烷氧基"表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的環(huán)烷基)，其中烷基和環(huán)烷基定義如上。代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。"芳氧基"表示-0-芳基和-0-雜芳基，其中芳基和雜芳基定義如上。代表性實例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物、"巰基"表示-SH基團"酰基"表示-C(0)-R'基團，其中R'是選自以下基團氫，未取代的烷基、三鹵甲基、未取代的環(huán)烷基、任選地被一或多個、優(yōu)選被1、2或3個選自未取代的烷基、三鹵甲基、未取代的烷氧基和鹵素取代的芳基，上述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和芳基定義如上。"硫代酰基"表示-C(S)-R'，其中R'定義同上。"酯基"表示-C(0)0-R'基團，其中R'定義同上，但是R'不能是氫。"鹵素"表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴。"三鹵甲基"表示-CX3基團，其中X是如上所定義的鹵素。"氰基"表示-CN基團。"氨基"表示_NH2基團。"硝基"表示_冊2基團。"鹵代烷基"表示烷基被一個或多個相同或不同的鹵原子取代，優(yōu)選如上所定義的低級烷基被一個或多個相同或不同的鹵原子取代，其中烷基定義如上，例如-CH2C1、-CF3、_CH2CF3、-CH2CC13等。"鹵代烷氧基"表示烷氧基被一個或多個相同或不同的鹵原子取代，其中烷氧基定義如上，例如_0CH2C1、-0CF3、-0CH2CF3、_0CH2CC13等。"任選"或"任選地"意味著隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生和不發(fā)生的場合。例如，"雜芳基任選地被一個或兩個取代基取代"意味著雜芳基的取代基可以但不必是一個，該說明包括雜芳基被一個取代基取代的情形和雜芳基被兩個取代基取代的情形。2.—般合成方法本發(fā)明中所提到的化合物總體制備方法為以對甲氧基苯腈為起始原料，先與硫氫化鈉反應得到硫代苯甲酰胺，然后經溴代乙醛縮二乙醇環(huán)合、40%HBr脫甲基、SNAr親核取代成醚、RaneyNi還原得中間體(5)，接著與不同取代的芳香胺成脲制得Ia系列化合物。具體合成路線見Scheme1。Scheme1Synthesisrouteofcompoundla.以對甲氧基苯腈為起始原料，與硫氫化鈉和乙二胺經"一鍋煮"法環(huán)合得到2-芳基咪唑啉，再經高錳酸鉀氧化、40%HBr脫甲基、SNAr親核取代成醚、RaneyNi還原得中間體(lO)，接著與不同取代的芳香胺成脲制得Ib系列化合物。具體合成路線見Scheme2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>3.生物評價方法抑制細胞增殖測定方法采取常用的MTT法活細胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑(MTT)還原為難溶的藍紫色結晶物甲臜(Formazan)并沉積在細胞中，而死細胞無此功能。甲臜的多少可通過酶聯(lián)免疫檢測儀在570nm波長處檢測其光吸收值(OD值)，因而為甲臜生成量在通常情況下與活細胞成正比，因此可根據OD值推算出活細胞數(shù)量，了解藥物抑制或殺傷細胞的能力。該測定方法可用于測定不同的本發(fā)明目標化合物對一種或多種癌細胞增殖的抑制能力，利用本領域熟知的方法，可以對任意癌細胞使用相似的測定方法。具體實施例方式給出下列制備和實施例，使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應解釋為限制本發(fā)明的范圍，僅僅是其例證和代表。合成實施例實施例12-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]噻唑(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>步驟11L三頸瓶中加入70%硫氫化鈉60g(0.75mol)，六水合氯化鎂76g(0.375mol)，對甲氧基苯腈50g(0.375mol)，用500mLDMF溶解，室溫下機械攪拌8h。停止反應，將反應液倒入IL水中，析出黃色固體，過濾，將濾餅懸浮于IN的稀鹽酸(1.5L)中，攪拌30min，過濾，干燥得淡黃色固體(1)56.2g，收率89.7%，mp149-151°C。步驟2IL茄形瓶中加入化合物(l)20g(0.12mol)，溴代乙醛縮二乙醇18.6mL(0.12mol)，500mL無水乙醇溶解，攪拌下回流反應10h。停止反應，將反應液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，用水溶解得到的固體，乙酸乙酯萃取(3X100mL)，合并有機層，分別用水(80mL)和飽和食鹽水(80mL)洗，無水硫酸鈉干燥過夜。減壓蒸除溶劑得黃色液體(2)16.5g，收率72.0%。工H-NMR(CDCl3，300MHz)S(卯m):3.83(s，3H，_OCH3)，6.93-6.96(m，2H，Ar-H)，7.23(d，J=3.30Hz，1H，Ar-H)，7.79(d，J=3.29Hz，1H，Ar-H)，7.88-7.91(m，2H，Ar-H)步驟3500mL茄形瓶中加入化合物(2)11.5g(60.2mmo1)，40%氫溴酸265mL，乙酸60mL，回流反應24h。反應液冷卻至室溫，減壓蒸除乙酸和過量的氫溴酸，冰浴下滴加飽和碳酸氫鈉溶液調pH值至8，繼續(xù)在室溫下攪拌30min，過濾，干燥得類白色固體(3)10.lg，收率94.8%，mp162-164°C。步驟4250mL茄形瓶中加入化合物(3)5g(28.2mmo1)，對硝基氯苯4.5g(28.2mmo1)，碳酸鉀7.8g(56.4mmo1)，以150mLDMF溶解，回流反應3.5h，停止反應，將反應液冷卻至室溫，倒入1L水中，析出大量固體，過濾，烘干得淡黃色固體(4)7.9g，收率94.0X，mpl09-lirC。力-畫R(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.07-7.11(m，2H，Ar_H)，7.15-7.18(m，2H，Ar_H)，7.36(d，J=3.28Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J=3.24Hz，1H，Ar-H)，8.03-8.06(m，2H，Ar-H)，8.23-8.26(m，2H，Ar-H).步驟5500mL茄形瓶中加入化合物(4)6g(20.lmmol)，以300mL無水乙醇溶解，加入RaneyNi(6g)，常溫常壓氫化12h，過濾，濾液減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，無水乙醇重結晶得淡黃色固體(5)4.8g，收率89.1%，mp75-77。C實施例21-(4-氯苯基)-3-{4-[4(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-1)100mL三頸瓶中加入化合物(5)0.6g(2.24mmol)，40mL無水四氫呋喃溶解，再加入N，N'-羰基二咪唑(CDI)1.8g(11.2mmol)，氮氣保護下回流反應，點板監(jiān)測原料反應完全后加入對氯苯胺0.36g(2.35mmol)，繼續(xù)回流反應3h。停止反應，反應液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，加入50mL水除去過量的CDI，乙酸乙酯萃取(3X30mL)，合并有機層，分別用水(30mL)和飽和食鹽水(30mL)洗，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚乙酸乙酯=2:1)，得類白色固體0.48g，收率50.8X，mp192-193°C。IR(KBr，cm—0:3299.56，1639.92，1602.54，1567.16，1505.39，1492.54，1482.64，1255.82，1236.06,829.78,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.01-7.06(m，4H，Ar-H)，7.28-7.31(m，2H，Ar-H)，7.44-7.50(m，4H，Ar-H)，7.70(d，J=3.26Hz，1H，Ar-H)，7.85(d，J=3.26Hz，lH，Ar-H)，7.90-7.93(m，2H，Ar-H)，8.73(s，1H，-腿CONH-)，8.78(s，1H，-NHCO腿-);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):117.77，119.73，119.79，120.16，120.22，125.39，127.85，128.00，128.52，136.05，138.70，143.60，150.04，152.49，159.35;ESI—MSm/z:422.2[M+H]+.實施例31-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-2)使用實施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-氯-3-三氟甲基苯胺O.46g(2.35mmol)，得白色固體(Ia_2)0.58g，收率52.9%，mp135-136°C。IR(KBr，cm—1):3304.98，1645.91，1601.07，1556.23，1501.78，1415.30，1251.96，1175.09，1139.86，823.38;力-畫R(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.04-7.11(m，4H，Ar_H)，7.51-7.54(m，2H，Ar-H)，7.59-7.67(m，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.26Hz，1H，Ar_H)，7.88(d，J=3.25Hz，1H，Ar-H)，7.92-7.97(m，2H，Ar-H)，8.ll(d，J=2.27Hz，lH，Ar_H)，8.87(s，1H，-腿CONH-)，9.14(s，1H，-NHCO膽-)；13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)S(ppm):117.61,118.17,119.77，120.32，121.75，127.67，127.96，128.69，136.27，139.63，143.60，149.68，152.53，159.40，166.54;ESI-MSm/z:490.0[M+H]+.實施例41-苯基-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和苯胺0.22g(2.35mmol)，得白色固體(Ia-3)0.42g，收率48.4%，mp198_199°C。IR(KBr，cm—1):3221.00，1642.70，1594.66，1559.43，1498.58，1482.56，1408.90，1300.00，1229.54,829.18;^-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(卯m):6.97(t，J=14.67Hz，1H，Ar_H)，7.03—7.10(m，4H，Ar_H)，7.25—7.31(m，2H，Ar-H)，7.44-7.48(m，2H，Ar_H)，7.50-7.54(m，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.26Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J=3.26Hz，1H，Ar_H)，7.92-7.96(m，2H，Ar_H)，8.65(s，1H，-腿CONH-)，8.71(s，lH，-NHCO膽-)；13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)S(ppm):116.72,116.76,117.73，119.80，120.25，120.47，122,22，123.00，127.77，127.98，131.91，135.67，139.33，143.61，150.17，152.42，159.27，166.52;HRMS(ESI)m/z:CalcdforC22H17N302S[M+H]+388.1041，F(xiàn)ound388.1095;Anal.CalcdforC22H17N302S1/2H20(%):C66.65，H4.58，N10.60;Found:C66.97，H4.68，N10.25.實施例51-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-氯-3-硝基苯胺0.41g(2.35mmol)，得淡黃色固體(Ia-4)0.52g，收率49.7%，mp179_180°C。IR(KBr，cm—1):3340.21，1658.47，1595.71，1556.38，1531.36，1504.66，1480.92，1343.74，1305.38，1245.74，1228.95，1198.38,833.55一H-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(ppm):7.04-7.09(m，4H，Ar-H)，7.52-7.54(m，2H，Ar_H)，7.64—7.65(m，2H，Ar_H)，7.72(d，J=3.25Hz，1H，Ar_H)，7.88(d，J=3.24Hz，1H，Ar_H)，7.93—7.95(m，2H，Ar_H)，8.31(t，J=2.66Hz，1H，Ar_H)，8.65(s，lH，_MIC0NH-)，8.71(s，lH，-NHCOMI-);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):114.20，116.57，117.73，119.72，120.17，120.47，123,01，127.77，127.93，131.65，135.49，139.81，143.56，147.41，150.27，152.25，159.19，166.48;ESI-MSm/z:465.0[M_H]—;Anal.CalcdforC22H15ClN404S1/4H20(%):C56.05，H3.31，N11.89;Found:C56.04，H3.31，N12.09.實施例61-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3-三氟甲基苯胺0.38g(2.35mmol)，得白色固體(Ia_5)0.60g，收率58.8%，mp193_194°C。IR(KBr，cm—1):3308.76，1636.55，1603.26，1568.96，1507.51，1491.29，1480.86，1344.36，1299.73，1246.44，1168.78，1145.09，1127.20，1066.19,701.49,630.03H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.04-7.12(m，4H，Ar_H)，7.31(d，J=7.52Hz，1H，Ar_H)，7.49-7.61(m，4H，Ar-H)，7.73(d，J=3.25Hz，1H，Ar_H)，7.89(d，J=3.25Hz，1H，Ar_H)，7.93—7.97(m，2H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar_H)，8.85(s，1H，-腿CONH-)，9.04(s，1H，-NHCO腿-);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):114.08，114.13，117.68，119.71，120.19，120.28，121.75，127.74，127.93，129.75，135.80，140.51，143.55，150.05，152.48，159.26，166.50;HRMS(ESI)m/z:CalcdforC23H16F3N302S[M+H]+456.0951，F(xiàn)ound456.0981;Anal.CalcdforC23H16F3N302S(%):C60.65，H3.54，N9.23;Found:C60.99，H3.44，N9.43.實施例71-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-氟-3-三氟甲基苯胺0.42g(2.35mmol)，得白色固體(Ia_6)0.56g，收率52.8%，187_188mp°C。IR(KBr，cm—1):3309.82，1654.45，1608.70，1556.61，1503.03，1482.04，1425.52，1408.85，1336.62，1301.00，1251.83，1219.65，1162.36，1130.68，1052.54,840.33,631.22,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.03-7.11(m，4H，Ar_H)，7.43(t，J=19.51Hz，lH，Ar_H)，7.50-7.55(m，2H，Ar-H)，7.63-7.68(m，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.26Hz，1H，Ar_H)，7.88(d，J=3.26Hz，1H，Ar-H)，7.92-7.97(m，2H，Ar_H)，8.11(dd，J=2.66，6.47Hz，1H，Ar_H)，8.83(s，1H，-膽CONH-)，9.01(s，1H，-NHCO膽-);13C_NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):115.90，115.96，117.17，117.45，117.66，119.58，120.02，120.32，127.73，127.85，135.67，136.42，136.45，143.45，150.10，152.49，159.15，166.42;ESI-MSm/z:474.1[M+H]+;Anal.CalcdforC23H15F4N302S(%):C58.35，H3.19，N8.88;Found:C58.73，H3.15，N9.01.實施例8l-(4_甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-甲基苯胺0.25g(2.35mmol)，得白色固體(Ia-7)0.51g，收率56.7%，mp223_224°C。IR(KBr，cm—0:3301.42，1640.85，1604.07，1568.54，1505.35，1482.05，1241.24,829.88;力-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):2.22(s，3H，Ar_CH3)，7.00—7.07(m，6H，Ar_H)，7.32(d，J=8.39Hz，2H，Ar-H)，7.46-7.50(m，2H，Ar-H)，7.70(d，J=3.24Hz，1H，Ar_H)，7.85(d，J=3.25Hz，1H，Ar_H)，7.89-7.93(m，2H，Ar_H)，8.51(s，1H，-膽CONH-)，8.64(s，1H，-NHCO膽-)；13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):20.16，117.66，118.36，119.63，119.88，120.15，127.74，127.93，129.01，130.60，136.32，137.03，143.53，149.76，152.57，159.36，166.53;ESI-MSm/z:402.1[M+H]+;Anal.CalcdforC23H19N302S(%):C68.81，H4.77，N10.47;Found:C68.51，H4.71，N10.50.實施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和2-氯-5-三氟甲基苯胺O.46g(2.35mmol)，得類白色固體(Ia_8)0.48g，收率43.7%，mp199-200°C。IR(KBr，cm—1):3301.69，1649.79，1600.71，1559.83，1500.86，1482.60，1409.07，1301.75，1221.39，1166.59,832.22一H-NMR(CDCl3，500MHz)S(ppm):6.99-7.03(m，4H，Ar_H)，7.19(dd，J=1.94，8.40Hz，1H，Ar_H)，7.32(d，J=3.3Hz，1H，Ar_H)，7.34-7.38(m，2H，Ar_H)，7.39(d，J=8.36Hz，1H，Ar-H)，7.48(s，1H，Ar_H)，7.61(br，1H，-腿CONH-)，7.85(d，J=3.3Hz，1H，Ar-H)，7.89-7.92(m，2H，Ar_H)，8.59(d，J=1.8Hz，lH，-NHCOM]-);13C_NMR(CDC13，75MHz)S(卯m):118.13，118.52，118.80，120.07，120.61，123.64，128.38，128.43，129.50，133.53，136.05，143.42，152.85，159.51，168.34;ESI-MSm/z:490.0[M+H]+.實施例101-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_9)使用實施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3_溴-5_三氟甲基苯胺O.56g(2.35mmol)，得白色固體(Ia_9)0.63g，收率52.6%，mp208-209°C。IR(KBr，cm—1):3308.19，1648.13，1591.86，1560.61，1505.80.1483.14，1457.47，1333.43，1304.51，1244.41，1224.77，1171.24，1129.79,836.43,694.40,H-畫R(DMS0-d6，300MHz)S(卯m):7.05-7.10(m，4H，Ar_H)，7.51-7.55(m，3H，Ar_H)，7.73(d，J=3.22Hz，1H，Ar_H)，7.89(d，J=3.17Hz，lH，Ar_H)，7.94-7.97(m，3H，Ar_H)，8.98(s，1H，-腿CONH-)，9.20(s，lH，-NHCO腿-);13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):113.37，117.75，119.83，120.25，120.60，122.25，123.99，127.78，127.99，135.56，142.18，143.62，150.26，152.33，159.25，166.51;ESI-MSm/z:533.9[M+H]+;Anal.CalcdforC23H15BrF3N302S(%):C51.70，H2.83，N7.86;Found:C51.71，H3.07，N7.91.實施例111-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3_氯_4_氟苯胺0.34g(2.35,1)，得白色固體(Ia-幽.48g，收率48.7%，mp171-172°C。IR(KBr，cm—0:3317.79，1656.72，1590.98，1551.63，1505.30，1482.61，1431.45，1332.55，1271.33，1228.65，1177.00，1115.63，1081.77，854.80;4-匪R(DMSO-d6，500MHz)S(ppm):7.04-7.09(m，4H，Ar_H)，7.32-7.34(m，2H，Ar_H)，7.51-7.53(m，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.24Hz，1H，Ar_H)，7.80-7.82(m，1H，Ar_H)，7.88(d，J=3.24Hz，1H，Ar_H)，7.93-7.95(m，2H，Ar_H)，8.82(s，1H，-腿CONH-)，8.87(s，1H，-NHCO腿-);13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):116.65，116.94，117.68，118.45，118.54，119.50，119.82，120.21，120.31，127.72，127.99，135.95，143.63，149.94，152.51，159.34，166.53;ESI-MSm/z:438.2[M-H]—實施例123-{3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩_2_甲酸甲酉旨(Ia_ll)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3_氨基噻吩_2_甲酸甲酯0.37g(2.35mmol)，得白色固體(Ia-11)0.45g，收率44.5%，mp201_202°C。IR(KBr，cm—1):3295.37，1704.96，1672.94，1575.54，1555.56，1503.65，1487.32，1445.77，1424.25，1309.16，1281.95，1260.52，1230.60，1199.96,829.18,771.53,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):3.87(s，3H，0CH3)，7.05-7.12(m，4H，Ar_H)，7.59(d，J=8.60Hz，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.02Hz，lH，Ar_H)，7.86(d，J=5.43Hz，lH，Ar_H)，7.89(d，J=3.05Hz，1H，Ar-H)，7.95(d，J=8.45Hz，2H，Ar_H)，8.02(d，J=5.39Hz，1H，Ar_H)，9.61(s，1H，-腿CONH-)，10.10(s，lH，-NHCO腿-);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):51.77，106.97，117.74，119.80，120.26，120.34，121.80，127.77，127.99，132.59，135.93，143.63，145.61，150.16，151.28，159.31，163.64，166.55;ESI-MSm/z:452.l[M+H]+，450.1[M_H]—;Anal.CalcdforC22H17N304S2(%):C58.52，H3.79，N9.31;Found:C58.38，H3.75，N8.89.實施例132-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]咪唑(10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>步驟1500mL茄形瓶中加入對甲氧基苯月青40g(0.3mol)，70%硫氫化鈉1.7g(0.03mol)，乙二胺300mL，回流反應2h，停止反應。反應液冷卻至室溫，倒入IL冰水中，析出灰白色固體。水層用二氯甲烷萃取(3X250mL)，合并有機層，分別用水(200mL)和飽和食鹽水(200mL)洗，無水硫酸鈉干燥過夜。減壓蒸除溶劑得白色固體(6)47.5g，收率89.8X，mpl38-139。CH-NMR(CDCl3，300MHz)S(ppm):3.74(s，4H，2CH2)，3.83(s，3H，CH30)，4.94(brs，lH，NH)，6.89(d，J=8.8Hz，2H，Ar_H)，7.72(d，J=8.8Hz，2H，Ar_H);ESI-MSm/z:177.1[M+H]+;Anal.CalcdforC10H12N20(%):C68.16，H6.86，N15.90;Found:67.89，H6.88，N16.04.步驟21L茄形瓶中加入化合物(6)8.8g(0.05mol)，500mL乙腈，再將研磨均勻的高錳酸鉀23.7g(0.15mol)和氧化鋁30.6g(0.3mol)混合物分三次加入上述反應液中，室溫下反應3h，加入25mL乙醇還原過量的高錳酸鉀。過濾，濾餅用500mL乙腈洗滌，減壓回收溶劑，用硅膠柱層析分離(展開劑為乙酸乙酯)，得黃色固體(7)5.lg，收率58.6%，mp152_154°C。工H-NMR(CDCl3，500MHz)S(卯m):3.85(s，3H，CH30)，5.92(brs，2H，imidazoleCH=CH)，6.93(dd，J=1.98，6.89Hz，2H，Ar_H)，7.78(dd，J=2.01，6.83Hz，2H，Ar_H)步驟3250mL茄形瓶中加入化合物(7)5g(28.7mmo1)，40%氫溴酸130mL，乙酸28mL，回流反應24h。反應液冷卻至室溫，減壓蒸除乙酸和過量的氫溴酸，冰浴下滴加飽和碳酸氫鈉溶液調pH值至8，繼續(xù)在室溫下攪拌30min，過濾，干燥得棕色固體(8)3.8g，收率82.8%，mp225-227°C。力-NMR(DMSO-de，500MHz)S(卯m):6.81(dd，J=1.91，6.74Hz，2H，Ar-H)，7.03(brs，2H，imidazoleCH=CH)，7.74(dd，J=1.91，6.74Hz，2H，Ar_H)，9.62(s，1H，OH)，12.18(brs，1H，imidazole-NH).步驟4500mL茄形瓶中加入化合物(8)5g(31.3mmo1)，對硝基氯苯4.9g(31.2mmo1)，叔丁醇鉀7g(62.6mmol)，200mLDMF溶解，回流反應3h。停止反應，反應液冷卻至室溫，倒入1L冰水中，乙酸乙酯萃取(3X200mL)，合并有機層，分別用水(4X200mL)和飽和食鹽水(2X200mL)洗，無水硫酸鈉干燥過夜，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚乙酸乙酯=1:l)，得淡黃色固體(9)5.6g，收率63.7%，mp204_206°C。工H-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(卯m):7.17(brs，2H，imidazoleCH=CH)，7.19(dd，J=2.20，7.05Hz，2H，Ar-H)，7.27(dd，J=2.05，6.70Hz，2H，Ar-H)，8.03(dd，J=2.05，6.70Hz，2H，Ar-H)，8.27(dd，J=2.20，7.05Hz，2H，Ar-H)，12.52(brs，1H，imidazole-NH)步驟5500mL茄形瓶中加入化合物(9)5g(17.8mmo1)，以200mL無水乙醇溶解，加入RaneyNi(5g)，常溫常壓氫化12h，過濾，濾液減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，無水乙醇重結晶得淡黃色固體(10)3.9g，收率87.3%。力-NMR(CDCl3，300MHz)S(卯m):3.88(brs，2H，NH2)，6.61-6.78(m，4H，Ar-H)，6.81-6.86(m，2H，Ar-H)，6.98(d，J=8.44Hz，1H，Ar-H)，7.03-7.05(m，1H，Ar-H)，7.12-7.17(m，1H，Ar-H)，7.30-7.35(m，1H，Ar-H).實施例141-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmo1)和對氯苯胺0.34g(2.63,1)，得白色固體(Ib-l)O.48g，收率49.6%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3301.01，1637.62，1601.06，1560.24，1534.88，1502.11，1227.83，1199.76，834.24;工H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(卯m):7.00-7.10(m，5H，Ar-H)，7.32(d，J=8.45Hz，3H，Ar-H)，7.49(d，J=8.51Hz，4H，Ar-H)，7.91(d，J=8.31Hz，2H，Ar-H)，8.73(s，lH，-腿CONH-)，8.80(s，lH，-NHCO腿-)，12.42(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMSO_d6，125MHz)S(ppm):117.68，119.71，119.84，119.91，120.10，125.30，125.78，126.49，128.58，135.70，138.75，145.24，150.56，152.52，157.48;ESI-MSm/z:405.2[M+H]+，403.0[M-H]—;Anal.CalcdforC22H17C1N402(%):C65.27，H4.23，N13.84;Found:C65.52，H4.37，N13.99.實施例151-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和4-氯-3-三氟甲基苯胺O.52g(2.63mmol)，得白色固體(Ib_2)0.58g，收率51.3%，mp228_230°C。IR(KBr，cm—1):3353.02，1696.68，1609.32，1556.15，1503.60，1486.32，1331.99，1307.48，1245.86，1227.30，1201.72，1170.06，1144.27，1125.94,833.99;力-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(ppm):7.02-7.06(m，4H，Ar_H)，7.10(s，2H，Ar_H)，7.50-7.52(m，2H，Ar_H)，7.60-7.66(m，2H，Ar-H)，7.91-7.93(m，2H，Ar_H)，8.11(d，J=2.50Hz，1H，Ar_H)，7.92-7.97(m，2H，Ar-H)，8.85(s，1H，-膽CONH-)，9.13(s，1H，-NHCO膽-)，12.39(br，lH，imidazole-NH);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):116.68，116.75，116.83，117.71，119.76，120.45，122.16，122.97，124.55，125.81，126.43，131.88，135.23，139.34，145.16，150.83，152.42，157.30;ESI-MSm/z:473.l[M+H]+，471.0[M-H]—;Anal.CalcdforC23H16C1F3N402(%):C58.42，H3.41，N11.85;Found:C58.52，H3.74，N11.57.實施例161-苯基-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和苯胺O.25g(2.63mmol)，得白色固體(Ib-3)0.46g，收率52.0%，mp234_235°C。IR(KBr，cm—1):3300.65，1639.72，1602.59，1595.47，1567.92，1504.13，1445.06，1257.98，1233.22,834.82,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):6.94—7.05(m，5H，Ar_H)，7.10(s，2H，Ar_H)，7.25—7.34(m，2H，Ar_H)，7.44-7.51(m，4H，Ar_H)，7.91(d，J=8.60Hz，lH，Ar_H)，8.64(s，1H，-膽CONH-)，8.69(s，1H，-NHC0M1-)，12.42(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMS0-d6，125MHz)S(ppm):117.63，118.19，119.94，121.77，125.71，126.49，128.74，135.92，139.71，145.23，150.39，152.61，157.55;ESI-MSm/z:371.l[M+H]+，369.1[M_H]—;Anal.CalcdforC22H18N4021/2H20(%):C69.64，H5.05，N14.77;Found:C69.92，H4.99，N14.75.實施例171-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和4-氯-3-硝基苯胺0.38g(2.63,1)，得白色固體(Ib-4)0.43g，收率40.0%，mp161-162°C。IR(KBr，cm—1):3321.00，2356.94，1659.11，1599.96，1537.41，1502.69，1341.29，1306.32，1225.96，1199.03，1101.18,855.63,835.21,668.99;丄H-畫R(DMS0-d6，300MHz)S(卯m):7.01—7.06On,4H，Ar—H)，7.14(s，2H，Ar—H)，7.49—7.52(m，2H，Ar—H)，7.64—7.65(m，2H，Ar-H)，7.90-7.94(m，2H，Ar-H)，8.31(t，J=2.72Hz，1H，Ar_H)，8.90(s，1H，-腿CONH-)，9.34(s，lH，-NHCO膽-)，12.23(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):114.14，116.53，117.72，119.82，120.42，122.75，122，97，125.26，126.57，131.69，135.16，139.86，145.03，147.41，150.78，152.29，157.47;ESI-MSm/z:450.1[M+H]+，448.0[M—H]—;Anal.CalcdforC22H16C1N504(%):C58.74，H3.59，N15.57;Found:C58.99，H3.79，N15.15.實施例181-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和3-三氟甲基苯胺0.42g(2.63,1)，得白色固體(Ib-5)0.56g，收率53.4%，mp>300C。IR(KBr，cm—1):3307.15，1634.53，1616.12，1600.58，1567.16，1506.05，1491.08，1344.00，1245.15，1170.13,1129.19,854.80,H-畫R(DMS0_d6，300MHz)S(ppm):7.03-7.07(m，4H，Ar_H)，7.11(s，2H，Ar-H)，7.31(d，J=7.48Hz，2H，Ar_H)，7.49—7.62(m，4H，Ar_H)，7.94(d，J=8.68Hz，1H，Ar-H)，8.04(s，1H，Ar_H)，8.83(s，1H，-HCONH-)，9.05(s，1H，-NHCOMi-)，12.42(br，lH，imidazole-NH);13C_NMR(DMS0_d6，125MHz)S(ppm):114.15,117.73，117.99，119.83，120.35，121.79，125.86，126.50，129.82，135.47，140.63，145.26，150.80，152.60，157.43;ESI-MSm/z:439.1[M+H]+，437.0[M_H]—，473.0[M+Cl]—;Anal.CalcdforC23H17F3N402(%):C63.01，H3.91，N12.78;Found:C63.03，H3.75，N13.09.實施例191-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和4-氟-3-三氟甲基苯胺0.47g(2.63mmol)，得白色固體(Ib_6)0.70g，收率64.2%，mp231-232C。IR(KBr，cm—1):3307.33，1629.51，1563.29，1504.09，1330.00，1298.91，1251.14，1237.30，1170.08，1150.89，1120.83，1108.27，1055.33,829.68/H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.01-7.07(m，4H，Ar_H)，7.10(s，2H，Ar_H)，7.42(t，J=19.58Hz，1H，Ar_H)，7.50(d，J=8.91Hz，2H，Ar-H)，7.64-7.66(m，1H，Ar_H)，7.92(d，J=8.73Hz，2H，Ar_H)，8.01(dd，J=2.47，6.38Hz，1H，Ar_H)，8.82(s，1H，-腿CONH-)，9.02(s，1H，-NHCO腿-)，12.43(br，1H，imidazole—NH);13C_NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):115.89，115.95，117.29，117.58，117.68，119.76，120.36，124.08，124.19，125.77，126.43，135.38，136.54，136.58，145.16，150.73，152.60，157.34;ESI-MSm/z:457.2[M+H]+，455.0[M_H]—，491.1[M+C1]—;Anal.CalcdforC23H16F4N402(%):C60.53，H3.53，N12.28;Found:C61.05，H3.60，N12.60.實施例20l-(4_甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和對甲苯胺0.23g(2.63mmol)，得白色固體(Ib_7)0.50g，收率54.4%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3300.95，1639.09，1599.92，1565.27，1502.58，1231.24，1199.41,834.31,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):2.24(s，3H，Ar_CH3)，7.00-7.09(m，8H，Ar_H)，7.34(d，J=8.31Hz，2H，Ar-H)，7.48(d，J=8.90Hz，2H，Ar_H)，7.91(d，J=8.72Hz，2H，Ar_H)，8.53(s，1H，-膽CONH-)，8.64(s，1H，-NHCO膽-)，12.39(br，1H，imidazole-NH);13C_NMR(DMS0_d6，75MHz)S(卯m):20.19，117.54，118.16，118.24，119.79，119.80，125.66，126.39，129.02，130.51，135.92，137.03，145.15，150.24，152.56，157.44;ESI-MSm/z:385.2[M+H]+，383.1[M-H]—，419.1[M+C1]—;Anal.CalcdforC23H20N402(%):C71.86，H5.24，N14.57;Found:C71.50，H5.35，N14.33.實施例211-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>使用實施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和2-氯-5-三氟甲基苯胺0.52g(2.63mmol)，得白色固體(Ib_8)0.46g，收率40.7%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3263.35，1689.47，1588.34，1566.06，1532.83，1504.55，1431.56，1335.73，1263.64，1248.48，1228.74，1168.66，1127.39，1100.55，1081.42，1064.87，832.80，733.09;工H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.02-7.10(m，6H，Ar_H)，7.36(dd，J=1.76，8.41Hz，1H，Ar-H)，7.52(d，J=8.94Hz，2H，Ar_H)，7.71(d，J=8.29Hz，1H，Ar_H)，7.92(d，J=8.73Hz，2H，Ar-H)，8.59(s，1H，Ar-H)，8.65(d，J=1.85Hz，1H，-NHCO腿-)，9.59(d，J=1.8Hz，1H，-NHCO腿-)，12.42(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):116.70，117.84，119.20，119.88，120.21，125.27，125.91，126.50，130.31，135.07，136.98，151.05，152.08，157.29;ESI-MSm/z:473.1[M+H]+，471.0[M_H]—實施例221-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_9)HN使用實施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmo1)和3-溴-5-三氟甲基苯胺0.63g(2.63,1)，得白色固體(Ib-9)0.72g，收率58.2%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3250.53，1693.43，1593.45，1553.19，1503.52，1458.43，1336.10，1304.75，1243.02，1223.97，1172.52，1132.78，1100.03,855.20,694.57,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.00-7.07(m，4H，Ar_H)，7.10(s，2H，Ar_H)，7.48—7.54(m，3H，Ar_H)，7.88—7.96(m，4H，Ar-H)，8.94(s，1H，-腿CONH-)，9.18(s，lH，-NHCO腿-)，12.40(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):113.37，113.40，117.75，119.71，120.31，120.36，120.60，122.20，123.95，125.86，126.43，135.08，142.19，145.16，150.97，152.32，157.25;ESI-MSm/z:517.1[M+H]+;Anal.CalcdforC23H16BrF3N402(%):C53.40，H3.12，N10.83;Found:C53.36，H3.24，訓.92.實施例231-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_10)使用實施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmo1)和3-氯-4-氟苯胺0.38g(2.63,1)，得白色固體(Ib-幽.45g，收率44.5%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3295.08，1638.90，1603.50，1560.98，1500.06，1234.89，1213.23,835.04,H-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(ppm):7.00—7.05(m，4H，Ar_H)，7.09(s，2H，Ar_H)，7.30—7.33(m，2H，Ar_H)，7.48-7.50(m，2H，Ar_H)，7.79-7.80(m，1H，Ar_H)，7.90-7.92(m，2H，Ar_H)，8.76(s，1H，-膽CONH-)，8.84(s，1H，-NHCO膽-)，12.38(br，1H，imidazole-NH);13C_NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):116.65，116.94，117.72，118.48，118.56，119.55，119.85，120.27，125.84，126.48，135.54，137.01，137.05，145.22，150.70，152.56，157.41;ESI-MSm/z:423.1[M+H]+，421.0[M-H]—;Anal.CalcdforC22H16C1FN402(%):C62.49，H3.81，N13.25;Found:C62.42，H3.98，N13.03.實施例243-{3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩_2_甲酸甲酯(Ib-11)使用實施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯0.34g(2.63mmol)，得白色固體(Ib-11)0.42g，收率40.4%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3311.39，1685.99，1672.17，1575.40，1546.85，1508.77，1442.77，1417.36，1307.84，1263.34，1234.24，1095.03,855.21一H-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(ppm):3.85(s，3H，0CH3)，7.02-7.06(m，4H，Ar_H)，7.09(s，2H，Ar_H)，7.53-7.55(m，2H，Ar_H)，7.85(d，J=5.47Hz，lH，Ar-H)，7.91-7.92(m，2H，Ar_H)，8.OO(d，J=5.48Hz，lH，Ar-H)，9.57(s，1H，-腿CONH-)，10.03(s，lH，-NHCO腿-)，12.39(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):51.71，106.94，117.73，119.80，120.26，121.76，125.82，126.43，132.52，135.43，145.16，145.57，150.85，151.26，159.29，163.58;ESI-MSm/z:435.l[M+H]+，432.9[M-H]—，469.0[M+C1]—;Anal.CalcdforC22H18N404S(%):C60.82，H4.18，N12.90;Found:C60.79，H4.38，N12.58.生物學實施例采用下列實驗甑別具有最佳程度的所需活性的那些化合物。抑制腫瘤細胞增殖測定方法(MTT法)測定胺常規(guī)采用溴化四氮唑藍(MTT)法?；罴毎€粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性溴化四氮唑藍還原為難溶的藍紫色結晶物(Formazan)并沉積在細胞中，而死細胞無此功能。二甲基亞砜(DMSO)能溶解細胞中的紫色結晶物，用酶聯(lián)免疫檢測儀在570nm波長處檢測其光吸收值，可間接反映活細胞數(shù)量。因而，采用MTT法可測定目標化合物抑制細胞的增殖能力，同時利用本領域熟知的方法，可以對任意癌細胞使用相似的測定方法。1.試劑和儀器RPMI1640培養(yǎng)基(RPMI1640+12%小牛血清+HEPES3.5g/l+NaHC032.2g/l+青霉素O.13g/l+鏈霉素0.15g/l);DMEM培養(yǎng)基(DMEM+10X小牛血清+HEPES3.5g/l+NaHC032.2g/l+青霉素0.13g/1+鏈霉素0.15g/l);MTT(Sigma);胰蛋白酶(Invitrogen);待測化合物本發(fā)明實施例中制備得化合物Ia-1Ia-ll，Ib_lIb-11酶標儀2.癌細胞株人非小細胞肺癌細胞株(A549)、人乳腺癌細胞株(MDA-MB-231)3.實驗方法3.1細胞培養(yǎng)人乳腺癌細胞株(MDA-MB-231)用含10%小牛血清的DMEM培養(yǎng)基，于37°C，5%C02的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。人非小細胞肺癌細胞株(A549)用含12X小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基，于37°〇，5%C02的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。3.2細胞接種取處于指數(shù)生長期，狀態(tài)良好的細胞，加入適量胰蛋白酶消化使貼壁細胞脫落，收集細胞離心，棄上清。用含12X小牛血清的RPMI1640(或DMEM)培養(yǎng)液配成細胞懸液，然后計數(shù)，并將細胞密度稀釋至2.5X10Vml。取細胞懸液接種于96孔板上，200iU/孔(每孔含5000個腫瘤細胞)。將培養(yǎng)板轉入恒溫0)2培養(yǎng)箱中，在371:，5%0)2及飽和濕度條件下培養(yǎng)24小時。3.3化合物配制待測化合物先用DMS0配制成0.lmol/L濃度，再稀釋至10—5mol/L用于初篩。加入待測化合物50ii1/孔，每組設3個復孔。陰性對照為等體積培養(yǎng)基，同時設相應濃度的匿S0溶媒對照。共同于37°C，5%C02的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72小時。3.4染色3.4.l貼壁細胞將5mg/ml的MTT加入96孔板中，20yL/孔，置于培養(yǎng)箱中孵育4小時，吸棄孔內上清液，加入匿S0100ii1/孔，置平板搖床上振蕩5分鐘。3.4.1懸浮細胞將5mg/ml的MTT加入96孔板中，20yL/孔，置于培養(yǎng)箱中孵育4小時，再加入20%SDS50iiL/孔，置于培養(yǎng)箱中過夜。3.5測定酶標儀設定波長為570nm，參考波長為630nm，測定96孔板每孔吸光值，記錄結果并計算細胞生長抑制率，以判斷受試藥物的抗腫瘤活性。3.6復篩在初篩濃度為10—511101/1時，3次細胞抑制率>50%的化合物用于復篩，將0.lmo1/L再做5個稀釋度，濃度依次為10—4mol/L、5X10—5mol/L、10—5mol/L、5X10—6mol/L和10—6mol/L。加入受試化合物50iU/孔，培養(yǎng)48小時。同樣每組設3個復孔，并按照初篩方法，測定96孔板每孔吸光值，記錄結果并計算細胞生長抑制率。6.3.7細胞生長抑制率以及IC5。的計算<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>同時根據各濃度的生長抑制率，采用Gr即hPadPrism5.0軟件計算IC5。值。4.實驗結果4.1細胞生長抑制率在濃度為10—5mol/L時，I類目標化合物對不同腫瘤細胞的生長抑制率分別見表1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>5.實驗結論本發(fā)明實施例中制備的具有式(I)結構的化合物Ia-1Ia-ll，Ib-1Ib_ll對人非小細胞肺癌細胞株(A549)、人乳腺癌細胞株(MDA-MB-231)的增殖具有顯著的抑制作用。上述這些化合物可應用于抗腫瘤藥物的制備。權利要求式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽其中，Ar為芳基或雜環(huán)基，其任選被一個或多個選自下列的基團所取代烷基、烷氧基、鹵素、硝基、羥基、環(huán)烷基或雜脂環(huán)基、氰基、巰基、?；?、硫代酰基、氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、酯基、芳基或雜芳基；X為CH、S、O或NH。F2009101854234C0000011.tif2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于Ar為苯基。3.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述Ar選自噻吩、妣唑、妣咯、咪唑或呋喃。4.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述Ar任選被一A^《A選自下列的基團所取代烷基、烷氧基、卣素、硝基、羥基、氰基、卣代烷氧基、鹵代5.據權利要求l所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述Ar任選被一個:個選自下列的基團所取代烷基、鹵素、硝基、鹵代烷基或酯基。6.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于X為S或NH。7.根據權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的化合物為選自下組的一A^念A4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基苯基-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲3-三氟甲基苯基)_3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基4-甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基3_氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩_2-甲酸甲酯4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基苯基-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲3-三氟甲基苯基)_3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基4-甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基脲；脲；脲；脲；脲；脲；脲；脲；1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；或3-{3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯。8.—種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包括權利要求17中任意一項的化合物或其藥學上可接受的，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。9.權利要求17中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗癌藥物中的應用。10.根據權利要求9所述的應用，其中所述癌為肺癌或乳腺癌。11.根據權利要求10所述的應用，其中所述肺癌為非小細胞肺癌。全文摘要本發(fā)明涉及具有式(I)結構的二芳基脲類衍生物及其藥學上可接受的鹽，以及其用途。藥理實驗表明，此類化合物或其藥學上可接受的鹽對多種腫瘤細胞的增殖具有抑制作用。文檔編號C07D277/24GK101717373SQ20091018542公開日2010年6月2日申請日期2009年11月9日優(yōu)先權日2009年11月9日發(fā)明者吉民,吳曉晴,孫敏申請人:東南大學