專利名稱：二芳基脲衍生物和它們作為氯通道阻滯劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的二芳基脲衍生物，它們可用作氯通道阻滯劑。
另一方面，本發(fā)明涉及這些化合物在治療方法中的用途，例如用于治療骨代謝疾病、對(duì)肥大細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞活性調(diào)節(jié)有應(yīng)答的疾病、對(duì)血管生成抑制有應(yīng)答的疾病或者鐮狀細(xì)胞性貧血，還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
氯通道發(fā)揮多種特定的細(xì)胞功能，例如對(duì)骨骼與平滑肌細(xì)胞的正常功能有貢獻(xiàn)。氯通道可能見于每類細(xì)胞，從細(xì)菌到哺乳動(dòng)物。它們的生理任務(wù)從細(xì)胞容量調(diào)節(jié)到膜電位的穩(wěn)定化、跨上皮或跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的酸化都有廣泛涉獵。
WO 97/45400、WO 98/47879、WO 00/20378和WO 00/24707(均為NeuroSearch A/S)描述了有氯通道阻滯劑活性的化合物，例如取代的苯基衍生物。
然而，仍然需要為治療患有破骨細(xì)胞相關(guān)性骨疾病、例如骨質(zhì)疏松的患者提供更有效、更有選擇性和更少副作用的化合物。
也仍然需要為治療患有對(duì)肥大細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞活性調(diào)節(jié)有應(yīng)答的疾病、對(duì)血管生成抑制有應(yīng)答的疾病或者鐮狀細(xì)胞性貧血的患者提供更有效、更有選擇性和更少副作用的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供新穎的化合物，它們充當(dāng)氯通道阻滯劑。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供具有更好選擇性的化合物。另一目的是提供具有更好效力的化合物。
進(jìn)一步的目的是提供作用于細(xì)胞或組織特異性氯通道的化合物，例如破骨細(xì)胞的氯通道。本發(fā)明的另一目的是提供作用于細(xì)胞或組織特異性氯通道的化合物，例如肥大細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞的氯通道。另一目的是提供作用于特定氯通道小組或亞型的化合物。
進(jìn)一步的目的是提供具有更優(yōu)藥效學(xué)性質(zhì)的化合物，例如動(dòng)力學(xué)行為、生物利用度、溶解度和功效。
第一方面，本發(fā)明提供通式(I)化合物， 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A、R1和D是如下所定義的。
第二方面，本發(fā)明提供藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物組合物制備中的用途，所述組合物用于治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物、包括人類的疾病或障礙或病癥，該疾病、障礙或病癥對(duì)氯通道的阻滯有應(yīng)答。
另一方面，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或減輕活動(dòng)物體、包括人類的疾病或障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對(duì)氯通道的阻滯有應(yīng)答，該方法包含給予有此需要的活動(dòng)物體治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明的其他方面將因下列詳細(xì)說明和實(shí)施例而為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。
發(fā)明的詳細(xì)公開二芳基脲衍生物在其第一方面，本發(fā)明提供通式(I)化合物，
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A代表一種環(huán)系，選自由環(huán)己烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、萘基、吲哚基、吡唑基和氧代-吡咯烷基組成的組，該環(huán)系可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、三氟甲基、硝基、烷基、烷氧基和苯基組成的組；R1代表-H；并且D代表 其中R2、R3和R4之一選自由四唑基、-COORa、-B(OH)2、-PO(ORa)2、-CH2-PO(ORa)2和-CONH組成的組；其中Ra是氫或烷基；或者R2和R3或R3和R4都代表氟；R5、R6和其余R2、R3和R4之一或之二彼此獨(dú)立地代表○氫、鹵素、三氟甲基，○-CH＝CH-COORb、-CH2-CH2-COORb，○-CO-NRb-CH2-COORc、-CO-NRbRc，○-CH＝CH-CO-NRbRc、-CH2-CH2-CO-NRbRc，○哌啶基羰基，○-NH-CO-Rd或-NH-CO-NH-Rd，○其中Rd是苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素或三氟甲基的取代基取代，或者
○苯基，可選地被-SO2-NRbRc、-CO-NRbRc、-CO-NRb-CH2-COORc或哌啶基羰基取代，其中Rb和Rc獨(dú)立地是氫或烷基；或者R1代表-H；并且D代表 其中R2’、R3’、R4’、R5’、R6’彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或三氟甲基；或者R1與D一起構(gòu)成-CHRe-CH2-CHRf-CH2-，其中Re代表-COOH，Rf代表氫或羥基。
在通式(I)化合物的一種實(shí)施方式中，R2、R3和R4之一代表四唑基，例如1H-四唑-5-基。在具體實(shí)施方式
中，R2代表四唑基，例如1H-四唑-5-基。在另一具體實(shí)施方式
中，R3代表四唑基，例如1H-四唑-5-基。在另一具體實(shí)施方式
中，R4代表四唑基，例如1H-四唑-5-基。在通式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，R2代表鹵素，例如溴。在通式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，R2和R3都代表鹵素，例如溴。
在通式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，A選自由1H-吲哚-2-基、環(huán)己基、萘基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、2H-1λ4-噻唑-2-基、3，6-二氯-吡啶-4-基、2，6-二氯-吡啶-4-基、5-氯-吡啶-2-基、2-氯-吡啶-3-基、5-苯基-2H-吡唑-3-基和5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基組成的組。
在通式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，A選自由苯基、2-氯-苯基、2-氟-苯基、2-溴-苯基、2-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4，6-三氯-苯基、2，6-二氯-苯基、3-溴-苯基、3-氯-苯基、3-碘-苯基、3-甲氧基-苯基、3-硝基-苯基、3，4-二氯-苯基、3-氟-4-氯-苯基、3-硝基-4-氯-苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二氟-苯基、3-氟-5-三氟甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，5-雙-三氟甲基-苯基、4-氯-苯基、4-甲氧基-苯基、4-丁氧基-苯基和4-苯基-苯基組成的組。
在通式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，該化合物是通式(II)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地代表○氫、鹵素、三氟甲基，○-CH＝CH-COORb、-CH2-CH2-COORb，○-CO-NRb-CH2-COORc、-CO-NRbRc，○-CH＝CH-CO-NRbRc、-CH2-CH2-CO-NRbRc，○哌啶基羰基，○-NH-CO-Rd或-NH-CO-NH-Rd，其中Rd是苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素或三氟甲基的取代基取代，或者○苯基，可選地被-SO2-NRbRc、-CO-NRbRc、-CO-NRb-CH2-COORc或哌啶基羰基取代，其中Rb和Rc獨(dú)立地是氫或烷基；R12、R13、R14、R15和R16彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素、三氟甲基、硝基、烷基或烷氧基。
在通式(II)化合物的一種實(shí)施方式中，R12代表氫。在另一實(shí)施方式中，R12代表鹵素，例如氯、氟或溴。在另一實(shí)施方式中，R12代表烷氧基，例如甲氧基。在另一實(shí)施方式中，R12代表三氟甲基。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R13代表鹵素，例如氯、氟、溴或碘。在另一實(shí)施方式中，R13代表三氟甲基。在另一實(shí)施方式中，R13代表烷氧基，例如甲氧基。在另一實(shí)施方式中，R13代表硝基。在另一實(shí)施方式中，R13代表烷基，例如甲基。在另一實(shí)施方式中，R13代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R14代表鹵素，例如氯。在另一實(shí)施方式中，R14代表氫。在另一實(shí)施方式中，R14代表烷氧基，例如甲氧基或丁氧基。在另一實(shí)施方式中，R14代表苯基。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R15代表鹵素，例如氟或氯。在另一實(shí)施方式中，R15代表三氟甲基。在另一實(shí)施方式中，R15代表氫。在另一實(shí)施方式中，R15代表三氟甲基。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R16代表氫。在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R16代表鹵素，例如氯。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R12、R14和R16各自代表氫。在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R12、R15和R16各自代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R5代表鹵素，例如氯，R2、R3、R4和R6各自代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4和R6各自代表鹵素，例如溴或氯，R2、R3和R5各自代表氫。在具體實(shí)施方式
中，R4和R6各自代表溴。在另一具體實(shí)施方式
中，R4和R6各自代表氯。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4和R6各自代表鹵素，例如溴或氯，R2、R3和R5各自代表氫；R12、R13、R14、R15和R16之二或之三彼此獨(dú)立地代表鹵素，例如氯或氟，其余R12、R13、R14、R15和R16之三或之二代表氫。在具體實(shí)施方式
中，R12和R16獨(dú)立地代表氯或氟，R13、R14和R15代表氫。在另一具體實(shí)施方式
中，R13和R15獨(dú)立地代表氯或氟，R12、R14和R16代表氫。在另一具體實(shí)施方式
中，R13和R14獨(dú)立地代表氯或氟，R12、R12和R15代表氫。在另一具體實(shí)施方式
中，R12、R14和R16獨(dú)立地代表氯或氟，R13和R15代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4代表-CO-NRbRc，例如-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2或-CO-N(CH2CH3)2，R2、R3、R5和R6各自代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4代表-CO-NRb-CH2-COORc，例如-CO-NH-CH2-COOH，R2、R3、R5和R6各自代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4代表-CH＝CH-COORb，例如-CH＝CH-COOH，R2、R3、R5和R6各自代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4代表-CH2-CH2-COORb，例如-CH2-CH2-COOH，R2、R3、R5和R6各自代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4代表-CH2-CH2-CO-NRbRc，例如-CH2-CH2-CO-NHCH3，R2、R3、R5和R6各自代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4代表-CH＝CH-CO-NRbRc，例如-CH＝CH-CO-N(CH3)2或-CH＝CH-CO-NHCH3，R2、R3、R5和R6各自代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4代表哌啶基羰基，例如1-哌啶基羰基，R2、R3、R5和R6各自代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4代表苯基，被-SO2-NRbRc取代，例如-SO2N(CH3)2，R2、R3、R5和R6各自代表氫。在具體實(shí)施方式
中，R4代表4-(N，N-二甲基-氨磺?；?-苯基。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4代表苯基，被-CO-NRbRc取代，例如-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3或-CO-NH2，R2、R3、R5和R6各自代表氫。在具體實(shí)施方式
中，R4代表4-(N，N-二甲基-氨甲?；?-苯基、4-(N-甲基-氨甲?；?-苯基或4-氨甲?；?苯基。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4代表苯基，被-CO-NRb-CH2-COORc取代，例如-CONH-CH2-COOH或-CO-N(CH3)-CH2-COOH，R2、R3、R5和R6各自代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4代表苯基，被哌啶基羰基取代，例如1-哌啶基羰基，R2、R3、R5和R6各自代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4代表-NH-CO-Rd，例如-NH-CO-苯基，R2、R3、R5和R6各自代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R4代表-NH-CO-NH-Rd，例如-NH-CO-NH-(3，5-雙-三氟甲基苯基)，R2、R3、R5和R6各自代表氫。
在通式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，該化合物是通式(III)化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R9代表-CO-NRbRc、-CO-NRb-CH2-COORc或哌啶基羰基，其中Rb和Rc獨(dú)立地是氫或烷基；R12、R13、R14、R15和R16之二彼此獨(dú)立地代表鹵素、三氟甲基、硝基、烷基或烷氧基，其余R12、R13、R14、R15和R16之三代表氫。
在通式(III)化合物的一種實(shí)施方式中，R13和R15代表三氟甲基，R12、R14和R16各自代表氫。
在通式(III)化合物的第二種實(shí)施方式中，R13和R15代表鹵素，例如氯或氟，R12、R14和R16各自代表氫。
在通式(III)化合物的另一實(shí)施方式中，R13和R14代表鹵素，例如氯，或者三氟甲基，R12、R15和R16各自代表氫。在具體實(shí)施方式
中，R13代表三氟甲基，R14代表氯。在另一具體實(shí)施方式
中，R13代表氯，R14代表三氟甲基。
在通式(III)化合物的另一實(shí)施方式中，Rg代表-CO-NRbRc，例如-CO-NH2或-CO-N(CH3)2。
在通式(III)化合物的另一實(shí)施方式中，Rg代表-CO-NRb-CH2-COORc，例如-CO-NH2-CH2-COOH或-CO-NHCH3-CH2-COOH。
在通式(III)化合物的另一實(shí)施方式中，Rg代表哌啶基羰基，例如1-哌啶基羰基。
在通式(III)化合物的另一實(shí)施方式中，Rg代表-CO-NRbRc，例如-CO-N(CH3)2；R13和R15代表鹵素，例如氯或氟；R12、R14和R16各自代表氫。
在通式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，A代表一種環(huán)系，選自由環(huán)己烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和吡唑基組成的組，該環(huán)系可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、三氟甲基、硝基、烷基、烷氧基和苯基組成的組；R1代表-H；并且D代表 其中R2代表-COORa，其中Ra是氫或烷基；R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地代表○氫、鹵素、三氟甲基，○-NH-CO-Rd或-NH-CO-NH-Rd，其中Rd是苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素或三氟甲基的取代基取代，或者○苯基，可選地被-SO2-NRbRc、-CO-NRbRc、-CO-NRb-CH2-COORc或哌啶基羰基取代，其中Rb和Rc獨(dú)立地是氫或烷基。
在D的一種實(shí)施方式中，R5代表鹵素，例如氯、溴或碘，R3、R4和R6各自代表氫。
在D的第二種實(shí)施方式中，R4代表鹵素，例如溴或氯，R3、R5和R6各自代表氫。
在D的另一實(shí)施方式中，R3、R4、R5和R6各自代表氫。
在D的另一實(shí)施方式中，R4和R6代表鹵素，例如溴或氯，R3和R5代表氫。
在D的另一實(shí)施方式中，R2代表-COOH或-COOCH3。
在D的另一實(shí)施方式中，R4代表苯基，R3、R5和R6各自代表氫。
在D的另一實(shí)施方式中，R5代表苯基，R3、R4和R6各自代表氫。
在D的另一實(shí)施方式中，R2代表-COOH；R4和R6代表鹵素，例如溴或氯；R3和R5代表氫。
在
具體實(shí)施例方式
中，D代表2-羧基苯基、2-羧基-4-溴苯基、2-羧基-4-氯苯基、2-羧基-4-苯基苯基、2-羧基-4，6-二氯苯基、2-羧基-5-氯苯基、2-羧基-5-碘苯基、2-羧基-5-苯基苯基、2-羧基環(huán)己基、3-羧基吡啶-2-基、3-羧基-5-溴吡啶-2-基、2-甲氧基羰基-5-氯苯基或2-甲氧基羰基-4-溴苯基。
在通式(I)化合物的具體實(shí)施方式
中，A代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素和三氟甲基組成的組；D代表 其中R2代表-COOH；R4和R6代表鹵素，例如溴或氯；R3和R5代表氫。
在通式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，A代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素和三氟甲基組成的組；D代表 其中R3代表-COORa，其中Ra是氫或烷基；R2、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地代表○氫、鹵素或三氟甲基，或者
○-NH-CO-NH-Rd，其中Rd是苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素或三氟甲基的取代基取代。
在
具體實(shí)施例方式
中，D代表2，5-氯-3-羧基苯基、3-羧基-5-三氟甲基苯基、3-羧基-5-(3-溴-苯基脲基)-苯基或3-羧基-5-(3，5-二氯-苯基脲基)-苯基。
在通式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，A代表 其中R12、R13、R14、R15和R16彼此獨(dú)立地代表鹵素、三氟甲基、硝基、烷基、烷氧基或苯基。
在
具體實(shí)施例方式
中，R13和R15代表三氟甲基，R12、R14和R16各自代表氫。
在通式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，A代表一種環(huán)系，選自由環(huán)己烷基、苯基和吡啶基組成的組，該環(huán)系可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、三氟甲基、硝基、烷基和烷氧基組成的組；R1代表-H；并且D代表 其中R2代表-B(OH)2、-PO(ORa)2、-CH2-PO(ORa)2或-CONH，其中Ra是氫或烷基(氫、甲基、乙基)；R2、R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素、三氟甲基或苯基。
在D的一種實(shí)施方式中，R2代表-B(OH)2。在D的第二種實(shí)施方式中，R2代表-PO(ORa)2。在D的另一實(shí)施方式中，R2代表-CH2-PO(ORa)2。在D的另一實(shí)施方式中，R2代表-CONH。
在D的另一實(shí)施方式中，R3、R4、R5和R6各自代表氫。
在
具體實(shí)施例方式
中，D代表2-二羥基硼基苯基、2-膦?；交?、2-膦?；谆交?-膦?；?4-溴苯基、2-膦?；谆?4-溴苯基、2-膦?；谆?4-氯苯基、2-二乙基膦?；交?-二甲基膦?；谆交?-二甲基膦?；谆?4-氯苯基或2-二乙基膦?；?4-溴苯基。
在通式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，A代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由鹵素、三氟甲基、硝基、烷基和烷氧基組成的組；R1代表-H；并且D代表 其中R2’、R3’、R4’、R5’和R6’彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或三氟甲基。
在
具體實(shí)施例方式
中，D代表α-羧基-4-氟芐基或α-羧基-4-三氟甲基芐基。
在通式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，A代表一種環(huán)系，選自由環(huán)己烷基、苯基和吡啶基組成的組，該環(huán)系可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、三氟甲基、硝基、烷基和烷氧基組成的組；R1與D一起構(gòu)成-CHRe-CH2-CHRf-CH2-，其中Re代表-COOH，Rf代表氫或羥基。
在一種實(shí)施方式中，Rf代表氫。在第二種實(shí)施方式中，Rf代表羥基。
在通式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，A代表一種環(huán)系，選自由環(huán)己烷基、苯基和吡啶基組成的組，該環(huán)系可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、三氟甲基、硝基、烷基和烷氧基組成的組；R1代表-H；并且D代表 其中R2和R3或者R3和R4都代表氟；R5、R6和其余R2、R3和R4之一或之二彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或三氟甲基。
在D的一種實(shí)施方式中，R2和R3都代表氟。
在第二種實(shí)施方式中，R4、R5和R6各自代表氫。
在另一實(shí)施方式中，R4代表三氟甲基，并且R5和R6代表氫。
在
具體實(shí)施例方式
中，D代表2，3-二氟苯基或2，3-二氟-4-三氟甲基苯基。
在通式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，A代表一種環(huán)系，選自由環(huán)己烷基、吡啶基和萘基組成的組，該環(huán)系可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、三氟甲基、硝基、烷基和烷氧基組成的組；R1代表-H；并且D代表 其中R2代表四唑基；
R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地代表○氫、鹵素、三氟甲基，或者○苯基，被-SO2-NRbRc、-CO-NRbRc、-CO-NRb-CH2-COORc或哌啶基羰基取代，其中Rb和Rc獨(dú)立地是氫或烷基，例如甲基。
在
具體實(shí)施例方式
中，A選自環(huán)己烷基、2，6-二氯-吡啶-4-基、吡啶-3-基和3-萘-1-基；D選自3-氯-6-(1H-四唑-5-基)苯基、4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基和4′-(N，N-二甲基-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基。
在
具體實(shí)施例方式
中，本發(fā)明化合物為N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[2-溴-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[2，6-二溴-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-(2-溴-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；5-氯-2-[3-(1H-吲哚-2-基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(1H-吲哚-2-基)-脲基]-苯甲酸；N-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-溴-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-氯-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[2，4-二溴-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，4-二氯-苯基)-N′-[2，4-二溴-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-甲氧基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(2-甲氧基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[2，4-二溴-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基)-N′-[2，4-二氯-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″-丙酰胺酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N-丙酰胺酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″-丙酰胺酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(N″-丙酰胺酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-{4-[(N″，N″-二甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-{4-[(N″，N″-二甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；N-(2-氯-苯基)-N′-{4-[(N″，N″-二甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-{4-[(N″-甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-{4-[(N″-甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；N-(2-氯-苯基-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-(羰基-(N″-甲基)氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基)-N′-[4-(N″，N″二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2，6-二氯-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2，4，6-三氯-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-苯甲酰胺-2-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-苯甲酰胺-2-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-苯甲酰胺-2-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-苯甲酰胺-2-(1H-四唑-5-基)-苯基)脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基丙烯酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基丙烯酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-氯-4-氟-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-羧酸二甲基酰胺]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-羧酸二甲基酰胺]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲酰胺-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-甲酰胺-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲酰胺-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-甲酰胺-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；
N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-{4′-[羰基-(N′-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯}脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-{4′-[羰基-(N″-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯}脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-{4′-[羰基-(N″-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯}脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(N″-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(N″-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；4-氯-2-(3-環(huán)己基-脲基)-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；5-溴-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-(苯基-2-二羥基甲硼烷)脲；N-(4-氯-3-氟-苯基)-N′-(苯基-2-二羥基甲硼烷)脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-(苯基-2-二羥基甲硼烷)脲；N-環(huán)己基-N′-(苯基-2-二羥基甲硼烷)脲；5-氯-2-[3-(吡啶-3-基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(吡啶-3-基)-脲基]-苯甲酸；
3，5-二氯-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-二氯-2-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-二氯-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-二氯-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-二氯-2-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-二氯-2-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-二氯-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(噻吩基-2-基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(吡啶-3-基)-脲基]-煙酸；2-[(3-(3-氯-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；2-[(3-(3-溴-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；2-(3-環(huán)己基-脲基)-環(huán)己烷羧酸；2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；4-氯-2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-煙酸；5-溴-2-(3-環(huán)己基-脲基)-苯甲酸；2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；2-[3-(2，6-二氯-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；4-氯-2-[3-(噻唑-2-基)-脲基]-苯甲酸甲基酯；5-溴-2-[3-(吡啶-2-基)-脲基]-苯甲酸甲基酯；4-氯-2-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]苯甲酸；
5-溴-2-(3-噻唑-2-基-脲基)-苯甲酸甲基酯；2-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-脲基]-4-氯-苯甲酸；5-溴-2-[3-(吡啶-2-基)-脲基]-苯甲酸；3-溴-2-[3-(2H-1λ4-噻唑-2-基)-脲基]-苯甲酸；3-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-4-羧酸酰胺；4-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-3-羧酸；4-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)脲基]-聯(lián)苯-3-羧酸；4-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-3-羧酸；4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-3-羧酸；4-氯-2-[3-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-脲基]-煙酸；4-氯-2-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-5-碘-苯甲酸；5-氯-2-[3-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-(3-苯基-脲基)-苯甲酸；5-溴-2-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(2，6-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(2-溴-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(4-氯-3-硝基-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(4-丁氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-氯-2-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-氯-2-[3-(3，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(4-聯(lián)苯)-脲基]-5-溴-苯甲酸；5-氯-2-[3-(3-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-氯-2-(3-苯基-脲基)-苯甲酸；
5-氯-2-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-煙酸；5-溴-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-煙酸；5-氯-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-氯-2-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-氯-2-[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(4-丁氧基-苯基)-脲基]-5-氯-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-煙酸；3，5-雙-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-煙酸；5-溴-2-[3-(2，4，6-三氯-苯基)-脲基]-煙酸；5-氯-2-[3-(2，6-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；2，5-二氯-3-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-苯甲酸；2，5-二氯-3-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-雙-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-雙-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；3-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-5-三氟-苯甲酸；3-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-5-三氟-苯甲酸；3，5-雙-[3-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(吡啶-3-基)-脲基]-苯基-二羥基甲硼烷；2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯基-二羥基甲硼烷(boronic acid)；2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-苯基-二羥基-硼烷；{2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-苯基}-膦酸二乙基酯；{2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；
{2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{5-溴-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{5-溴-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{5-溴-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{5-溴-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{5-溴-2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{5-溴-2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{5-溴-2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{5-溴-2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{5-溴-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{5-溴-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{5-溴-2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{5-溴-2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]苯基}-膦酸；2-{[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；2-{[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；2-{[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；2-{[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；2-[(3-苯基-脲基)-芐基]-膦酸二甲基酯；2-[(3-苯基-脲基)-芐基]-膦酸；2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；2-{[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；2-{[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；{5-氯-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；
{5-氯-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；{5-氯-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；{5-氯-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；[5-氯-2-(3-苯基-脲基)-芐基]-膦酸二甲基酯；[5-氯-2-(3-苯基-脲基)-芐基]-膦酸；{5-氯-2-[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；{5-氯-2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；{5-氯-2-[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；{5-氯-2-[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；{2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯基}-膦酸二乙基酯；{2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-膦酸二乙基酯；{2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-膦酸；3-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-4-羧酸酰胺；3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-4-羧酸酰胺；3-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-4-羧酸酰胺；{2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯基}-膦酸；[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-(4-氟-苯基)-乙酸；[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-(5-三氟甲基-苯基)-乙酸；[3-(4-氯-3-氟-苯基)-脲基]-(4-氟-苯基)-乙酸；[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-(4-氟-苯基)-乙酸；[3-(3-氯-苯基)-脲基]-(4-氟-苯基)-乙酸；1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯啉-2-羧酸；1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-4-羥基-吡咯啉-2-羧酸；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；1-(3-氯-苯基氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；1-(3-溴-苯基氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；1-(3，5-二氯-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸；1-(環(huán)己基-氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；1-(2，6-二氯-吡啶-4-基氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨甲?；?-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸；1-(3-氯-苯基氨甲酰基)-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸；1-(3-溴-苯基氨甲?；?-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸；1-(吡啶-3-基氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；N-環(huán)己基-N′-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)脲；N-環(huán)己基-N′-(2，3-二氟-苯基)脲；N-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-N′-(吡啶-3-基)脲；N-(吡啶-3-基)-N′-(2，3-二氟-苯基)脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)脲；N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-N′-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)脲；N-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-N′-(吡啶-4-基)脲；N-(2，3-二氟-苯基)-N′-(吡啶-4-基)脲；N-(環(huán)己基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-環(huán)己基-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-環(huán)己基-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-[5-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-N′-(吡啶-3-基)脲；N-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-N′-(吡啶-3-基)脲；N-(萘-1-基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-[2，4-二溴-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-N′-(2，6-二氯-吡啶-4-基)脲；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
兩種或多種本文所述實(shí)施方式的任意組合被視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
取代基的定義在本發(fā)明的上下文中，鹵素代表氟、氯、溴或碘。
烷基表示一至六個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基；甲基、乙基、丙基和異丙基是優(yōu)選的基團(tuán)。
烷氧基是O-烷基，其中烷基是如上所定義的。
氨基是NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基是如上所定義的。
立體異構(gòu)體本發(fā)明化合物可以存在(+)和(-)形式以及外消旋形式。這些異構(gòu)體的外消旋物和單個(gè)異構(gòu)體本身都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
外消旋形式可以借助已知方法和技術(shù)拆分為旋光對(duì)映體。一種分離非對(duì)映鹽的方式是利用旋光活性酸，通過堿處理釋放出旋光活性胺化合物。另一種拆分外消旋物為旋光對(duì)映體的方法是基于在旋光活性基質(zhì)上進(jìn)行色譜分離。本發(fā)明的外消旋化合物因而可以被拆分為它們的旋光對(duì)映體，例如d-或1-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)的分步結(jié)晶。
本發(fā)明化合物也可以這樣加以拆分，使本發(fā)明化合物與旋光活性活化羧酸反應(yīng)，例如從(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸，生成非對(duì)映酰胺，或者使本發(fā)明化合物與旋光活性氯甲酸酯反應(yīng)，生成非對(duì)映氨基甲酸酯，等等。
其他拆分旋光異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域已知的。這類方法包括JaquesJ，Collet A，& Wilen S在″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述那些。
旋光活性化合物也可以從旋光活性原料制備。
藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明化合物可以被提供成任意適合于給藥的形式。適合的形式包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)上(即生理學(xué)上)可接受的鹽和前藥或前體藥物形式。
藥學(xué)上可接受的加成鹽的實(shí)例非限制性地包括無毒的無機(jī)與有機(jī)酸加成鹽，例如從鹽酸衍生的鹽酸鹽、從氫溴酸衍生的氫溴酸鹽、從硝酸衍生的硝酸鹽、從高氯酸衍生的高氯酸鹽、從磷酸衍生的磷酸鹽、從硫酸衍生的硫酸鹽、從甲酸衍生的甲酸鹽、從乙酸衍生的乙酸鹽、從烏頭酸衍生的烏頭酸鹽、從抗壞血酸衍生的抗壞血酸鹽、從苯磺酸衍生的苯磺酸鹽、從苯甲酸衍生的苯甲酸鹽、從肉桂酸衍生的肉桂酸鹽、從檸檬酸衍生的檸檬酸鹽、從撲酸衍生的撲酸鹽、從庚酸衍生的庚酸鹽、從富馬酸衍生的富馬酸鹽、從谷氨酸衍生的谷氨酸鹽、從乙醇酸衍生的乙醇酸鹽、從乳酸衍生的乳酸鹽、從馬來酸衍生的馬來酸鹽、從丙二酸衍生的丙二酸鹽、從扁桃酸衍生的扁桃酸鹽、從甲磺酸衍生的甲磺酸鹽、從萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸鹽、從鄰苯二甲酸衍生的鄰苯二甲酸鹽、從水楊酸衍生的水楊酸鹽、從山梨酸衍生的山梨酸鹽、從硬脂酸衍生的硬脂酸鹽、從琥珀酸衍生的琥珀酸鹽、從酒石酸衍生的酒石酸鹽、從對(duì)-甲苯磺酸衍生的甲苯-對(duì)-磺酸鹽等?？梢越柚绢I(lǐng)域熟知的和已描述過的工藝生成這類鹽。
其他酸、例如草酸，可能不被視為藥學(xué)上可接受的，也可以用于鹽的制備，這些鹽在獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽時(shí)可用作中間體。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子鹽的實(shí)例非限制性地包括含有陰離子基團(tuán)的本發(fā)明化合物的鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋁、鋰、膽堿、賴氨酸和銨的鹽等?？梢越柚绢I(lǐng)域熟知的和已描述過的工藝生成這類陽(yáng)離子鹽。
在本發(fā)明的上下文中，含N化合物的″鎓鹽″也被視為藥學(xué)上可接受的鹽(氮雜-鎓鹽)。優(yōu)選的氮雜-鎓鹽包括烷基-鎓鹽，特別是甲基-和乙基-鎓鹽；環(huán)烷基-鎓鹽，特別是環(huán)丙基-鎓鹽；和環(huán)烷基烷基-鎓鹽，特別是環(huán)丙基-甲基-鎓鹽。
制備方法本發(fā)明化合物可以借助常規(guī)化學(xué)合成方法加以制備，例如實(shí)施例所述那些。本申請(qǐng)所述方法的原料是已知的或者可以容易借助常規(guī)方法從商業(yè)上可得到的化學(xué)品制備。
也可以利用常規(guī)方法將一種本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為另一種本發(fā)明化合物。
本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以借助常規(guī)技術(shù)加以分離，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
藥物組合物另一方面，本發(fā)明提供新穎的藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā)明化合物。
盡管用于治療的本發(fā)明化合物可以以化合物生品的形式給藥，不過優(yōu)選將活性成分(可選為生理學(xué)上可接受的鹽的形式)與一種或多種輔助劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其他慣用藥物助劑一起制成藥物組合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，和可選的其他治療性和/或預(yù)防性成分，這些都是本領(lǐng)域已知和已使用過的。載體在與制劑其他成分相容和對(duì)其接受者無害的意義上必須是″可接受的″。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，包含一種以上本發(fā)明化合物/前體藥物，例如兩種不同的本發(fā)明化合物/前體藥物。
本發(fā)明藥物組合物可以是適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或輸注)給藥的那些，或者適合于吸入或吹入給藥的那些，包括粉劑和液體氣溶膠，或者借助持續(xù)釋放系統(tǒng)給藥。持續(xù)釋放系統(tǒng)的適合實(shí)例包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，該基質(zhì)可以是成形品的形式，例如膜或微囊。
本發(fā)明化合物與常規(guī)助劑、載體或稀釋劑因而可以被制成藥物組合物及其單元?jiǎng)┝康男问?。這類形式包括固體，特別是藥片、填充膠囊、粉末和顆粒形式，和液體，特別是水性或非水性溶液、懸液、乳液、酏劑和填充有它們的膠囊，全部為口服使用；直腸給藥用栓劑；和腸胃外用無菌可注射溶液。這類藥物組合物及其單元?jiǎng)┬涂梢园Ｒ?guī)比例的常規(guī)成分，以及或者沒有其他活性化合物或成分，這類單元?jiǎng)┬涂梢院腥我膺m合的有效量的活性成分，與所采用的每日劑量范圍是相稱的。
本發(fā)明化合物可以在廣泛的口服和腸胃外劑型中給藥。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將顯而易見的是，下列劑型可以包含本發(fā)明化合物或者本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分。
就從本發(fā)明化合物制備藥物組合物而言，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式制備物包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它也可以充當(dāng)稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。
在粉劑中，載體是微細(xì)粉碎的固體，它是與微細(xì)粉碎的活性組分的混合物。
在片劑中，將活性組分與具有必要粘合能力的載體按適合比例混合，再壓制成所需形狀和大小。
粉劑和片劑優(yōu)選地含有百分之五或十至約七十的活性化合物。適合的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語″制備物″打算包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，得到一種膠囊，其中活性組分以及或者沒有載體被一種載體包圍，因而與之締合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體劑型。
就制備栓劑而言，首先熔化低熔點(diǎn)蠟，例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂，再隨著攪拌將活性組分均勻分散其中。然后將熔化了的均勻混合物倒入適宜大小的模具中，冷卻，從而固化。
適合于陰道給藥的藥物組合物可以是陰道栓、棉塞、霜?jiǎng)⒛z、糊劑、泡沫或噴霧劑，除了活性成分以外酌情含有本領(lǐng)域已知的載體。
液體制備物包括溶液、懸液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制備物可以被配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。
根據(jù)本發(fā)明的化合物因而可以被配制成腸胃外給藥(例如注射，例如大丸劑注射或連續(xù)輸注)，可以是在安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注器或多劑量容器中的單元?jiǎng)┝啃问?，其中加入有防腐劑。組合物可以采取在油性或水性載體中的懸液、溶液或乳液形式，可以含有配制劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代選擇，活性成分可以是粉末的形式，通過無菌固體的除菌分離或者溶液的冷凍干燥而得，在使用前用適合的載體再生，例如無菌無熱原的水。
適合于口服使用的水溶液可以這樣制備，將活性組分溶于水，根據(jù)需要加入適合的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。
適合于口服使用的水懸液可以這樣制備，將微細(xì)粉碎的活性組分分散在水中，其中含有粘性材料，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或者其他熟知的懸浮劑。
還包括固體形式的制備物，用于在使用前不久轉(zhuǎn)化為口服給藥用液體形式制備物。這類液體形式包括溶液、懸液和乳液。除了活性組分以外，這類制備物還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
就表皮局部給藥而言，本發(fā)明化合物可以被配制成軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩蛘咄钙べN劑。軟膏劑和霜?jiǎng)├缈梢杂盟曰蛴托曰|(zhì)配制，其中加入適合的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，一般也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合于口內(nèi)局部給藥的組合物包括錠劑，在經(jīng)過矯味的基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，在惰性基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和漱口劑，在適合的液體載體中包含活性成分。
借助常規(guī)裝置將溶液或懸液直接施用于鼻腔，例如用滴管、吸移管或噴霧器。組合物可以被提供成單一或多重劑量形式。
對(duì)呼吸道給藥也可以借助氣溶膠來實(shí)現(xiàn)，其中活性成分被提供在加壓包裝中，其中含有適合的推進(jìn)劑，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷；二氧化碳；或者其他適合的氣體。氣溶膠也可以適宜含有表面活性劑，例如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計(jì)量閥加以控制。
作為替代選擇，活性成分可以被提供成干燥粉末的形式，例如化合物在適合粉末基質(zhì)中的粉末混合物，基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。適宜地，粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以是單元?jiǎng)┝啃问?，例如在明膠膠囊或藥筒中或者在發(fā)泡包裝中，從中粉末可以借助吸入器給藥。
在對(duì)呼吸道給藥的組合物中，包括鼻內(nèi)組合物，化合物一般將具有較小的粒徑，例如5微米或以下的數(shù)量級(jí)。這樣一種粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的手段來獲得，例如微粉化。
在需要時(shí)，可以采用經(jīng)過調(diào)整的組合物，以產(chǎn)生活性成分的持續(xù)釋放。
藥物制備物優(yōu)選地是單元?jiǎng)┬汀Ｔ谶@類劑型中，制備物被細(xì)分為含有適量活性組分的單元?jiǎng)┝?。單元?jiǎng)┬涂梢允菐Оb的制備物，包裝含有離散量的制備物，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和粉劑。單元?jiǎng)┬鸵部梢允悄z囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適當(dāng)數(shù)量任意這些的帶包裝形式。
口服給藥用片劑或膠囊劑和靜脈內(nèi)給藥與連續(xù)輸注用液體是優(yōu)選的組合物。
關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的進(jìn)一步細(xì)節(jié)，可以參見最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
治療學(xué)上的有效劑量表示活性成分改善癥狀或病癥的量。治療功效和毒性、例如ED50和LD50，可以借助標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)工藝在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中加以測(cè)定。治療效果與毒性效果之間的劑量比是治療指數(shù)，可以表示為L(zhǎng)D50/ED50之比。治療指數(shù)大的藥物組合物是優(yōu)選的。
給藥劑量當(dāng)然必須謹(jǐn)慎地根據(jù)受治療個(gè)體的年齡、體重與狀況以及給藥途徑、劑型、制度和所需結(jié)果加以調(diào)整，精確的劑量當(dāng)然應(yīng)當(dāng)取決于執(zhí)業(yè)人員。
實(shí)際劑量依賴于所治療疾病的屬性和嚴(yán)重性，由醫(yī)師來決定，可以根據(jù)本發(fā)明特定環(huán)境來調(diào)整劑量，以產(chǎn)生所需治療效果。不過，目前所關(guān)注的是適合于治療性處置的藥物組合物含有約0.1至約500mg活性成分每單劑，優(yōu)選約1至約100mg，最優(yōu)選約1至約10mg。
活性成分可以每天分一劑或多劑給藥。在某些情形中，在低達(dá)0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的劑量下可以獲得令人滿意的結(jié)果。劑量范圍的上限目前被視為約10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。優(yōu)選的范圍是約0.1μg/kg至約10mg/kg/天i.v.和約1μg/kg至約100mg/kg/天p.o.。
生物學(xué)活性本發(fā)明化合物可用作氯通道的阻滯劑，例如破骨細(xì)胞的氯通道。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可用作肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的氯通道的阻滯劑。就測(cè)量化合物的活性而言，可以使用各種體外和體內(nèi)方法，例如本領(lǐng)域已知的各種破骨細(xì)胞抑制測(cè)定法。
治療方法有氯通道阻滯劑活性的化合物可能可用于治療大量疾病、障礙和病癥，包括骨代謝疾病。進(jìn)而，有氯通道阻滯劑活性的化合物可能可用于治療對(duì)肥大細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞活性調(diào)節(jié)有應(yīng)答的疾病、對(duì)血管生成抑制有應(yīng)答的疾病或者鐮狀細(xì)胞性貧血。
因而在另一方面，本發(fā)明化合物被視為可用于治療、預(yù)防或減輕對(duì)氯通道阻滯有應(yīng)答的疾病、障礙或病癥。
在
具體實(shí)施例方式
中，該疾病或障礙或病癥是骨代謝疾病，例如破骨細(xì)胞相關(guān)性骨疾病。在另一實(shí)施方式中，該疾病或障礙或病癥是破骨細(xì)胞相關(guān)性骨疾病，例如骨質(zhì)疏松、經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、溶骨性乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移、溶骨性癌侵襲和骨的佩吉特氏病。
在另一
具體實(shí)施例方式
中，該疾病或障礙或病癥對(duì)肥大細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。在另一實(shí)施方式中，該疾病或障礙或病癥對(duì)肥大細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞產(chǎn)生或分泌組胺、中性蛋白酶或類胰蛋白酶(例如類胰凝乳蛋白酶和羧基肽酶)、白三烯(例如LTC4和LTB4)、前列腺素(例如PGD2)、TXA2、PAF或細(xì)胞因子(例如IL-4和TNF-α)的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。在另一實(shí)施方式中，對(duì)肥大細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞活性調(diào)節(jié)有應(yīng)答的障礙或疾病是對(duì)肥大細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞產(chǎn)生或分泌組胺調(diào)節(jié)的障礙或疾病。在另一實(shí)施方式中，對(duì)肥大細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞活性調(diào)節(jié)有應(yīng)簽的障礙或疾病是變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性皮膚疾病、變應(yīng)性皮膚反應(yīng)、藥物誘發(fā)的變應(yīng)性皮膚反應(yīng)、過敏、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、特應(yīng)性皮炎(AD)、支氣管哮喘、癌癥、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克羅恩氏病、接觸性皮炎、擴(kuò)張型心肌病、致命性哮喘、移植排斥、過敏性肺炎、缺血性心臟病、肺纖維變性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性硬化、蕁麻疹或眼色素層視網(wǎng)膜炎。在具體實(shí)施方式
中，對(duì)肥大細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞活性調(diào)節(jié)有應(yīng)答的障礙或疾病是變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性皮膚疾病、變應(yīng)性皮膚反應(yīng)、藥物誘發(fā)的變應(yīng)性皮膚反應(yīng)、哮喘、支氣管哮喘、致命性哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在另一具體實(shí)施方式
中，該障礙或疾病是哮喘、支氣管哮喘、致命性哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在另一具體實(shí)施方式
中，該障礙或疾病是COPD。在另一具體實(shí)施方式
中，該障礙或疾病是哮喘。
在另一
具體實(shí)施例方式
中，該疾病或障礙或病癥對(duì)血管生成的抑制有應(yīng)答。在具體實(shí)施方式
中，對(duì)血管生成抑制有應(yīng)答的疾病、障礙或病癥選自·牽涉腫瘤細(xì)胞增殖的疾病、障礙或病癥，例如癌癥、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、腎癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肝細(xì)胞瘤、肉瘤和淋巴瘤；·眼血管生成相關(guān)性疾病、障礙或病癥，例如滲出性黃斑變性、年齡-相關(guān)性黃斑變性(AMD)、視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性黃斑水腫(DME)、缺血性視網(wǎng)膜病(例如視網(wǎng)膜靜脈或動(dòng)脈阻塞)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼和角膜新生血管化；和·類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬。
在
具體實(shí)施例方式
中，所要治療的疾病、障礙或病癥是腫瘤前期疾病狀態(tài)。在另一實(shí)施方式中，治療是抗轉(zhuǎn)移性治療。在另一實(shí)施方式中，所要預(yù)防的疾病、障礙或病癥是轉(zhuǎn)移性癌癥。在另一實(shí)施方式中，所要預(yù)防或減輕的疾病、障礙或病癥是DME。
在本發(fā)明的上下文中，″年齡-相關(guān)性黃斑變性″(AMD)包括干性AMD(非滲出性AMD)和濕性AMD(滲出性AMD)。
在另一實(shí)施方式中，對(duì)氯通道阻滯有應(yīng)答的疾病、障礙或病癥是鐮狀細(xì)胞性貧血、繼發(fā)于缺血或腫瘤的腦水腫、腹瀉、高血壓、利尿性高血壓、青光眼或潰瘍。
目前所關(guān)注的是適合的劑量范圍是0.1至1000毫克每天、10-500毫克每天、尤其30-100毫克每天，這通常依賴于精確的給藥方式、給藥的劑型、給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥、所牽涉的受治療者和所牽涉受治療者的體重，進(jìn)而有主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。在與本領(lǐng)域已知的化合物聯(lián)合給藥治療疾病時(shí)，可以減少劑量。
本發(fā)明化合物可以與一種或多種其他藥物聯(lián)合使用。
本發(fā)明化合物可以與其他骨代謝控制性化合物聯(lián)合用于治療骨代謝疾病。這類已知的骨代謝控制性化合物包括雙膦酸鹽，例如依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽或氯膦酸鹽，可選地與鈣聯(lián)用；雌激素受體活性化合物，例如雌激素(即雌二醇和乙基雌二醇)、降鈣素、1，25-二羥基維生素D及其代謝產(chǎn)物、氟化物、生長(zhǎng)激素、甲狀旁腺激素、三碘甲狀腺素、膠原降解酶(例如蛋白酶抑制劑)或者癌癥治療劑。
進(jìn)而，本發(fā)明化合物可以與一種或多種其他藥物聯(lián)合用于治療、預(yù)防或減輕對(duì)血管生成抑制有應(yīng)答的疾病，例如可用于抗轉(zhuǎn)移性治療的化合物。這類其他藥物包括細(xì)胞毒性化合物、抗有絲分裂化合物和抗代謝產(chǎn)物。
細(xì)胞毒性化合物(包括細(xì)胞毒性烷基化劑)的實(shí)例包括卡莫司汀(BCNU)、福莫司汀、替莫唑胺(temodal)、異環(huán)磷酰胺和環(huán)磷酰胺。
抗有絲分裂化合物的實(shí)例包括paclitaxel(紫杉醇)和多西他賽。
抗代謝產(chǎn)物的實(shí)例包括甲氨蝶呤。
此外，本發(fā)明化合物可以與其他治療或療法聯(lián)合使用或者給藥。其他治療或療法的實(shí)例包括放射療法和手術(shù)。
疾病和障礙的治療可以是慢性或長(zhǎng)期治療以及疾病與障礙突發(fā)危象的治療。
實(shí)施例參照下列實(shí)施例進(jìn)一步闡述發(fā)明，它們不打算以任何方式限制所要求保護(hù)的發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1(2-氨基-苯基)-膦酸二乙基酯向亞磷酸二乙基酯(1.5g，11mmol)的液氨(大約100ml)溶液加入叔丁醇鉀(1.23g，11mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加入2-碘苯胺。對(duì)反應(yīng)混合物照射(Hg燈)一小時(shí)。使氨蒸發(fā)，加入氯化銨和一些氨，蒸發(fā)除去氨。向殘余物加入水，用二氯甲烷萃取。標(biāo)題化合物經(jīng)過柱色譜純化。產(chǎn)量1.7g(黃色的油)。
實(shí)施例2(2-氨基-5-溴-苯基)-膦酸二乙基酯在攪拌下，歷經(jīng)20分鐘向(2-氨基-苯基)-膦酸二乙基酯(0.23g，1mmol)的冰乙酸(2ml)溶液加入溴(0.16g，1mmol，1eq.)的冰乙酸(2ml)溶液。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將標(biāo)題化合物用二氯甲烷萃取，經(jīng)過柱色譜純化。產(chǎn)量0.23g。
實(shí)施例3[(二甲氧基-磷?；?-羥基-(2-硝基-苯基)-甲基]-膦酸二甲基酯在氬氣氛下，將亞磷酸三甲基酯(5.7g，45.7mmol)冷卻至-10℃，加入冰乙酸(1.44ml)，在保持溫度低于0℃的同時(shí)，滴加2-硝基苯甲酰氯，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，攪拌一小時(shí)。在100mmHg壓力下，將反應(yīng)混合物加熱至40℃達(dá)一小時(shí)，冷卻至室溫。加入乙酸乙酯，溶液用5％碳酸氫鈉(aq.)洗滌，將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，標(biāo)題化合物經(jīng)過柱色譜純化。
類似地制備下列化合物[(二甲氧基-磷酰基)-羥基-(3-氯-6-硝基-苯基)-甲基]-膦酸二甲基酯。
實(shí)施例45-氨基-呋喃-2-羧酸向5-硝基-2-糠酸甲基酯(14.3g，84mmol)的乙酸乙酯(110ml)溶液加入披鈀碳(0.75g，5％)，將溶液在40℃和氫氣氛下攪拌4小時(shí)，將反應(yīng)混合物通過C鹽過濾，蒸發(fā)分離標(biāo)題化合物，直接用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例54-氨基-1-羥基-環(huán)己-2，4-二烯羧酸甲基酯將5-氨基-呋喃-2-羧酸(實(shí)施例4粗產(chǎn)物)溶于苯(0.5L)，加入丙烯腈(200ml)，將反應(yīng)混合物在回流下加熱，攪拌16小時(shí)，蒸發(fā)，向殘余物加入甲苯，蒸發(fā)。使標(biāo)題化合物從乙酸乙酯中結(jié)晶，無需進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例64-氨基-3-氰基-苯甲酸甲基酯將4-氨基-1-羥基-環(huán)己-2，4-二烯羧酸甲基酯(實(shí)施例5粗產(chǎn)物)溶于甲苯(600ml)，加入三氟化硼乙醚合物(20ml，40％乙醚溶液)，向反應(yīng)混合物加入四氫呋喃(100ml)，在85℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入冰/水中，將混合物用氫氧化鈉(1M)中和，用飽和碳酸氫鈉堿化。分離各層，水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)。借助柱色譜從殘余物中分離標(biāo)題化合物。產(chǎn)量3.2g。
施例74-氨基-3-氰基-苯甲酸向4-氨基-3-氰基-苯甲酸甲基酯(3.2g，10mmol)的四氫呋喃/水(110ml，1∶1)溶液加入氫氧化鋰水合物(2.3g，30mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，加入鹽酸(1M)至pH＝3。從混合物中蒸餾出四氫呋喃，從溶液中沉淀出標(biāo)題化合物。
實(shí)施例84-氨基-3-氰基-N-甲基-苯甲酰胺向4-氨基-3-氰基-苯甲酸(0.97g，6mmol)、苯并三唑-1-基氧基三-(吡咯烷子基)-鏻六氟磷酸鹽(3.3g，6.3mmol)和二異丙基乙胺(6ml，12mmol)的無水二甲基甲酰胺(25ml)溶液加入二甲胺(6ml，2M四氫呋喃溶液)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)除去一些二甲基甲酰胺，將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(25ml)，用硫酸氫鉀(0.5M(25ml)×2)、氫氧化鈉(1M(25ml)×2)、水(10ml)和鹽水(25ml)洗滌。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)，借助柱色譜分離標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.39g。
類似地制備下列化合物4-氨基-3-氰基-N，N-二甲基-苯甲酰胺；(4-氨基-3-氰基-苯甲酰氨基)-乙酸乙基酯；2-氨基-5-(哌啶-1-羰基)-芐腈；4-氨基-3-氰基-N，N-二乙基-苯甲酰胺；[(4-氨基-3-氰基-苯甲?；?-甲基-氨基]-乙酸。
實(shí)施例9(2-氨基-芐基)-膦酸二甲基酯向[(二甲氧基-磷?；?-羥基-(2-硝基-苯基)-甲基]-膦酸二甲基酯(4.7g，17.7mmol)的99％乙醇(40ml)溶液加入氯化錫(II)二水合物(14.4g，64mmol，5eq.)，將反應(yīng)混合物在70℃下加熱20分鐘，倒入冰(250ml)中，用氫氧化鈉(1M)調(diào)節(jié)pH至7，加入乙酸乙酯，使乳液通過硅藻土過濾兩次，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，分離標(biāo)題化合物，為油。產(chǎn)量2g。
類似地制備下列化合物(2-氨基-5-氯-芐基)-膦酸二甲基酯。
實(shí)施例10
2-氨基-苯二羥基甲硼烷向2-硝基-苯二羥基甲硼烷(2.32g，14mmol)的乙醇(130ml，99％)溶液加入披鈀碳(0.232g，10％)，在氫氣氛(3巴)下攪拌過夜，過濾。蒸發(fā)濾液，使標(biāo)題化合物從甲醇和水中結(jié)晶。產(chǎn)量0.52g。
實(shí)施例114-甲基-苯基-二羥基甲硼烷將4-溴-甲苯(50g，0.29mol)的無水乙醚(500ml)溶液冷卻至-20℃，在保持溫度在-20℃以下的同時(shí)，加入丁基鋰(127ml，2.5M己烷溶液，0.31mol)，15分鐘后將溶液加熱至15℃，在該溫度下攪拌一小時(shí)，然后冷卻至-55℃，在保持溫度在-47℃以下的同時(shí)，加入硼酸三丁酯(110ml，94g，0.41mol，1.4eq.)，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，攪拌過夜。加入鹽酸(450ml，1M)。分離各相，水相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用氫氧化鈉(aq.)萃取(300ml+100ml×2(2M))，向水相加入濃鹽酸(約100ml)，沉淀出標(biāo)題化合物，過濾分離。產(chǎn)量32.6g。
實(shí)施例124-(二羥基硼基)苯甲酸將4-甲基-苯基-二羥基甲硼烷(32.6g，0.24mol)溶于含有氫氧化鈉(19.2g，0.48mol，2eq.)的水(900ml)，加入高錳酸鉀(79.6g，0.5mol，2.1eq.)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，過濾，沉淀用水(50ml)洗滌三次，向?yàn)V液加入濃鹽酸(約55ml)，沉淀出標(biāo)題化合物。產(chǎn)量34.5g。
實(shí)施例134-(二羥基硼基)-(N，N-二甲基苯甲酰胺)向亞硫酰氯(300ml)加入4-(二羥基硼基)苯甲酸(34.4g，0.21mol)，將反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜，蒸發(fā)至干，向殘余物加入二甲胺(167ml，40％水溶液)，將反應(yīng)混合物在回流下加熱20分鐘，趁熱過濾，將濾液冷卻至室溫，加入濃鹽酸，沉淀出標(biāo)題化合物。產(chǎn)量25.1g。
類似地制備下列化合物4-(二羥基硼基)-苯甲酰胺； -乙酸；[4-(二羥基硼基)-苯甲?；?(N-甲基)-氨基]-乙酸。
實(shí)施例144′-氨基-3′-氰基-聯(lián)苯-4-羧酸二甲基酰胺將4-(二羥基硼基)-(N，N-二甲基苯甲酰胺)(1.2g，6.2mmol)、2-氨基-5-溴芐腈(1.1g，5.6mmol，0.9eq)、碳酸鉀(2.3g，16.9mmol，3.3eq.)、二甲氧基乙二醇(20ml)和水(10ml)混合，向混合物通入氮，加入雙(三苯膦)氯化鈀(II)(0.05g)，將反應(yīng)混合物在回流下加熱40分鐘，冷卻至室溫，加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取，將有機(jī)相用水(30ml)洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為油。產(chǎn)量1.17g。
實(shí)施例153-(4-氨基-3-氰基-苯基)-丙烯酸甲基酯向2-氨基-5-溴-芐腈(0.59g，3mmol)、丙烯酸甲酯(0.52g，6mmol)與三-鄰-甲苯膦(0.49mg，0.16mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入三乙胺(0.44ml)，向混合物通入氬和乙酸鈀(II)(4.5mg，0.02mmol)，在120℃下攪拌2.5小時(shí)。然后終止反應(yīng)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入鹽酸(15ml，1M)，將標(biāo)題化合物用乙醚萃取(25ml×4)，將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)。
類似地制備下列化合物3-(氨基-3-氰基-苯基)-丙烯?；鵑，N-二甲基酰胺。
實(shí)施例163-(4-氨基-3-氰基-苯基)-丙酸甲基酯將3-(4-氨基-3-氰基-苯基)-丙烯酸甲基酯(10g，49mmol)與披鈀碳(2g，10％)的四氫呋喃(200ml)溶液在氫氣氛下劇烈攪拌20分鐘，使反應(yīng)混合物通過C鹽過濾，過濾分離標(biāo)題化合物。產(chǎn)量10g。
類似地制備下列化合物3-(4-氨基-3-氰基-苯基)-丙酸N，N-二甲基酰胺。
實(shí)施例174′-氨基-3′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-羧酸二甲基酰胺向4′-氨基-3′-氰基-聯(lián)苯-4-羧酸二甲基酰胺(1.15g，4.3mmol)的甲苯(25ml)溶液加入疊氮化鈉(0.42g，6.5mmol，1.5eq.)和三乙基氯化銨(0.9g，6.5mmol，1.5eq.)，將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌48小時(shí)。從底層中傾析頂部相，向殘余物加入水(25ml)、96％乙醇(25ml)和濃鹽酸(約1ml)，沉淀出標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.79g。
類似地制備下列化合物4′-氨基-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-二甲基-磺酰胺；2-溴-4-(1H-四唑-5-基)-苯胺；2，6-二溴-4-(1H-四唑-5-基)-苯胺；2-溴-5-(1H-四唑-5-基)-苯胺；3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯胺；4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯胺；2，4-二溴-6-(1H-四唑-5-基)苯胺；[4′-氨基-3′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-羰基-哌啶-1-基；2，4-二氯-6-(四唑-5-基)-苯胺；4-氨基-N-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺；[4-氨基-3-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰氨基]-乙酸；3-[4-氨基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-丙烯酸甲基酯；3-[4-氨基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-丙酸甲基酯；N-[4-氨基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-丙酰胺酸；3-[4-氨基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-N，N-二甲基-丙烯酰胺；3-[4-氨基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-N-甲基-丙烯酰胺；4-氨基-N，N-二乙基-3-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺；4-氨基-3-(1H-四唑-5-基)-苯甲?；?哌啶-1-基；4′-氨基-3′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-羧酸酰胺；4-氨基-N，N-二甲基-3-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺；[4-氨基-N-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰氨基]-乙酸；3-[4-氨基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-N-甲基-丙酰胺；N-[4-氨基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯甲酰胺。
實(shí)施例18N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-羧酸二甲基酰胺]脲向2′-氨基-3′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-羧酸二甲基酰胺(1g，3.2mmol)的甲苯(25ml)溶液加入3，5-雙-(三氟甲基)-苯基異氰酸酯(0.88g，3.3mmol，大約1eq.)和三乙胺(0.36g，3.6mmol，1.2eq.)，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，分離燒瓶底部的油。將該油溶于2-丙醇(20ml)，向溶液加入鹽酸(1M)直至pH＝2-3，沉淀出標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.86g。M.p.222-224℃。
類似地制備下列化合物N-(3-氯-4-氟-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；M.p.240-243℃；N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；M.p.254-258℃；N-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；M.p.255-256℃；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；M.p.203-205℃；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；M.p.254-255℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-羧酸二甲基酰胺]脲；M.p.201-204℃；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[2-溴-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.229-233℃；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[2，6-二溴-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.220-222℃；4-氯-2-(3-環(huán)己基-脲基)-苯甲酸；M.p.
N-環(huán)己基-N′-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)脲；[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-(4-氟-苯基)-乙酸；
1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯啉-2-羧酸；1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基氨甲?；?-4-羥基-吡咯啉-2-羧酸；N-環(huán)己基-N′-(2，3-二氟-苯基)脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[2-溴-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(環(huán)己基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；5-溴-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-(5-三氟甲基-苯基)-乙酸；5-溴-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-苯甲酸；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；[3-(4-氯-3-氟-苯基)-脲基]-(4-氟-苯基)-乙酸；N-(3-溴-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-氯-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-(4-氟-苯基)-乙酸；5-溴-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-(苯基-2-二羥基甲硼烷)脲；N-(4-氯-3-氟-苯基)-N′-(苯基-2-二羥基甲硼烷)脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-(苯基-2-二羥基甲硼烷)脲；N-環(huán)己基-N′-(苯基-2-二羥基甲硼烷)脲；N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.201-203℃；N-環(huán)己基-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；M.p.156-158℃；N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；M.p.163.8-164.5℃；N-環(huán)己基-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.233-239℃；N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.231-233℃；5-氯-2-[3-(吡啶-3-基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞240℃；5-溴-2-[3-(吡啶-3-基)-脲基-]-苯甲酸；M.p.＞240℃；3，5-二氯-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.259-261℃；3，5-二氯-2-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.174.5-175.9℃；3，5-二氯-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.199-200℃；3，5-二氯-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.190.3-191.1℃；3，5-二氯-2-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.180-181℃；3，5-二氯-2-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.168-169℃；3，5-二氯-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.245-249℃；N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[2，4-二溴-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.195-196℃；N-(3，4-二氯-苯基)-N′-[2，4-二溴-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.201-203℃；2-[3-(噻吩-2-基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞230℃；4-氯-2-[3-(吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞270℃；5-溴-2-[3-(吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(吡啶-3-基)-脲基]-煙酸；M.p.＞220℃；
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸；M.p.159-161℃；1-(3-氯-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸；M.p.157-158℃；1-(3-溴-苯基氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；M.p.176-177℃；1-(3，5-二氯-苯基氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；M.p.180-181℃；1-(環(huán)己基-氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；M.p.172-174℃；1-(2，6-二氯-吡啶-4-基氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；M.p.177-178℃；2-[(3-(3-氯-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；M.p.194-195℃；2-[(3-(3-溴-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；M.p.199-200℃；2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；M.p.141-142℃；2-(3-環(huán)己基-脲基)-環(huán)己烷羧酸；M.p.190-191℃；2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；M.p.199-200℃；4-氯-2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；M.p.200-201℃；5-溴-2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.194-195℃；2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-煙酸；N-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-N′-(吡啶-3-基)脲；M.p.232-235℃；N-[5-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-N′-(吡啶-3-基)脲；M.p.214-220℃；N-(吡啶-3-基)-N′-(2，3-二氟-苯基)脲；M.p.211-215℃；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)脲；M.p.194-195℃；N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-N′-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)脲；M.p.210-211℃；N-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-N′-(吡啶-3-基)脲；M.p.193-194℃；2-[3-(吡啶-3-基)-脲基]-苯基-二羥基甲硼烷；M.p.220-227℃；
5-溴-2-(3-環(huán)己基-脲基)-苯甲酸；M.p.178-179℃；[3-(3-氯-苯基)-脲基]-(4-氟-苯基)-乙酸；M.p.153-187℃；N-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-N′-(吡啶-4-基)脲；M.p.205-206℃；N-(2，3-二氟-苯基)-N′-(吡啶-4-基)脲；M.p.201-215℃；2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯基-二羥基甲硼烷；M.p.232-233℃；2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-苯基-二羥基-硼烷；M.p.226-227℃；2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；M.p.213-214℃；2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；M.p.173-178℃；2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；M.p.175-223℃；2-[3-(2，6-二氯-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；M.p.182-241℃；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨甲?；?-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸；M.p.67-80℃；1-(3-氯-苯基氨甲?；?-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸；M.p.156-157℃；1-(3-溴-苯基氨甲酰基)-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸；1-(吡啶-3-基氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；M.p.185-186℃；2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；M.p.168-197℃；4-氯-2-[3-(噻唑-2-基)-脲基]-苯甲酸甲基酯；5-溴-2-[3-(吡啶-2-基)-脲基]-苯甲酸甲基酯；4-氯-2-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]苯甲酸；5-溴-2-(3-噻唑-2-基-脲基)-苯甲酸甲基酯；2-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-脲基]-4-氯-苯甲酸；M.p.＞220℃；5-溴-2-[3-(吡啶-2-基)-脲基]-苯甲酸；{2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；N-(3-甲氧基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；
N-(2-甲氧基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(萘-1-基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-[2，4-二溴-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-N′-(2，6-二氯-吡啶-4-基)脲；M.p.202-203℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[2，4-二溴-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.221-223℃；3-溴-2-[3-(2H-1λ4-噻唑-2-基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞250℃；{2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；M.p.90-197℃；{2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-苯基}-膦酸二乙基酯；M.p.油；{2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；M.p.油；{2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；M.p.156-158℃；{5-溴-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；M.p.152-158℃；{5-溴-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；M.p.油；{5-溴-2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；M.p.160-207℃；{5-溴-2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；M.p.145-250℃；
{5-溴-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；M.p.139-144℃；{5-溴-2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；2-{[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；M.p.205-206℃；2-{[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；M.p.195-196℃；2-[(3-苯基-脲基)-芐基]-膦酸二甲基酯；2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；M.p.200-202℃；2-{[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；M.p.197-198℃；{5-氯-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；M.p.210-211℃；{5-氯-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；M.p.201-205℃；[5-氯-2-(3-苯基-脲基)-芐基]-膦酸二甲基酯；M.p.193-197℃；{5-氯-2-[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；{5-氯-2-[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；M.p.208-212℃；2，5-二氯-3-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.254-255℃；2，5-二氯-3-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.256-257℃；{2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯基}-膦酸二乙基酯；M.p.166-167℃；{2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-膦酸二乙基酯；M.p.油；5-氯-2-[3-(1H-吲哚-2-基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞200℃；5-溴-2-[3-(1H-吲哚-2-基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞230℃；3-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-5-三氟-苯甲酸；M.p.230-231℃；3-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-5-三氟-苯甲酸；M.p.218-233℃；3-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-4-羧酸酰胺；M.p.210-211℃；3-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-4-羧酸酰胺；3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-4-羧酸酰胺；3-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-4-羧酸酰胺；4-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-3-羧酸；4-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-3-羧酸；4-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-3-羧酸；4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-3-羧酸；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；4-氯-2-[3-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞270℃；2-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-脲基]-煙酸；M.p.＞260℃；4-氯-2-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞215℃；2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-5-碘-苯甲酸；M.p.＞200℃；5-氯-2-[3-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞240℃；5-溴-2-(3-苯基-脲基)-苯甲酸；M.p.＞200℃；5-溴-2-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞200℃；5-溴-2-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞220℃；5-溴-2-[3-(3，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞210℃；5-溴-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.214-215℃；
5-溴-2-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.194-195℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.205-207℃；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.212-214℃；5-溴-2-[3-(2，6-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞225℃；5-溴-2-[3-(2-溴-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞225℃；5-溴-2-[3-(4-氯-3-硝基-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞230℃；5-溴-2-[3-(4-丁氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞195℃；5-氯-2-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞210℃；5-氯-2-[3-(3，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞200℃；2-[3-(4-聯(lián)苯)-脲基]-5-溴-苯甲酸；M.p.＞200℃；5-氯-2-[3-(3-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞210℃；5-氯-2-(3-苯基-脲基)-苯甲酸；M.p.＞195℃；5-氯-2-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞195℃；N-(3，5-雙-三氟甲基)-N′-[2，4-二氯-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.＞200-203℃；5-溴-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-煙酸；M.p.＞300℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.276-277℃；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.277-278℃；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.187-191℃；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.244-248℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.237-245℃；
N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.257-258℃；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基-苯基]脲；M.p.184-185℃；N-(4-氯-3-三氟-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.168-169℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.169-177℃；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.194-195℃；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.173-177℃；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.228-229℃；5-溴-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-煙酸；M.p.＞300℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″-丙酰胺酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.223-225℃；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″-丙酰胺酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.172-175℃；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″-丙酰胺酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.170-173℃；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(N″-丙酰胺酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.158-160℃；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-{4-[(N″，N″-二甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-{4-[(N″，N″-二甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；
N-(2-氯-苯基)-N′-4-[(N″，N″-二甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-{4-[(N″-甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-{4-[(N″-甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.174-177℃；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.210-212℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.192-196℃；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.189-190℃；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.183-185℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-(羰基-(N″-甲基)氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；M.p.286-287℃；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲酰胺-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；M.p.245-247℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-甲酰胺-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲酰胺-2-(1H-四唑-4-聯(lián)苯]脲；M.p.190-244℃；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-甲酰胺-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.184-244℃；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.183-198℃；N-(4-氯-3-三氟甲基)-N′-[4-(N″，N″-二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.191-240℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；M.p.265-266℃；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；M.p.235-242℃；N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；M.p.253-254℃；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-{4′-[羰基-(N″-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯}脲；M.p.249-250℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-{4′-[羰基-(N″-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯}脲；M.p.251-286℃；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-{4′-[羰基-(N″-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯}脲；M.p.190-191℃；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；M.p.分解；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；
N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；5-氯-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-氯-2-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-氯-2-[(3，4-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(4-丁氧基-苯基)-脲基]-5-氯-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-煙酸；M.p＞300℃；5-溴-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-煙酸；M.p＞300℃；N-(2，6-二氯-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.214-215℃；N-(2，4，6-三氯-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.207-209℃；5-溴-2-[3-(2，4，6-三氯-苯基)-脲基]-煙酸；M.p.＞300℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-苯甲酰胺-2-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.238-239℃；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-苯甲酰胺-2-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.254-256℃；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-苯甲酰胺-2-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.250-253℃；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-苯甲酰胺-2-(1H-四唑-5-基)-苯基)脲；M.p.248-250℃；5-氯-2-[3-(2，6-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞300℃；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(N″-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；M.p.244-245℃；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基丙烯酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.169-171℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基丙烯酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.p.190-193℃；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(N″-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；M.p.275-296℃。
實(shí)施例193，5-雙-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-苯甲酸在氬氣氛下，向3，5-二氨基苯甲酸(152mg，1mmol)的無水乙腈(5ml)溶液加入3-溴苯基異氰酸酯(396mg，2mmol，2eq.)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌16小時(shí)。從溶液中沉淀出標(biāo)題化合物，過濾分離。產(chǎn)量377mg。M.p.＞300℃。
類似地制備下列化合物3，5-雙-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞300℃；3，5-雙-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞300℃；3，5-雙-[3-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-脲基]-苯甲酸；M.p.＞300℃。
實(shí)施例20{2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸將{2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-脲基]-苯基}-膦酸二乙基酯(400mg，0.8mmol)溶于無水二氯甲烷(3ml)。在氬氣氛下加入三甲基甲硅烷基溴(2ml，15mmol，19eq.)，將反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜，然后蒸發(fā)至干，向殘余物加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，分離有機(jī)層，干燥，蒸發(fā)。使標(biāo)題化合物從二氯甲烷中結(jié)晶。產(chǎn)量340mg。M.p.153-157℃。
類似地制備下列化合物{2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；M.p.147-149℃；{2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；M.p.145-151℃；{2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；M.p.167-170℃；{5-溴-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；M.p.150-153℃；
{5-溴-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；M.p.267-273℃；{5-溴-2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；M.p.160-207℃；{5-溴-2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；M.p.204-210℃；{5-溴-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；M.p.212-288℃；{5-溴-2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]苯基}-膦酸；2-{[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；M.p.185-197℃；2-{[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；M.p.192-193℃；2-[(3-苯基-脲基)-芐基]-膦酸；M.p.166-168℃；2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；M.p.184-191℃；2-{[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；M.p.177-178℃；{5-氯-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；M.p.177-180℃；{5-氯-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；Mp.181-182℃；[5-氯-2-(3-苯基-脲基)-芐基]-膦酸；M.p.174-182℃；{5-氯-2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；M.p.189-190℃；{5-氯-2-[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；M.p.191-192℃；{2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯基}-膦酸；M.p.185-189℃；{2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-膦酸；M.p.155-162C。
權(quán)利要求
1.由通式(I)代表的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A代表一種環(huán)系，選自由環(huán)己烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、萘基、吲哚基、吡唑基和氧代-吡咯烷基組成的組，該環(huán)系可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、三氟甲基、硝基、烷基、烷氧基和苯基組成的組；及R1代表-H；并且D代表 其中R2、R3和R4之一選自由四唑基、-COORa、-B(OH)2、-PO(ORa)2、-CH2-PO(ORa)2和-CONH組成的組；其中Ra是氫或烷基；或者R2和R3或R3和R4都代表氟；并且R5、R6和其余R2、R3和R4之一或之二彼此獨(dú)立地代表○ 氫、鹵素、三氟甲基，○ -CH＝CH-COORb、-CH2-CH2-COORb，○ -CO-NRb-CH2-COORc、-CO-NRbRc，○ -CH＝CH-CO-NRbRc、-CH2-CH2-CO-NRbRc，○ 哌啶基羰基，○ -NH-CO-Rd或-NH-CO-NH-Rd，○ 其中Rd是苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素或三氟甲基的取代基取代，或者○ 苯基，可選地被-SO2-NRbRc、-CO-NRbRc、-CO-NRb-CH2-COORc或哌啶基羰基取代，其中Rb和Rc獨(dú)立地是氫或烷基；或者R1代表-H；并且D代表 其中R2’、R3’、R4’、R5’、R6’彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或三氟甲基；或者R1與D一起構(gòu)成-CHRe-CH2-CHRf-CH2-，其中Re代表-COOH，Rf代表氫或羥基。
2.權(quán)利要求1的化合物，是通式(II)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地代表○ 氫、鹵素、三氟甲基，○ -CH＝CH-COORb、-CH2-CH2-COORb，○ -CO-NRb-CH2-COORc、-CO-NRbRc，○ -CH＝CH-CO-NRbRc、-CH2-CH2-CO-NRbRc，○ 哌啶基羰基，○ -NH-CO-Rd或-NH-CO-NH-Rd，○ 其中Rd是苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素或三氟甲基(溴，二氯)的取代基取代，或者○ 苯基，可選地被-SO2-NRbRc、-CO-NRbRc、-CO-NRb-CH2-COORc或哌啶基羰基取代，其中Rb和Rc獨(dú)立地是氫或烷基；R12、R13、R14、R15和R16彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素、三氟甲基、硝基、烷基或烷氧基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R4和R6各自代表鹵素；R2、R3和R5各自代表氫；R12、R13、R14、R15和R16之二或之三彼此獨(dú)立地代表鹵素；并且其余R12、R13、R14、R15和R16之三或之二代表氫。
4.權(quán)利要求1的化合物，是通式(III)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R9代表-CO-NRbRc、-CO-NRb-CH2-COORc或哌啶基羰基，其中Rb和Rc獨(dú)立地是氫或烷基；R12、R13、R14、R15和R16之二彼此獨(dú)立地代表鹵素、三氟甲基、硝基、烷基或烷氧基，且其余R12、R13、R14、R15和R16之三代表氫。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Rg代表-CO-NRbRc，其中Rb和Rc獨(dú)立地是氫或烷基；R13和R15代表鹵素；并且R12、R14和R16各自代表氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表一種環(huán)系，選自由環(huán)己烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和吡唑基組成的組，該環(huán)系可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、三氟甲基、硝基、烷基、烷氧基和苯基組成的組；并且R1代表-H；并且D代表 其中R2代表-COORa，其中Ra是氫或烷基；R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地代表○ 氫、鹵素、三氟甲基，○ -NH-CO-Rd或-NH-CO-NH-Rd，其中Rd是苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素或三氟甲基的取代基取代，或者○ 苯基，可選地被-SO2-NRbRc、-CO-NRbRc、-CO-NRb-CH2-COORc或哌啶基羰基取代，其中Rb和Rc獨(dú)立地是氫或烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中A代表 其中R12、R13、R14、R15和R16彼此獨(dú)立地代表鹵素、三氟甲基、硝基、烷基、烷氧基或苯基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表一種環(huán)系，選自由環(huán)己烷基、苯基和吡啶基組成的組，該環(huán)系可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、三氟甲基、硝基、烷基和烷氧基組成的組；并且R1代表-H；并且D代表 其中R2代表-B(OH)2、-PO(ORa)2、-CH2-PO(ORa)2或-CONH，其中Ra是氫或烷基(氫、甲基、乙基)；R2、R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素、三氟甲基或苯基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、三氟甲基、硝基、烷基和烷氧基組成的組；并且R1代表-H；并且D代表 其中R2’、R3’、R4’、R5’和R6’彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或三氟甲基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表一種環(huán)系，選自由環(huán)己烷基、苯基和吡啶基組成的組，該環(huán)系可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、三氟甲基、硝基、烷基和烷氧基組成的組；R1與D一起構(gòu)成-CHRe-CH2-CHRf-CH2-，其中Re代表-COOH，Rf代表氫或羥基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表一種環(huán)系，選自由環(huán)己烷基、苯基和吡啶基組成的組，該環(huán)系可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、三氟甲基、硝基、烷基和烷氧基組成的組；R1代表-H；并且D代表 其中R2和R3或者R3和R4都代表氟；并且R5、R6和其余R2、R3和R4之一或之二彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或三氟甲基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表一種環(huán)系，選自由環(huán)己烷基、吡啶基和萘基組成的組，該環(huán)系可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由鹵素、三氟甲基、硝基、烷基和烷氧基組成的組；并且R1代表-H；并且D代表 其中R2代表四唑基；R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地代表○ 氫、鹵素、三氟甲基，或者○ 苯基，被-SO2-NRbRc、-CO-NRbRc、-CO-NRb-CH2-COORc或哌啶基羰基取代，其中Rb和Rc獨(dú)立地是氫或烷基(甲基)。
13.權(quán)利要求1的化合物，為N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[2-溴-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[2，6-二溴-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-(2-溴-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；5-氯-2-[3-(1H-吲哚-2-基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(1H-吲哚-2-基)-脲基]-苯甲酸；N-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-溴-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-氯-苯基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[2，4-二溴-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，4-二氯-苯基)-N′-[2，4-二溴-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3-甲氧基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二-甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(2-甲氧基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(4-甲氧基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(2-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[2，4-二溴-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基)-N′-[2，4-二氯-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(丙烯酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(丙酸甲基酯)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″-丙酰胺酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N-丙酰胺酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″-丙酰胺酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(N″-丙酰胺酸)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.P.158-160℃；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-{4-[(N″，N″-二甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-{4-[(N″，N″-二甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；N-(2-氯-苯基)-N′-{4-[(N″，N″-二甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-{4-[(N″-甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-{4-[(N″-甲基)-丙烯酰胺]-2-(1H-四唑-5-基)-苯基}脲；N-(2-氯-苯基-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；M.P.158-160℃；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(哌啶-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-(羰基-(N″-甲基)氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基)-N′-[4-(N″，N′-二乙基-甲酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4′-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2-氯-苯基)-N′-[4-(N″-甲基-丙基酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2，6-二氯-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2，4，6-三氯-苯基)-N′-[2，4-二氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-苯甲酰胺-2-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4-苯甲酰胺-2-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4-苯甲酰胺-2-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-苯甲酰胺-2-(1H-四唑-5-基)-苯基)脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基丙烯酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4-(N″，N″-二甲基丙烯酰胺)-2-(1H-四唑-5-基)苯基]脲；N-(3-氯-4-氟-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；N-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-磺酸-二甲基酰胺]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-羧酸二甲基酰胺]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-4′-羧酸二甲基酰胺]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-(哌啶-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲酰胺-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-甲酰胺-2-(1 H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-甲酰胺-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-甲酰胺-2-(1 H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-[4′-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-{4′-[羰基-(N″-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯}脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-{4′-[羰基-(N″-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯}脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-{4′-[羰基-(N″-甲基)-氨基-乙酸]-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯}脲；N-(3，5-二氟-苯基)-N′-[4′-(羰基-氨基-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(N″-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-[4′-(N″-乙酸)-2-(1H-四唑-5-基)-4-聯(lián)苯]脲；4-氯-2-(3-環(huán)己基-脲基)-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；5-溴-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；N-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N′-(苯基-2-二羥基甲硼烷)脲；N-(4-氯-3-氟-苯基)-N′-(苯基-2-二羥基甲硼烷)脲；N-(3，5-二氯-苯基)-N′-(苯基-2-二羥基甲硼烷)脲；N-環(huán)己基-N′-(苯基-2-二羥基甲硼烷)脲；5-氯-2-[3-(吡啶-3-基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(吡啶-3-基)-脲基]-苯甲酸；3，5-二氯-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-二氯-2-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-二氯-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-二氯-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-二氯-2-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-二氯-2-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-二氯-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(噻吩基-2-基)-脲基]-苯甲酸；-[3-(吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；4-氯-2-[3-(吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(吡啶-3-基)-脲基]-煙酸；2-[(3-(3-氯-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；2-[(3-(3-溴-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；2-(3-環(huán)己基-脲基)-環(huán)己烷羧酸；2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；4-氯-2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-煙酸；5-溴-2-(3-環(huán)己基-脲基)-苯甲酸；2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；2-[3-(2，6-二氯-苯基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-環(huán)己烷羧酸；4-氯-2-[3-(噻唑-2-基)-脲基]-苯甲酸甲基酯；5-溴-2-[3-(吡啶-2-基)-脲基]-苯甲酸甲基酯；4-氯-2-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]苯甲酸；5-溴-2-(3-噻唑-2-基-脲基)-苯甲酸甲基酯；2-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-脲基]-4-氯-苯甲酸；5-溴-2-[3-(吡啶-2-基)-脲基]-苯甲酸；3-溴-2-[3-(2H-1λ4-噻唑-2-基)-脲基]-苯甲酸；3-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-4-羧酸酰胺；4-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-3-羧酸；4-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)脲基]-聯(lián)苯-3-羧酸；4-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-3-羧酸；4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-3-羧酸；4-氯-2-[3-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-脲基]-煙酸；4-氯-2-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-5-碘-苯甲酸；5-氯-2-[3-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-(3-苯基-脲基)-苯甲酸；5-溴-2-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(2，6-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(2-溴-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(4-氯-3-硝基-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(4-丁氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-氯-2-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-氯-2-[3-(3，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(4-聯(lián)苯)-脲基]-5-溴-苯甲酸；5-氯-2-[3-(3-碘-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-氯-2-(3-苯基-脲基)-苯甲酸；5-氯-2-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-煙酸；5-溴-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-煙酸；5-氯-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-氯-2-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-氯-2-[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(4-丁氧基-苯基)-脲基]-5-氯-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-煙酸；3，5-雙-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-苯甲酸；5-溴-2-[3-(3，5-二氟-苯基)-脲基]-煙酸；5-溴-2-[3-(2，4，6-三氯-苯基)-脲基]-煙酸；5-氯-2-[3-(2，6-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-雙-[3-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-脲基]-苯甲酸；2，5-二氯-3-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-苯甲酸；2，5-二氯-3-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-雙-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-苯甲酸；3，5-雙-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酸；3-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-5-三氟-苯甲酸；3-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-5-三氟-苯甲酸；3，5-雙-[3-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-脲基]-苯甲酸；2-[3-(吡啶-3-基)-脲基]-苯基-二羥基甲硼烷；2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯基-二羥基甲硼烷；2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-苯基-二羥基-硼烷；{2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-苯基}-膦酸二乙基酯；{2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{5-溴-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{5-溴-2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{5-溴-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{5-溴-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{5-溴-2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{5-溴-2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{5-溴-2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{5-溴-2-[3-(3-溴-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{5-溴-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{5-溴-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]苯基}-膦酸；{5-溴-2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]苯基}-膦酸二乙基酯；{5-溴-2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]苯基}-膦酸；2-{[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；2-{[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；2-{[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；2-{[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；2-[(3-苯基-脲基)-芐基]-膦酸二甲基酯；2-[(3-苯基-脲基)-芐基]-膦酸；2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；2-{[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；2-{[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；{5-氯-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；{5-氯-2-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；{5-氯-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；{5-氯-2-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；[5-氯-2-(3-苯基-脲基)-芐基]-膦酸二甲基酯；[5-氯-2-(3-苯基-脲基)-芐基]-膦酸；{5-氯-2-[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；{5-氯-2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；{5-氯-2-[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸二甲基酯；{5-氯-2-[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-芐基}-膦酸；{2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯基}-膦酸二乙基酯；{2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-膦酸二乙基酯；{2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-膦酸；3-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-4-羧酸酰胺；3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-4-羧酸酰胺；3-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-聯(lián)苯-4-羧酸酰胺；{2-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯基}-膦酸；[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-(4-氟-苯基)-乙酸；[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-脲基]-(5-三氟甲基-苯基)-乙酸；[3-(4-氯-3-氟-苯基)-脲基]-(4-氟-苯基)-乙酸；[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-(4-氟-苯基)-乙酸；[3-(3-氯-苯基)-脲基]-(4-氟-苯基)-乙酸；1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基氨甲?；?-吡咯啉-2-羧酸；1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基氨甲?；?-4-羥基-吡咯啉-2-羧酸；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；1-(3-氯-苯基氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；1-(3-溴-苯基氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；1-(3，5-二氯-苯基氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；1-(環(huán)己基-氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；1-(2，6-二氯-吡啶-4-基氨甲?；?-吡咯烷-2-羧酸；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸；1-(3-氯-苯基氨甲?；?-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸；1-(3-溴-苯基氨甲酰基)-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸；1-(吡啶-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸；N-環(huán)己基-N′-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)脲；N-環(huán)己基-N′-(2，3-二氟-苯基)脲；N-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-N′-(吡啶-3-基)脲；N-(吡啶-3-基)-N′-(2，3-二氟-苯基)脲；N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N′-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)脲；N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-N′-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)脲；N-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-N′-(吡啶-4-基)脲；N-(2，3-二氟-苯基)-N′-(吡啶-4-基)脲；N-(環(huán)己基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-N′-[3-氯-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-環(huán)己基-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-環(huán)己基-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-N′-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]脲；N-[5-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-N′-(吡啶-3-基)脲；N-[4-溴-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-N′-(吡啶-3-基)脲；N-(萘-1-基)-N′-[4′-(N″，N″-二甲基-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]脲；N-[2，4-二溴-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-N′-(2，6-二氯-吡啶-4-基)脲；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物組合物制備中的用途，該組合物用于治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物、包括人類的疾病或障礙或病癥，該疾病、障礙或病癥對(duì)氯通道的阻滯有應(yīng)答。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中該對(duì)氯通道阻滯有應(yīng)答的疾病、障礙或病癥是骨代謝疾病或破骨細(xì)胞相關(guān)性骨疾病。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中該對(duì)氯通道阻滯有應(yīng)答的疾病、障礙或病癥是骨質(zhì)疏松、經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、溶骨性乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移、溶骨性癌侵襲、骨的佩吉特氏病。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中該對(duì)氯通道阻滯有應(yīng)答的疾病、障礙或病癥是對(duì)肥大細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞活性或者血管生成抑制有應(yīng)答的疾病、障礙或病癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中該對(duì)氯通道阻滯有應(yīng)答的疾病、障礙或病癥是變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性皮膚疾病、變應(yīng)性皮膚反應(yīng)、藥物誘發(fā)的變應(yīng)性皮膚反應(yīng)、過敏、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、特應(yīng)性皮炎(AD)、支氣管哮喘、癌癥、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克羅恩氏病、接觸性皮炎、擴(kuò)張型心肌病、致命性哮喘、移植排斥、過敏性肺炎、缺血性心臟病、肺纖維變性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性硬化、蕁麻疹、眼色素層視網(wǎng)膜炎、癌癥、轉(zhuǎn)移癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、腎癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肝細(xì)胞瘤、肉瘤、淋巴瘤、滲出性黃斑變性、年齡-相關(guān)性黃斑變性(AMD)、視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜病(例如視網(wǎng)膜靜脈或動(dòng)脈阻塞)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、角膜新生血管化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、鐮狀細(xì)胞性貧血、繼發(fā)于缺血或腫瘤的腦水腫、腹瀉、高血壓、利尿性高血壓、青光眼或潰瘍。
20.治療、預(yù)防或減輕活動(dòng)物體、包括人類的疾病或障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對(duì)氯通道的阻滯有應(yīng)答，該方法包含給予有此需要的活動(dòng)物體治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的化合物或者任意其對(duì)映體或其對(duì)映體的任意混合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
全文摘要
本發(fā)明由通式(I)表示的新穎的二芳基脲衍生物，它們可用作氯通道阻滯劑。本發(fā)明的其它方面涉及這些化合物在治療方法中的用途，例如用于治療骨代謝疾病、對(duì)肥大細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)有應(yīng)答的疾病，對(duì)血管生成抑制有應(yīng)答的疾病或鐮狀細(xì)胞性貧血，還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07F5/02GK1678573SQ03820985
公開日2005年10月5日 申請(qǐng)日期2003年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月5日
發(fā)明者B·H·達(dá)爾, P·克里斯托弗森, M·T·恩戈希格, M·A·卡斯達(dá)爾, N·T·福格德, F·R·詹森 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司