一種醫(yī)藥中間體二芳基取代吡啶衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吡啶類衍生物的合成方法，更具體地涉及一種2, 6-二芳基取代 吡啶衍生物的合成方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中，吡啶類化合物是天然化合物、藥物活性分子的重要結(jié)構(gòu)單元， 其還可以作為有機(jī)配體、功能材料來應(yīng)用，可謂用途廣泛、需求量大。
[0003] 正是由于吡啶類化合物的如此重要的作用和應(yīng)用潛力，因此，研究吡啶及其衍生 物的合成方法自然成為科學(xué)家們的關(guān)注焦點(diǎn)。
[0004] -般來講，吡啶衍生物常常通過交叉偶聯(lián)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)制備，如采用吡啶金屬化物 等原料，但這些原料卻常常需要預(yù)先的制備，從而使得制備工藝復(fù)雜化。此外，吡啶金屬化 物的穩(wěn)定性并不十分好，且合成存在難度，應(yīng)用受到限制。
[0005] 為了改進(jìn)吡啶類化合物的合成方法，人們進(jìn)行了大量的研究。目前，已經(jīng)有多篇文 獻(xiàn)報(bào)道了吡啶類衍生物的合成方法，作為示例性如下：
[0006] KamilGodula等（"Site-SpecificPhenylationofPyridineCatalyzedby Phosphido-BridgedRutheniumDimerComplexes:APrototypeforC_HArylationof Electron-DeficientHeteroarenes"，J.Am.Chem.Soc.，2005, 127, 3548-3649)報(bào)道了一種 P比啶與芳基碘的偶聯(lián)反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008] Louis-Charlers等（"ASolutiontothe2-PyridylOrganometallic Cross-CouplingProblem:RegioselectiveCatalyticDirectArylationofPyridine N-Oxides"，J.Am.Soc.Chem.，2005, 127, 18020-18021)報(bào)道了一種吡啶氮氧化物的直接芳 基化反應(yīng)，其反應(yīng)式如下所示：
[0009]
[0010] 如上所述，目前現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在多種吡啶類化合物的合成方法，但對(duì)于新型 的合成方法仍存在繼續(xù)研究的必要。
[0011] 為了拓展底物的應(yīng)用范圍以及為醫(yī)藥領(lǐng)域提供廉價(jià)的醫(yī)藥中間體化合物，本發(fā)明 人經(jīng)過刻苦的鉆研，在調(diào)研大量文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，提出了一種二芳基取代吡啶衍生物的 合成方法，該方法通過反應(yīng)體系的優(yōu)化組合，實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)產(chǎn)物的高收率制備，表現(xiàn)出廣泛的 市場(chǎng)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示二芳基取代吡啶衍 生物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑、膦配體、堿和促進(jìn)劑的存在下， 下式（I)化合物和下式（II)化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到所述（III)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R$H或CfC6烷基；
[0016] 私為C「C6烷基、C「C6烷氧基、氰基或鹵素；
[0017] X為鹵素。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含義是指上述定義的c 烷基 與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，例如可為F、Cl、Br 或I。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為有機(jī)鈀化合物與鎳化合物的混合物； 其中，有機(jī)鈀化合物與鎳化合物的摩爾比為1:2-3,例如可為1:2、1:2. 5或1:3。
[0022] 其中，所述有機(jī)鈀化合物為Pd(PhCN) 2C12 (二（氰苯基）氯化鈀）、Pd(02CCF3)2(三 氟乙酸鈀）、Pd(OAc) 2 (乙酸鈀）、Pd(acac) 2 (乙酰丙酮鈀）、PdCl2 (cod) (1，5-環(huán)辛二稀氯化 鈀）中的任意一種，最優(yōu)選為PdCl2 (cod)。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鎳化合物為NiCl2 (氯化鎳）、Ni(N03) 2 (硝酸鎳） 或?qū)妆交撬徭囍械娜我庖环N或其水合鹽，最優(yōu)選為對(duì)甲苯磺酸鎳。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述膦配體為下式L1-L3中的任意一種，
[0025]
[0026] 最優(yōu)選為L(zhǎng)I。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮雜二環(huán) [2.2.2]辛烷（DABC0)、三甲胺、二異丙基胺、三乙醇胺、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉等中的 任意一種，最優(yōu)選為DMPA。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進(jìn)劑為二茂鐵與硝酸鈷的混合物，其中二茂 鐵與酸鈷的摩爾比為1:4。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、乙醇、二 甲基亞砜（DMS0)、乙腈、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、正丙醇、苯、甲苯、1，4-二氧六環(huán)等中的任 意一種，最優(yōu)選為1，4-二氧六環(huán)。
[0030] 其中，有機(jī)溶劑的用量并沒有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行合適的選擇和 確定，這都是常規(guī)技術(shù)手段，在此不再進(jìn)行詳細(xì)陳述。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:2-3,例如可為 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 05-0. 09,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的有機(jī)鈀化合物與鎳化 合物的兩種組分的總摩爾用量的比為1:0. 05-0. 09,非限定性地例如可為1:0. 05、1:0. 07 或 1:0.09。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與膦配體的摩爾比為 1:0. 1-0. 15,例如可為 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:0. 5-0. 8,例如 可為 1:0. 5、1:0. 6、1:0. 7 或 1:0. 8。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與促進(jìn)劑的摩爾比為1:0. 1-0. 2， 即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述促進(jìn)劑的二茂鐵與硝酸鈷的兩種組分的總摩 爾用量的比為1:0. 1-0. 2,非限定性地例如可為1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-80°C，例如可為60°C、70°C或80°C。
[0037] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為7-10小時(shí)，例如可為7小時(shí)、8小時(shí)、9小 時(shí)或10小時(shí)。
[0038] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可如下：反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到 濾液，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分濃度為10%的鹽酸水溶液，將pH值調(diào)節(jié)為6-7,然后用乙酸乙 酯充分振蕩萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓蒸餾濃縮，殘留物過200-300目硅膠柱色譜進(jìn)行 分離（以體積比為1:2的乙酸乙酯和氯仿的混合液進(jìn)行洗脫），從而得到所述式（III)化合 物。
[0039] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種二芳基取代吡啶衍生物的合成方法，該方法通過催 化劑、配體、堿、促進(jìn)劑和有機(jī)溶劑等的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在 有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和廣泛的工業(yè)化生產(chǎn) 潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0041] 實(shí)施例1
[0042]
[0043] 向適量有機(jī)溶劑1，4-二氧六環(huán)中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式 (II)化合物、5mmol催化劑（為1. 6mmolPdCl2(cod)與3. 4mmol對(duì)甲苯磺酸鎳的混合物）、lOmmol勝配體Ll、50mmol喊DMPA和lOmmol促進(jìn)劑（為2mmol二茂鐵與8mmol硝酸鈷的混 合物），然后升溫至60°C，并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)。
[0044] 反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到濾液，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分濃度為10%的鹽酸水溶液，將 pH值調(diào)節(jié)為6-7,然后用乙酸乙酯充分振蕩萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓蒸餾濃縮，殘留物 過200-300目硅膠柱色譜進(jìn)行分離（以體積比為1:2的乙酸乙酯和氯仿的混合液進(jìn)行洗 脫），從而得到所述式（III)化合物，產(chǎn)率為97. 1 %。
[0045] 4NMR(CDC13, 400MHz) :S8. 18-8. 07 (m，4H)，7. 76 (m，1H)，7. 57 (d，J= 7. 8Hz，2H) ，7. 07-6. 95 (m，4H)，3. 86 (s，6H)。
[0046]HRMS(ESI) ([M+H]+) :292. 13〇
[0047] 實(shí)施例2
[0048]
[0049] 向適量有機(jī)溶劑1，4-二氧六環(huán)中，加入lOOmmol上式⑴化合物、250mmol上 式（II)化合物、7mmol催化劑（為2mmolPdCl2(cod)與5mmol對(duì)甲苯磺酸鎳的混合物）、 1 2mmo1勝配體Ll、60mmol喊DMPA和15mmol促進(jìn)劑（為3mmol二茂鐵與12mmol硝酸鈷的 混合物），然后升溫至70°C，并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)。
[0050] 反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到濾液，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分濃度為10%的鹽酸水溶液，將 pH值調(diào)節(jié)為6-7,然后用乙酸乙酯充分振蕩萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓蒸餾濃縮，殘留物 過200-300目硅膠柱色譜進(jìn)行分離（以體積比為1:2的乙酸乙酯和氯仿的混合液進(jìn)行洗 脫），從而得到所述式（III)化合物，產(chǎn)率為97. 3%。
[0051] 4 NMR(CDC13, 400MHz) :S7. 86-7. 81 (m，4H)，7. 78 (d，J= 1. 8Hz，2H)。
[0052] HRMS(ESI) ([M+H]+) : 282. 10。
[0053] 實(shí)施例3
[0054]
[005