專利名稱：3,4-二氫嘧啶trpa1拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有TRPAl受體拮抗性質(zhì)的新穎的式(I)3，4- 二氫嘧啶化合物，包含 這些化合物的藥物組合物，制備這些化合物的化學(xué)方法，以及它們?cè)谥委熍c動(dòng)物特別是人 中TRPAl受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
瞬時(shí)受體電位Al(TRPAl)(以前稱為ANKTM1)受體屬于陽(yáng)離子選擇性通道的瞬 時(shí)受體電位(TRP)家族，已經(jīng)表明其轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)械、熱和疼痛-相關(guān)的炎癥信號(hào)(參見(jiàn)，例如 Biochimica et Biophysica Acta 1772(2007)989-1003 ；Cell 124(2006) 1123-1125) TRPAl是一種非選擇性鈣可滲透通道，其通過(guò)調(diào)節(jié)陽(yáng)離子例如鈣離子和鈉離子 的流動(dòng)來(lái)調(diào)節(jié)膜電位。離子通道的脫調(diào)節(jié)通常與病理學(xué)條件有關(guān)，并且能夠調(diào)節(jié)一種或 多種離子通道的功能包括TRPAl的化合物作為可能的治療劑是非常感興趣的。TRPAl受 體的活化劑或激動(dòng)劑例如異硫氰酸酯類(異硫氰酸烯丙酯，芥末的刺激性成分)和催淚 性毒劑引起急性疼痛和神經(jīng)源性炎癥(參見(jiàn)，例如PNAS 103 (2007) 13519-13524 ；Cell 124(2006) 1269-1282)。TRPAl受體的調(diào)節(jié)可導(dǎo)致離子流動(dòng)和膜電位的穩(wěn)態(tài)改進(jìn)。在福爾馬林誘發(fā)的疼痛模型中，已經(jīng)表明TRPAl是體內(nèi)福爾馬林疼痛起效的主要 位點(diǎn)，并且TRPAl的活化是與這種疼痛超敏反應(yīng)模型相關(guān)的生理和行為反應(yīng)的基礎(chǔ)。福爾 馬林誘發(fā)的TRPAl通道的活化可被TRPAl拮抗劑而減弱(PNAS 103(2007) 13525-13530)。人 們對(duì)鑒別和開(kāi)發(fā)TRPAl受體的配體存在興趣，該配體有可能用于預(yù)防、治療或減輕與TRPAl 相關(guān)的疾病或病情的癥狀(參見(jiàn)，例如主張TRPAl拮抗劑專利權(quán)利的W0-2007/073505或 W0-2007/098252)。式(II)所示例的在二氫嘧啶5，6_雙鍵上無(wú)環(huán)的3，4_ 二氫嘧啶類已在 W0-2007/073505中被主張作為T(mén)RPAl拮抗劑，但是在我們這里，此類化合物顯示沒(méi)有或 非常弱的對(duì)人TRPAl受體的拮抗作用。少數(shù)二氫嘧啶酮類已描述于文獻(xiàn)中(例如化合物 A Jndian J, Chem. , Section B，43B (2004)，135—140?；衔?B 禾口 C :Phosphorous and Sulfur 39, (1988), 211-16,亦參見(jiàn) Latvi jas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1968)，324-7)。式D的二氫嘧啶酮化合物亦在EP 489991中被主張作為接觸鏡片清潔劑。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中B1、B2、B3和B4全部是CH。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X是S。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A1和A2均是CR5，其中各個(gè)R5獨(dú)立地選自氫或鹵素。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物在*標(biāo)記的手性碳原子處具有R-構(gòu)型
6.一種藥物組合物，其包含至少一種藥學(xué)可接受的載體以及治療有效量的權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物。
7.制備權(quán)利要求6的藥物組合物的方法，其中將治療有效量的權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)可接受的載體緊密混合。
8.用作醫(yī)藥的權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物。
9.制備式(I)化合物的方法，該式(I)化合物可以通過(guò)如下制備a)使1，3-二羰基中間體(III)、醛(IV)和(硫)脲(V)之間縮合反應(yīng)，
全文摘要
本發(fā)明涉及具有TRPA1受體拮抗性質(zhì)的新穎的式(I)3，4-二氫嘧啶化合物，包含這些化合物的藥物組合物，制備這些化合物的化學(xué)方法，以及它們?cè)谥委熍c動(dòng)物特別是人中TRPA1受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病中的用途。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102046608SQ200980120302
公開(kāi)日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月2日
發(fā)明者D·J-C·博塞洛特, H·J·M·吉森, M·A·J·德克萊恩 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司