專利名稱：用于抑制鈉/鈣交換體系的吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的治療活性化合物和它們的藥用鹽和酯。本發(fā)明還涉及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的這些化合物是有效的Na+/Ca2+交換機(jī)制抑制劑。
背景技術(shù)：
Na+/Ca2+交換機(jī)制是調(diào)節(jié)鈉和鈣離子在細(xì)胞中濃度的離子遷移機(jī)制中的一種機(jī)制。選擇性抑制Na+/Ca2+交換機(jī)制并因此而防止Ca2+在細(xì)胞中超載的化合物被認(rèn)為能夠防止局部缺血和再灌注后的心肌的細(xì)胞損傷機(jī)制等。這種化合物可用于例如，諸如心臟病、缺血性腦疾病、缺血性腎病這些缺血性疾病的治療和用于在血栓溶解療法、血管成形術(shù)、冠狀動脈分流手術(shù)或器官移植和心率失常期間保護(hù)細(xì)胞。
早期已記載了能夠抑制Na+/Ca2+交換體系的化合物，例如在專利公開文本W(wǎng)O97/09306、EP0978506、EP1031556、JP11049752和JP11302235中。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(I)或式(II)化合物是尤其有效的Na+/Ca2+交換機(jī)制抑制劑，并尤其可用于治療心率失常。
本發(fā)明的化合物具有由式(I)或式(II)表示的結(jié)構(gòu)
其中X為-O-、-CH2-或-C(O)-；Z為-CHR12-或一個價鍵；Y是-CH2-、-C(O)-、CH(OR13)-、-O-、-S-；條件是當(dāng)Z為價鍵時，Y就不為C(O)；虛線代表任選的雙鍵，其中Z是-CR12-，并且Y是-CH2-、-C(O)-或-CH(OR10)-(在式(II)中)或-CH-(在式(I)中)；R2和R3獨(dú)立地為H，低級烷基，低級烷氧基，-NO2，鹵素，-CF3、-OH、芐氧基或式(IIIa)的基團(tuán) R1是H、CN、鹵素、-CONH2、-COOR15、-CH2NR15R18、NHC(O)R5、NHCH2R5、NHR20、NR21R22、NHC(NH)NHCH3或，當(dāng)化合物為其中存在任選雙鍵的式(II)或當(dāng)R2或R3為芐氧基或?yàn)槭?IIIa)的基團(tuán)或當(dāng)式(I)或式(II)的吡啶環(huán)在3-、4-或5-位上與氧原子相連，則R1還可為-NO2或NR16R17；R4是H、-NO2、CN、鹵素、-CONH2、-COOR15、-CH2NR15R18、-NR16R17、-NHC(O)R5或-NHC(NH)NHCH3；R5為被1-3個取代基取代的烷基，該取代基選自由以下基團(tuán)組成的組鹵素、氨基和羥基，或者R5為其中烷基部分任選被1-3個選自由鹵素、氨基和羥基組成的組的取代基取代的羧烷基，或者R5為-CHR6NR7R8或下列基團(tuán)之一
W為N或CH；Q為CHR14、NR9、S或O；R6為H或低級烷基；R7和R8獨(dú)立地為H、?；⒌图壨榛虻图壛u烷基；R9為H、低級烷基或苯基；R10和R11獨(dú)立地為H或低級烷基；R12為H或低級烷基R13為H、烷基磺?；蝓；?；R14為H、-OH、-COOR15；R15為H或低級烷基；R16和R17獨(dú)立地為H、?；⑼榛酋；?C(S)NHR18或-C(O)NHR18；R18為H或低級烷基；R19為H或-OH；R20為任意被一個-NO2基團(tuán)取代的吡啶基；R21和R22為低級烷基；和它們的藥用鹽和酯。
在一類優(yōu)選化合物及其藥用鹽和酯中，有式(Ib)或(IIb)化合物，其中R1、R2、R3、X、Y和Z如上定義。
在一子類優(yōu)選化合物及其藥用鹽和酯中，有式(Ic)或(IIc)化合物，其中R1、R2、R3、X、Y和Z如上定義。
在另一類優(yōu)選化合物及其藥用鹽和酯中，有式(I)或(II)化合物，其中R1為-NHC(O)R5，X為O，Y為CH2和Z是CHR12。在優(yōu)選化合物及其藥用鹽和酯的一個子類中，有式(I)或(II)，其中R1為-NHC(O)R5，X為O，Y是CH2，Z是CH2，及R5為被1-3個取代基取代的烷基，該取代基選自由以下基團(tuán)組成的組鹵素、氨基和羥基，或者R5為其中烷基部分任選被1-3個選自由鹵素、氨基和羥基組成的組的取代基取代的羧烷基，或者R5為-CHR6NR7R8或下列基團(tuán)之一 在另一類優(yōu)選化合物及其藥用鹽和酯中，有其中R2或R3為芐氧基或式(IIIa)基團(tuán)的化合物
在優(yōu)選化合物及其藥用鹽和酯的一個子類中，有其中R4和R1為NO2的化合物。
本發(fā)明提供了一個包含式(I)或(II)化合物以及藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了一種抑制細(xì)胞中的Na+/Ca2+交換機(jī)制的方法，包含對有此治療需求的患者施用治療有效量的式(I)或(II)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了預(yù)防Ca2+在細(xì)胞中過載的方法，包含對有此治療需求的患者施用治療有效量的式(I)或(II)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療心率失常的方法，包含對有此治療需求的患者施用治療有效量的式(I)或(II)化合物。


圖1顯示了實(shí)施例13、33、14a和14b的標(biāo)題化合物對在豚鼠乳頭肌中烏巴因誘導(dǎo)的后收縮的迅速上升起始時間的作用。
圖2顯示了實(shí)施例13、33、14a和14b的化合物對在豚鼠乳頭肌中烏巴因誘導(dǎo)的后收縮達(dá)到最大高度的作用。
圖3顯示了實(shí)施例13、33、14a和14b的化合物對在豚鼠乳頭肌中烏巴因誘導(dǎo)的后收縮達(dá)到最大高度的時間的作用。
發(fā)明詳述本發(fā)明化合物可由相應(yīng)的苯酚衍生物(IV)制備而成，其中R2、R3、X、Z和Y如上定義。
合成方法顯示在方案1中，其中式(IV)縮寫為Ar-OH(V)。嘧啶-2-基氧基衍生物(1)是通過與適宜的鹵代吡啶(2)反應(yīng)而得的，其中R1可為氫、硝基、氰基、鹵素或酰胺，X1為氯或溴。硝基吡啶和煙酰胺衍生物可分別還原成相應(yīng)的胺(3)和(4)。
方案12-氯-5-氯代甲基吡啶(5)與二甲基胺的反應(yīng)產(chǎn)生了(6-氯代吡啶-3-基甲基)二甲基胺(6)，其反過來可與苯酚衍生物(IV)反應(yīng)，如方案2所示。
方案2如方案3所示制備煙酸衍生物(12)及其酯(11)。由6-氯代煙酸的酯化及其與苯酚衍生物(IV)的反應(yīng)得到煙酸酯衍生物(11)(R為低級烷基)。煙酸衍生物(12)是通過水解得到的。
方案3如方案4所示，用氯化1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺作為偶聯(lián)劑使氨基吡啶衍生物(3)與適宜的氨基酸及其他羧酸衍生物反應(yīng)，從而得到酰胺衍生物(13)，其中R5如上定義。任選地可通過熟知的?；椒ǐ@得酰胺衍生物(13)。如有必要可除去保護(hù)基團(tuán)。
方案4按下列方案5的描述可獲得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸(17)。先將4-氯代甲基苯甲酸(14)酯化成甲基酯從而在以后的反應(yīng)中保護(hù)酸基團(tuán)。然后使4-氯代甲基苯甲酸甲酯(15)與1-甲基哌嗪反應(yīng)從而得到4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯(16)。通過與溶于甲醇的氫氧化鉀一起加熱裂解甲基酯。如以上方案4所描述的，使4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸與氨基吡啶衍生物(3)反應(yīng)從而得到N-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺衍生物(13)。用相似的方法，制備其他(13)的N-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺衍生物。
方案5如下列方案6所示，使其中R5為CH2Cl的2-氯乙酰胺衍生物(13’)與疊氮化鈉反應(yīng)從而獲得疊氮化物衍生物(18)，反過來將其還原成相應(yīng)的2-氨基乙酰胺衍生物(19)，其中R7和R8如上定義。通過與各種胺的反應(yīng)從2-氯乙酰胺衍生物(13’)獲得乙酰胺衍生物(20)。為了獲得相應(yīng)的胺(21)可還原乙酰胺衍生物(20)的酰胺部分。
方案6如下列方案7所示，其中R2和R3如上定義，通過克萊門遜還原從相應(yīng)的黃烷酮(22)獲得6-和7-羥基黃烷衍生物(23)。6-和7-羥基黃烷酮(22)是可購得的或可通過在例如J.Org Chem.，1960，25，1247-9和J.Org.Chem.，1958，23，1159-61的文獻(xiàn)中記載的方法或如以下方案9的描述合成得到。
方案7下列方案8描述了2-苯基茚滿-5-醇(30)的合成，其中R2和R3如上定義。對茴香醛(24)與取代的苯乙酸(25)的縮合反應(yīng)得到了相應(yīng)丙烯酸(26)的順-和反-異構(gòu)體的混合物。在加氫反應(yīng)和分子內(nèi)弗瑞德-克萊福特反應(yīng)之后，可通過克萊門遜還原使1-茚滿酮(28)的羰基官能團(tuán)還原。最后在濃氫溴酸中回流甲氧基茚滿(29)從而獲得2-苯基茚滿-5-醇(30)。
方案8如方案9所示，可以合成6-羥基黃烷酮衍生物，其中R2、R3和R12如上定義。使2’，5’-二羥基苯乙酮或相應(yīng)的苯丙酮(32)與適當(dāng)?shù)谋郊兹?31)縮合，結(jié)果得到所期望的6-羥基黃烷酮(34)與相應(yīng)的查耳酮(35)的混合物。該查耳酮可環(huán)化成黃烷酮。
方案9
如方案10所示，通過羥基苯甲醛(35)與吡啶衍生物(36)(其中X1可為氯并且R’為氫、硝基或鹵素)的反應(yīng)獲得苯甲醛衍生物(37)，其中R2和R3可含有吡啶部分。
方案10如方案11所示，通過還原反應(yīng)從相應(yīng)的6-羥基黃烷酮制得2-苯基苯并二氫吡喃-4，6-二醇衍生物(39)，其中R2、R3和R12如上定義。還可進(jìn)一步將這些二醇衍生物還原成6-羥基黃烷(40)。
方案11以下方案12描述了7-羥基異黃酮(45)和7-羥基異黃烷(46)的合成，其中R2和R3如上定義。3-甲氧酚(41)與取代的苯乙酸的酰化發(fā)應(yīng)得到了相應(yīng)的2-羥基脫氧安息香(43)，它可與原甲酸三乙酯環(huán)化生成異黃酮(44)。經(jīng)氫溴酸的脫保護(hù)和催化氫化作用生成了7-羥基異黃烷(46)。
方案12下列方案13描述了2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-6-醇(50)的合成。在有堿的條件下使2-巰基苯-1，4-二醇(47)與苯乙烯環(huán)氧化物(48)反應(yīng)，產(chǎn)生了硫化物(49)。與酸離子交換劑的閉環(huán)作用生成了2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-6-醇(50)。
方案13下列方案14描述了6-苯基-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇(55)與6-羥基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(54)的合成。6-甲氧基-1-四氫萘酮(51)的經(jīng)鈀催化的α-芳基化反應(yīng)生成了6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(53)，其經(jīng)過脫甲基作用后生成酚化合物(54)。與三乙基甲硅烷的還原反應(yīng)生成了6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-醇(55)。
方案14下列方案15描述了2，3-二氫-2-苯基-苯并[1，4]二氧芑-6-醇(60)的合成，其中R2和R3如上定義，而R”是一個適宜的保護(hù)基團(tuán)。除去2，5-二羥基苯乙酮的保護(hù)性羥基后，該酮與過酸重排并經(jīng)水解生成了苯酚(56)。該苯酚(56)與鹵代酮縮合，經(jīng)過還原和除去保護(hù)基后該羥苯酚(59)被環(huán)化成2，3-二氫-2-苯基-苯并[1，4]-二氧芑-6-醇(60)。
方案15以與方案1中針對化合物(1)所描述的相似的方法，可使二羥基黃烷衍生物(61)與吡啶衍生物反應(yīng)?？稍谒嵝越橘|(zhì)中用三乙基甲硅烷將(62)的4-苯并二氫吡喃醇衍生物還原成相應(yīng)的黃烷，其中R*是OH。將5-硝基吡啶衍生物(62)還原成相應(yīng)的2-氨基衍生物(63)，如在方案4中針對化合物(13)所描述的，可反過來將該2-氨基衍生物酰化或甲磺?；蚴蛊渑c各種氨基酸-或羧酸衍生物反應(yīng)。
方案16當(dāng)用鈀作為催化劑通過氫化作用還原芐氧基衍生物(65)中的硝基時，就生成了[6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯并二氫吡喃-2-基]苯酚衍生物(68)，其反過來可被?；蚣谆酋；?。如下列方案17中所示，這些苯酚衍生物(69)可接著與吡啶衍生物(2)反應(yīng)從而產(chǎn)生如(70)的衍生物。與鋅的還原反應(yīng)生成了如(66)的胺，該胺可如方案4中針對化合物(13)所描述的，反過來被酰化、甲磺酰化或與各種氨基酸-或羧酸衍生物反應(yīng)。
方案17可如同方案18中針對二甲胺衍生物(71)所顯示的，通過還原性胺化作用獲得氨基吡啶(3)的烷基衍生物。在反應(yīng)過程中，氨基部分從5位部分地重排至4位。
方案18下列方案19描述了1-甲基-3-(吡啶基)硫脲(73)與N-甲基-N’-(吡啶基)胍(74)衍生物的合成。使氨基吡啶衍生物(3)與異硫氰酸甲酯反應(yīng)從而獲得硫脲衍生物(73)，反過來可先用碘代甲烷，然后用氨水的甲醇溶液處理所得衍生物從而獲得胍衍生物(74)。
方案19如果能應(yīng)用的話，則可通過已知方法制備這些化合物的鹽和酯。生理上可接受的鹽可用作活性藥物。例如與無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸或硝酸形成的鹽，和與有機(jī)酸諸如甲磺酸、檸檬酸或酒石酸形成的鹽。生理上可接受的酯也可用作活性藥物。例如與脂肪酸或芳香酸如醋酸形成的酯或與脂肪醇或芳香醇如乙醇形成的酯。
在此所用的術(shù)語“烷基”本身或作為另一個基團(tuán)的一部分，包括有至多18個碳原子，優(yōu)選1-7個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。在此所用的術(shù)語“低級烷基”本身或作為另一個基團(tuán)的一部分，包括有1-7個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。烷基殘基和低級烷基殘基的具體實(shí)例分別為包括其各種支鏈異構(gòu)體的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、己基、環(huán)己基、辛基、癸基和十二烷基。
此處所用的術(shù)語“烷氧基”本身或作為另一個基團(tuán)的一部分，包括與氧原子連接的如上定義的烷基基團(tuán)。
此處所用的術(shù)語“?；北旧砘蜃鳛榱硪粋€基團(tuán)的一部分，指烷基羰基或鏈烯基羰基基團(tuán)，該烷基和鏈烯基如上定義。
可根據(jù)患者的年齡、體重和狀態(tài)、給藥途徑和所用的Na+/Ca2+交換抑制劑，以范圍通常在約每天0.05-200mg，優(yōu)選0.1-100mg，更優(yōu)選0.5-50mg的治療有效量對患者施用本發(fā)明的化合物?？衫帽绢I(lǐng)域的已知原理，將本發(fā)明化合物制成劑型。其可被直接施用于患者或與適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑組合以片劑、顆粒、膠囊、栓劑、乳劑、混懸液或溶液形式給藥。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，選擇適當(dāng)?shù)某煞种瞥山M合物屬于常規(guī)手段。顯然，還可使用適當(dāng)?shù)妮d體、溶劑、膠凝成分、分散劑、抗氧化劑、顏料、增甜劑、潤濕化合物及其他本技術(shù)領(lǐng)域通常使用的成分。含活性化合物的組合物可腸內(nèi)或腸胃外給藥，優(yōu)選的方式為口服途徑。組合物中活性化合物的含量以組合物的總重量計(jì)為約0.5-100％，優(yōu)選約0.5-約20％。
具體實(shí)施例方式
實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)了本發(fā)明化合物對豚鼠乳頭肌中由烏巴因誘導(dǎo)的心率失常的作用。
方法將豚鼠乳頭肌裝入水平的放置肌肉的容器中。將肌肉的一端附著在與力傳感器相連的鉤上。通過鉑電極用域刺激以1Hz對肌肉標(biāo)本進(jìn)行電起搏。用改良蒂羅德溶液對肌肉標(biāo)本進(jìn)行表面灌流。蒂羅德溶液的組成如下(mM)NaCl 135，MgCl2×6H2O 1，KCl 5，CaCl2×2H2O2，NaHCO315，Na2HPO4×2H2O 1，和葡萄糖10。向蒂羅德溶液中充入氧和二氧化碳的混合氣體(95％O2，5％CO2)從而將pH值調(diào)至7.4。在37℃下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。用動作電位和力測量系統(tǒng)(ACFO v1.0，F(xiàn)ision有限公司，芬蘭)對顫搐張力進(jìn)行采集和分析。
對烏巴因誘導(dǎo)的心率失常的抑制作用通過阻斷鈉-鉀三磷酸腺苷酶，烏巴因增加了通過NCX被交換為鈣的細(xì)胞內(nèi)的鈉。增加的細(xì)胞內(nèi)鈣會導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)(SR)超載和自發(fā)的從SR中的鈣釋放，從而導(dǎo)致后極化延遲(DADs)。與DADs在力信號方面的等值就是后收縮(ACs)，它被視為起搏控制顫搐后的自發(fā)顫搐。
檢測了實(shí)施例13、33、14a和14b的標(biāo)題化合物的抗心率失常作用。結(jié)果顯示在圖1-3中。圖1顯示了化合物對烏巴因誘導(dǎo)的后收縮的迅速上升起始時間的作用。圖2顯示了這些化合物對在豚鼠乳頭肌中烏巴因誘導(dǎo)的后收縮最大高度的作用。圖3顯示了這些化合物對在豚鼠乳頭肌中烏巴因誘導(dǎo)的后收縮達(dá)到最大高度的時間的作用。
一般而言，本發(fā)明的化合物延緩了后收縮的出現(xiàn)并降低了其幅度。在10μM濃度下，實(shí)施例33的標(biāo)題化合物能夠完全抑制烏巴因誘導(dǎo)的二次后收縮的緊急情況。
實(shí)施例實(shí)施例1-11概括地描述了本發(fā)明化合物中間體的制備。從實(shí)施例12起概括地描述了本發(fā)明化合物的制備。
實(shí)施例1.中間體a)2-苯基苯并二氫吡喃醇中間體2-苯基苯并二氫吡喃-6-醇在室溫下將鋅(5.4g，83.2mmol)，氯化汞(II)(340mg)，濃氯化氫(0.2ml)和水混合15分鐘，然后將混合物輕輕倒出。加入6-羥基黃烷酮(1.0g)成為醋酸(25ml)、濃氯化氫(5.2ml)和水(2ml)混合物中的懸浮液?；亓鞣磻?yīng)混合物1小時。冷卻至室溫后，過濾反應(yīng)混合物然后用乙酸乙酯萃取濾液。用飽和NaHCO3-溶液洗滌合并的有機(jī)層，然后再用水洗滌，再用Na2SO4干燥。通過柱色譜用庚烷-醋酸乙酯(2∶1)作為洗脫液提純2-苯基苯并二氫吡喃-6-醇。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.78(s，1H)，7.43-7.31(m，5H)，6.63(d，1H，J 8.6Hz)6.51(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，6.48(d，1H，J 2.9Hz)，4.98(dd，1H，J，9.9，2.2Hz)，2.89(ddd，1H，J-16.7，11.3，6.1Hz)，2.63(ddd，1H，J-16.7，5.5，3.3Hz)2.10(m，1H)，1.94(m，1H)。
用與上述制備2-苯基苯并二氫吡喃-6-醇相同的步驟，然而用7-羥基黃烷酮代替6-羥基黃烷酮，得到了2-苯基苯并二氫吡喃-7-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.41-7.28(m，5H)，6.86(d，1H，J 8.2Hz)6.32(dd，1H，J 8.2，2.4Hz)，6.29(d，1H，J 2.4Hz)，5.00(dd，1H，J 9.9，2.4Hz)，2.84(m，1H)，2.64(m，1H)2.15(m，1H)，1.99(m，1H)。
b)5-硝基-2-(2-(未取代)苯基苯并二氫吡喃基氧基)吡啶中間體5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶向2-苯基苯并二氫吡喃-6-醇(300mg)的無水DMF(3ml)溶液中加入氟化鉀(225mg)。在120℃下攪拌所得混合物30分鐘后加入2-氯-5-硝基吡啶(195mg)。繼續(xù)在120℃下將反應(yīng)混合物攪拌6小時。冷卻至室溫后，加入1M HCl-溶液并用乙酸乙酯萃取該混合物。用水然后用飽和NaCl-溶液洗滌合并的有機(jī)層接著用Na2SO4干燥。從丙酮-2-丙醇(1∶5)中再結(jié)晶5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.00(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.2，2.9Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.20(d，1H，J 9.2Hz)，7.00-6.89(m，3H)，5.15(dd，1H，J 10.1，2.2Hz)，2.99(ddd，1H，J-16.8，11.3，6.2Hz)，2.75(ddd，1H，J-16.8，5.4，3.3Hz)2.18(m，1H)，2.02(m，1H)。
用與上述制備5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的步驟，然而用2-苯基苯并二氫吡喃-7-醇代替2-苯基苯并二氫吡喃-6-醇，得到了5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.8Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.8Hz)，7.46-7.32(m，5H)，7.22(d，1H，J 9.1Hz)，7.20(d，1H，J 8.9Hz)6.72(dd，1H，J 8.9，2.3Hz)，6.72(d，1H，J 2.3Hz)，5.16(dd，1H，J 10.1，2.1Hz)，2.97(ddd，1H，J-16.7，11.3，5.9Hz)，2.77(ddd，1H，J-16.7，8.1，4.5Hz)2.20(m，1H)，2.02(m，1H)。
實(shí)施例2.中間體
a)苯并二氫吡喃-4-酮中間體6-羥基-2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-4-酮將2’，5’-二羥基乙酰苯(3.0g)溶于溫?zé)岬谋姿?40ml)中。加入4-氟苯甲醛(2.4ml)和醋酸銨(1.97g)。將該反應(yīng)混合物回流8小時。然后使其冷卻至室溫并倒入冰中。過濾形成的沉淀物，得到4.23g 2-(4-氟代苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮和1-(2，5-二羥基苯基)-3-(4-氟代苯基)丙烯酮的混合物。將所得混合物溶于乙醇(75ml)中并加入醋酸鈉(3.4g)。將該反應(yīng)混合物回流5小時。然后將其冷卻至室溫，再用水稀釋并過濾。從醋酸中再結(jié)晶2-(4-氟代苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.59(m，2H)，7.27(m，2H)，7.14(d，1H，J 3.1Hz)，7.05(dd，1H，J 8.9，3.1Hz)，6.96(d，1H，J 8.9Hz)，5.56(dd，1H，J 13.2，2.8Hz)，3.18(dd，1H，J-16.9，13.2Hz)，2.77(dd，1H，J-16.9，2.8Hz)。
用與上述制備6-羥基-2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-4-酮相同的步驟，然而用適當(dāng)?shù)谋郊兹┐?-氟苯甲醛，得到了2-(3-氟代苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.45(s，1H)，7.47(m，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.22(m，1H)，7.12(d，1H，J 3.0Hz)，7.05(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.98(d，1H，J 8.8Hz)，5.59(dd，1H，J 13.0，2.9Hz)，3.21(dd，1H，J-16.9，13.0Hz)，2.82(dd，1H，J-16.9，2.9Hz)。
2-(2-氟代苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.45(s，1H)，7.67(m，1H)，7.47(m，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.14(d，1H，J 3.0Hz)，7.04(dd，1H，J 8.9，3.0Hz)，6.95(d，1H，J 8.9Hz)，5.77(dd，1H，J 13.5，2.8Hz)，3.26(dd，1H，J-16.9，13.5Hz)，2.76(dd，1H，J-16.9，2.8Hz)。
2-(2，3-二氟苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.51(s，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.31(m，1H)，7.14(d，1H，J 3.0Hz)，7.05(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.96(d，1H，J 8.8Hz)，5.82(dd，1H，J 13.4，2.8Hz)，3.26(dd，1H，J-16.9，13.4Hz)，2.79(dd，1H，J-16.9，2.8Hz)。
2-(2，4-二氟苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.46(s，1H)，7.73(m，1H)，7.34(m，1H)，7.19(m，1H)，7.13(d，1H，J 2.9Hz)，7.04(dd，1H，J 8.8，2.9Hz)，6.95(d，1H，J 8.8Hz)，5.74(dd，1H，J 13.5，2.8Hz)，3.28(dd，1H，J-16.9，13.5Hz)，2.74(dd，1H，J-16.9，2.8Hz)。
2-(2，5-二氟苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.46(s，1H)，7.53(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.14(d，1H，J 3.0Hz)，7.05(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.97(d，1H，J 8.8Hz)，5.76(dd，1H，J 13.6，2.7Hz)，3.26(dd，1H，J-16.8，13.6Hz)，2.76(dd，1H，J-16.8，2.7Hz)。
2-(2，6-二氟苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.55(m，1H)7.22-7.18(m，2H)，7.14(d，1H，J 3.0Hz)，7.03(dd，1H，J 8.9，3.0Hz)，6.93(d，1H，J 8.9Hz)，5.84(dd，1H，J 14.0，3.0Hz)，3.38(dd，1H，J-17.0，14.0Hz)，2.80(dd，1H，J-17.0，3.0Hz)。
2-(3，5-二氟苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.47(s，1H)，7.30-7.23(m，3H)，7.12(d，1H，J 2.9Hz)，7.06(dd，1H，J 8.8，2.9Hz)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，5.60(dd，1H，J 13.1，2.8Hz)，3.15(dd，1H，J-16.8，13.1Hz)，2.85(dd，1H，J-16.8，2.8Hz)。
6-羥基-2-(2-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.48(s，1H)，8.07(m，1H，)7.86-7.79(m，2H)，7.66(m，1H)，7.15(d，1H，J 3.0Hz)，7.06(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.95(d，1H，J 8.8Hz)，5.70(dd，1H，J 13.8，2.4Hz)，3.38(dd，1H，J-16.9，13.8Hz)，2.66(dd，1H，J-16.9，3.0Hz)。
6-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.47(s，1H)，7.82-7.76(m，4H)，7.13(d，1H，J 3.0Hz)，7.06(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.99(d，1H，J 8.8Hz)，5.70(dd，1H，J 12.9，2.9Hz)，3.16(dd，1H，J-16.9，12.9Hz)，2.86(dd，1H，J-16.9，2.9Hz)。
2-(3-氯-4-氟代苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.45(s，1H)，7.53(m，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.13(d，1H，J 3.0Hz)，7.05(dd，1H，J 8.9，3.0Hz)，6.96(d，1H，J 8.9Hz)，5.76(dd，1H，J 13.5，2.7Hz)，3.26(dd，1H，J-16.9，13.5Hz)，2.75(dd，1H，J-16.9，2.7Hz)。
2-(2-氯代苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.49(s，1H)，7.77(dd，1H，J7.7，2.0Hz)，7.53(dd，1H，J 7.6，1.8Hz)，7.49-7.41(m，2H)，7.14(d，1H，J 2.9Hz)，7.06(dd，1H，J 8.8，2.9Hz)，6.93(d，1H，J 8.8Hz)，5.78(dd，1H，J 13.6，2.6Hz)，3.19(dd，1H，J-16.9，13.6Hz)，2.78(dd，1H，J-16.9，2.6Hz)。
2-(3-氯代苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.47(s，1H)，7.62(s，1H)，7.51-7.45(m，3H)，7.12(d，1H，J 3.0Hz)，7.05(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.98(d，1H，J 8.8Hz)，5.58(dd，1H，J 13.1，2.9Hz)，3.18(dd，1H，J-16.9，13.1Hz)，2.81(dd，1H，J-16.9，2.9Hz)。
2-(2，4-二氯苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.49(s，1H)，7.78(d，1H，J 8.5Hz)，7.71(d，1H，J 2.0Hz))，7.57(dd，1H，J 8.5，2.0Hz)，7.14(d，1H，J 3.0Hz)，7.06(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.97(d，1H，J 8.8Hz)，5.77(dd，1H，J 13.5，2.7Hz)，3.18(dd，1H，J-16.9，13.5Hz)，2.78(dd，1H，J-16.9，2.7Hz)。
2-(3-溴代苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.41(s，1H)，7.50(m，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.39(m，1H)7.12(d，1H，J 2.9Hz)，7.05(dd，1H，J 8.8，2.9Hz)，6.98(d，1H，J 8.8Hz)，5.57(dd，1H，J 13.0，2.9Hz)，3.12(dd，1H，J-16.9，13.0Hz)，2.81(dd，1H，J-16.9，2.9Hz)。
2-(4-乙基苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.43(d，2H，J 8.1Hz)，7.25(d，2H，J 8.1Hz)，7.11(d，1H，J 3.1Hz)，7.03(dd，1H，J 8.9，3.1Hz)，6.93(d，1H，J 8.9Hz)，5.51(dd，1H，J 13.0，2.9Hz)，3.15(dd，1H，J-16.9，13.0Hz)，2.75(dd，1H，J-16.9，2.9Hz)，2.62(q，2H，J 7.5Hz)，1.18(t，3H，J 7.5Hz)。
6-羥基-2-(2-硝基苯基)苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.49(s，1H)，8.05-8.06(m，1H)，7.96-7.98(m，1H)，7.83-7.87(m，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.14(d，1H，J 3.1Hz)，7.05(dd，1H，J 8.8，3.1Hz)，6.91(d，1H，J 8.8Hz)，5.69(dd，1H，J 13.0，2.6Hz)，3.22(dd，1H，J 16.8，13.0Hz)，2.98(dd，1H，J 16.8，2.6Hz)。
6-羥基-2-(3-硝基苯基)苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.40(s，1H)，8.24(dd，1H，J8.2，2.3Hz)，8.01(d，1H，J 7.9Hz)，7.74(t，1H，J 15.9，7.9Hz)，7.13(d，1H，J 2.9Hz)，7.07(dd，1H，J 8.8，2.9Hz)，7.00(d，1H，8.8Hz)，5.75(dd，1H，J 13.1，2.9Hz)，3.21(dd，1H，J 16.8，13.1Hz)，2.88(dd，1H，J 16.8，2.9Hz)。
6-羥基-2-(4-硝基苯基)苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.48(s，1H)，8.29(d，2H，J 6.9Hz)，7.83(d，2H，J 6.9Hz)，7.13(d，1H J 2.9Hz)，7.06(dd，1H，J 8.8，2.9Hz)，7.01(d，1H，J 8.8Hz)，5.77(dd，1H，J 13.0，3.0Hz)，3.15(dd，1H，J 16.8，13.0Hz)，2.89(dd，1H，J 16.8，3.0Hz)。
6-羥基-2-(3-甲氧基苯基)苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.42(s，1H)，7.33(t，1H，J 15.8，8.3Hz)，7.12(d，1H，J 3.0Hz)，7.10(s，1H)，7.09(d，1H，J8.3Hz)，7.04(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.96(d，1H，8.8Hz)，6.93(dd，1H，J 8.0，2.5Hz)，5.52(dd，1H，J 12.9，2.9Hz)，3.77(s，3H)，3.17(dd，1H，J 16.9，12.9Hz)，2.77(dd，1H，J16.9，2.9Hz)。
6-羥基-3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.37(s，1H)，7.53(m，2H)，7.47-7.39(m，3H)，7.13(d，1H，J 3.1Hz)，7.02(dd，1H，J 8.9，3.1Hz)，6.89(d，1H，J 8.9Hz)，5.17(d，1H，J 12.3)，3.18(dq，1H，J 12.3，6.9Hz)，0.84(d，3H，J 6.9Hz)。
b)苯并二氫吡喃-4，6-二醇中間體2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇在氮?dú)庵邢?-(4-氟代苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮(3.4g)的無水THF(34ml)混懸液中滴加甲硼烷-THF復(fù)合物溶液(20ml，在THF中1.0M)?；亓髟摲磻?yīng)混合物1小時。冷卻至室溫后將其倒入冰-2M HCl-溶液中。過濾2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.84(s，1H)，7.48(m，2H)，7.21(m，2H)，6.89(d，1H，J 2.7Hz)，6.59(d，1H，J 8.7Hz)，6.54(dd，1H，J 8.7，2.7Hz)，5.42(bs，1H)，5.12(d，1H，J 10.7Hz)，4.87(m，1H)，2.25(m，1H)，1.89(m，1H)。
用與上述制備2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇相同的步驟，然而用適當(dāng)?shù)?-苯基-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮代替2-(4-氟代苯基)-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮，得到了2-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.85(s，1H)，7.45(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.15(m，1H)，6.88(d，1H，J 2.8Hz)，6.62(d，1H，J 8.7Hz)，6.55(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，5.44(d，1H，J 7.0Hz)，5.15(d，1H，J 10.7Hz)，4.86(m，1H)，2.29(m，1H)，1.86(m，1H)。
2-(2-氟代苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.85(s，1H)，7.56(m，1H)，7.40(m，1H)，7.28-7.21(m，2H)，6.89(d，1H，J 2.9Hz)，6.60(d，1H，J 8.7Hz)，6.54(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，5.46(d，1H，J 6.9Hz)，5.35(d，1H，J 10.6Hz)，4.89(m，1H)，2.26(m，1H)，1.98(m，1H)。
2-(2，3-二氟苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.88(s，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.28(m，1H)，6.89(d，1H，J 2.8Hz)，6.61(d，1H，J 8.7Hz)，6.55(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，5.49(bs，1H)，5.40(dd，1H，J11.8，1.4Hz)，4.90(m，1H)，2.28(m，1H)，1.99(m，1H)。
2-(2，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.86(s，1H)，7.61(m，1H)，7.28(m，1H)，7.14(m，1H)，6.88(d，1H，J 2.7Hz)，6.59(d，1H，J8.9Hz)，6.54(dd，1H，J 8.9，2.7Hz)，5.46(s，1H)，5.32(dd，1H，J 11.9，1.4Hz)，4.88(m，1H)，2.24(m，1H)，1.99(m，1H)。
2-(2，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.87(s，1H)，7.39-7.22(m，3H)，6.89(d，1H，J 2.8Hz)，6.63(d，1H，J 8.7Hz)，6.56(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，5.50(d，1H，J 6.8Hz)，5.35(d，1H，J 11.2Hz)，4.89(m，1H)，2.28(m，1H)，1.95(m，1H)。
2-(2，6-二氟苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.87(s，1H)，7.48(m，1H)，7.17-7.13(m，2H)，6.90(d，1H，J 2.9Hz)，6.55-6.54(m，2H)，5.46(dd，1H，J 12.2，1.8Hz)，4.87(m，1H)，2.37(m，1H)，2.23(m，1H)。
2-(3，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.87(s，1H)，7.21-7.17(m，3H)，6.88(d，1H，J 2.4Hz)，6.64(d，1H，J 8.7Hz)，6.55(dd，1H，J 2.4，8.7Hz)，5.47(d，1H，J 7.0Hz)，5.17(d，1H，J 10.5Hz)，4.86(m，1H)，2.32(m，1H)，1.85(m，1H)。
2-(2-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.89(s，1H)，7.83(m，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.58(m，1H)，6.90(d，1H，J 2.7Hz)，6.61(d，1H，J 8.9Hz)，6.56(dd，1H，J 8.7，2.7Hz)，5.51(d，1H，J 6.5Hz)，5.34(d，1H，J 11.6Hz)，4.88(m，1H)，2.21(m，1H)，1.95(m，1H)。
2-(4-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.86(s，1H)，7.77(d，2H，J 8.3Hz)，7.68(d，2H，J 8.3Hz)，6.89(d，1H，J 2.9Hz)，6.63(d，1H，J 8.7Hz)，6.56(dd，1H，J 8.7，2.9Hz)，5.45(d，1H，J 7.0Hz)，5.26(d，1H，J 11.2Hz)，4.90(m，1H)，2.32(m，1H)，1.85(m，1H)。
2-(3-氯-4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.88(s，1H)，7.39-7.24(m，3H)，6.88(d，1H，J 2.8Hz)，6.63(d，1H，J 8.7Hz)，6.55(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，5.49(d，1H，J 6.8Hz)，5.35(d，1H，J 11.3Hz)，4.89(m，1H)，2.39(m，1H)，1.97(m，1H)。
2-(2-氯代苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.63(dd，1H，J 7.7，1.8Hz)，7.49(dd，1H，J 7.8，1.4Hz)，7.45-7.36(m，2H)，6.89(d，1H，J 2.9Hz)，6.63(d，1H，J 8.8Hz)，6.56(dd，1H，J 8.9，2.9Hz)，5.39(dd，1H，J 11.7，1.5Hz)，4.90(m，1H)，2.33(m，1H)，1.82(m，1H)。
2-(3-氯代苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.85(s，1H)，7.50(d，1H，J 1.7Hz)，7.46-7.38(m，3H)，6.88(d，1H，J 2.5Hz)，6.62(d，1H，J 8.6Hz)，6.55(dd，1H，J 8.6，2.5Hz)，5.44(d，1H，J 6.6Hz)，5.15(dd，1H，J 11.8，1.4Hz)，4.87(m，1H)，2.29(m，1H)，1.85(m，1H)。
2-(2，4-二氯苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.89(s，1H)，7.66(d，1H，J 2.1Hz)，7.64(d，1H，J 8.5Hz)，7.51(dd，1H，J 2.1，8.5Hz)，6.89(d，1H，J 2.7Hz)，6.63(d，1H，J 8.7Hz)，6.56(dd，1H，J 2.7，8.7Hz)，5.50(d，1H，J 6.8Hz)，5.37(d，1H，J 10.4Hz)，4.90(m，1H)，2.32(m，1H)，1.80(m，1H)。
2-(3-溴代苯基)-苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.83(s，1H)，7.63(m，1H)7.53(m，1H)7.46(m，1H)7.37(m，1H)，6.88(d，1H，J 2.9Hz)，6.62(d，1H，J 8.7Hz)，6.55(dd，1H，J 8.7，2.9Hz)，5.42(d，1H，J 7.0Hz)，5.14(d，1H，J 10.5Hz)，4.86(m，1H)，2.29(m，1H)，1.84(m，1H)。
2-(4-乙基苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.81(s，1H)，7.34(d，2H，J 8.0Hz)7.22(d，2H，J 8.0Hz)，6.88(d，1H，J 2.8Hz)，6.57(d，1H，J 8.6Hz)，6.53(dd，1H，J 8.6，2.8Hz)，5.39(d，1H，J 7.1Hz)，5.06(d，1H，J 10.7Hz)，4.86(m，1H)，2.61(q，2H，J 7.6Hz)，2.29(m，1H)，1.84(m，1H)，1.19(t，3H，J 7.6Hz)。
2-(2-硝基苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.87(s，1H)，7.99-8.02(m，1H)，7.77-7.86(m，2H)，7.59-7.64(m，1H)，6.89(d，1H，J 2.4Hz)，6.56-6.57(m，2H)，5.51-5.55(m，2H)，4.85-4.92(m，1H)，2.42-2.47(m，1H)，1.85-1.96(m，1H)。
2-(3-硝基苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.89(br s，1H)，8.29(s，1H)，8.20(dd，1H，J 8.2，2.3Hz)，7.93(d，1H，J 7.9Hz)，7.71(t，1H，J 15.9，7.9Hz)，6.89(d，1H，J 2.8Hz)，6.66(d，1H，J 8.7Hz)，6.57(dd，1H，J 8.7，2.9Hz)，5.47(br s，1H)，5.33(d，1H，J 10.7Hz)，4.88-4.92(m，1H)，2.33-2.39(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)。
2-(4-硝基苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.86(s，1H)，8.26(d，2H，J 6.9Hz)，7.74(d，2H，J 6.9Hz)，6.89(d，1H J 2.8Hz)，6.65(d，1H，J 8.6Hz)，6.56(dd，1H，J 8.6，2.8Hz)，5.46(d，1H，J 6.9Hz)，5.32(d，1H，J 10.5Hz)，4.86-4.94(m，1H)，2.31-2.38(m，1H)，1.78-1.89(m，1H)。
2-(3-甲氧基苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.82(s，1H)，7.31(t，1H，J 15.7，7.9Hz)，6.99-7.02(m，2H)，6.88-6.90(m，2H)，6.59(d，1H，J8.7Hz)，6.54(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，5.40(d，1H，J 7.0Hz)，5.08(d，1H，J 11.5Hz)，4.83-4.89(m，1H)，3.77(s，3H)，2.23-2.28(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)。
3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.79(s，1H)，7.42-7.33(m，5H)，6.88(bs，1H，)，6.53(m，2H)，5.37(d，1H，J 8.0Hz)，4.70(d，1H，J 10.6Hz)，1.94(m，1H)，0.73(d，3H，J 6.7Hz)。
c)苯并二氫吡喃-6-醇中間體2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇向2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇(2.9g)的二氯甲烷(58ml)溶液中緩慢加入三乙基甲硅烷(14ml)。然后向反應(yīng)混合物中滴加三氟乙酸(27ml)，在室溫下攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物倒在冰-水上并用二氯甲烷萃取。減壓下用甲苯蒸發(fā)剩余物從而獲得2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38(m，2H)，7.06(m，2H)，6.77(d，1H，J 8.6Hz)，6.61(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)6.57(d，1H，8.6Hz)，4.97(dd，1H，J 10.2，2.4Hz)，2.95(ddd，1H，J-16.8，11.4，6.2Hz)，2.74(ddd，1H，J-16.8，5.3，3.1Hz)，2.15(m，1H)，2.05(m，1H)。
用與上述制備2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇相同的步驟，然而用適當(dāng)?shù)?-苯基苯并二氫吡喃-4，6-二醇代替2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇，獲得了2-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.78(s，1H)，7.43(m，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.14(m，1H)，6.66(d，1H，J 8.5Hz)6.52(dd，1H，J 8.5，2.7Hz)，6.49(d，1H，J 2.7Hz)，5.03(dd，1H，J 9.9，2.1Hz)，2.86(m，1H)，2.63(m，1H)2.13(m，1H)，1.93(m，1H)。
2-(2-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.50(m，1H)，7.39(m，1H)，7.26-7.19(m，2H)，6.63(m，1H)6.53-6.50(m，2H)，5.21(dd，1H，J，10.2，2.3Hz)，2.98(ddd，1H，J-16.9，11.2，6.0Hz)，2.66(ddd，1H，J-16.9，5.0，2.9Hz)2.11(m，1H)，1.99(m，1H)。
2-(2，3-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.85(s，1H)，7.41(m，1H)，7.33(m，1H)，7.26(m，1H)，6.64(dd，1H，9.0，2.8Hz)，6.54-6.51(m，2H)，5.25(dd，1H，J 10.2，2.2Hz)，2.93(m，1H)，2.66(m，1H)，2.14(m，1H)，2.01(m，1H)。
2-(2，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.83(s，1H)，7.56(m，1H)，7.28(m，1H)，7.13(m，1H)，6.63(m，1H)，6.53-6.50(m，2H)，5.17(dd，1H，J 10.3，2.3Hz)，2.92(ddd，1H，J-17.0，11.5，5.8Hz)，2.66(ddd，1H，J-17.0，5.0，2.7Hz)，2.09(m，1H)，1.98(m，1H)。
2-(2，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.82(s，1H)，7.34-7.22(m，3H)，6.71-6.51(m，3H)，5.20(m，1H)，2.93(m，1H，)，2.68(m，1H)，2.11(m，1H)，1.98(m，1H)。
2-(2，6-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.85(s，1H)，7.41(m，1H)，7.33(m，1h)，7.26(m，1H)，6.64(dd，1H，J 9.0，2.8Hz)，6.54-6.51(m，2H)，5.25(dd，1H，J 10.2，2.2Hz)，2.93(m，1H，)，2.66(m，1H)，2.14(m，1H)，2.01(m，1H)。
2-(3，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.82(s，1H)，7.20-7.14(m，3H)，6.68(d，1H，J 8.6Hz)，6.53(d，1H，J 2.9Hz)，6.50(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，5.05(dd，1H，J 9.8，2.2Hz)，2.88(ddd，1H，J-16.7，10.8，5.9Hz)，2.62(ddd，1H，J-16.7，8.9，5.0Hz)，2.15(m，1H)，1.93(m，1H)。
2-(2-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.86(s，1H)，7.81-7.75(m，3H)，7.57(m，1H)，6.674(dd，1H，J 7.1，2.1Hz)，6.54-6.51(m，2H)，5.14(d，1H，J 10.5Hz)，2.95(m，1H)，2.72(m，1H)，2.05(m，1H)，1.96(m，1H).
2-(4-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.82(s，1H)，7.75(d，2H，J 8.3Hz)，7.65(d，2H，J 8.3Hz)，6.67(d，1H，J 8.6Hz)，6.53(d，1H，J 2.9Hz)6.51(dd，1H，8.6，2.9Hz)，5.12(d，1H，J 8.3Hz)，2.90(m，1H)，2.63(m，1H)，2.16(m，1H)，1.92(m，1H)。
2-(3-氯-4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.84(s，1H)，7.33-7.21(m，3H)，6.66(d，1H，J 8.3Hz)6.54-6.51(m，2H)，5.19(d，1H，J，8.8Hz)，2.92(m，1H)，2.66(m，1H)2.12(m，1H)，1.96(m，1H)。
2-(2-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.58-7.36(m，4H)，6.66(m，1H)，6.55-6.51(m，2H)，5.23(dd，1H，J 10.1，2.1Hz)，2.92(m，1H)，2.68(m，1H)，2.17(m，1H)，1.87(m，1H)。
2-(3-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.79(s，1H)，7.48(d，1H，J 0.7Hz)，7.42-7.37(m，3H)，6.71-6.49(m，3H)，5.04(m，1H)，2.91(m，1H)，2.65(m，1H)，2.12(m，1H)，1.93(m，1H)。
2-(2，4-二氯苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.85(s，1H)，7.65(d，1H，J 2.2Hz)，7.57(d，1H，J 8.4Hz)，7.49(dd，1H，J 8.4，2.2Hz)，6.67-6.51(m，3H)，5.21(dd，1H，J 10.3，2.1Hz)，2.91(m，1H)，2.69(m，1H)，2.16(m，1H)，1.85(m，1H)。
2-(3-溴代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.81(s，1H)，7.61(m，1H)，7.51(m，1H)，7.43(m，1H)，7.35(m，1H)6.67-6.48(m，3H)，5.01(m，1H)，2.87(m，1H，)，2.63(m，1H)，2.12(m，1H)，1.92(m，1H)。
2-(4-乙基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)7.26(d，2H，J 8.2Hz)7.13(d，2H，J 8.2Hz)，6.65(d，1H，J 8.6Hz)，6.55(dd，1H，J 8.6，2.8Hz)，6.51(d，1H，J 2.8Hz)，，4.83(dd，1H，J 10.1，2.3Hz)，2.84(m，1H，)，2.62(m，1H)，2.59(q，2H，J 7.6Hz)2.03(m，1H)，1.93(m，1H)，1.19(t，3H，J 7.6Hz)。
2-(2-硝基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.85(s，1H)，8.00(d，1H，J 8.0Hz)，7.79-7.80(m，2H)，7.59-7.63(m，1H)，6.59-6.62(m，1H)，6.50-6.53(m，2H)，5.36(dd，1H，J 10.2，2.0Hz)，2.89-2.93(m，1H)，2.67-2.73(m，1H)，2.26-2.31(m，1H)，1.90-1.95(m，1H)。
2-(3-硝基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.80(s，1H)，8.26(s，1H)，8.19(dd，1H，J 8.1，2.3Hz)，7.90(d，1H，J 7.9Hz)，7.70(t，1H，J 15.9，7.9Hz)，6.70(d，1H，J 8.4Hz)，6.51-6.55(m，2H)，5.19(dd，1H，J 10.0，2.0)，2.86-2.91(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，2.17-2.23(m，1H)，1.91-1.97(m，1H)。
2-(4-硝基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.84(s，1H)，8.26(d，2H，J 6.9Hz)，7.71(d，2H，J 6.9Hz)，6.69(d，1H，J 8.6Hz)，6.53(dd，1H，J 8.6，2.8Hz)，6.50(d，1H，J 2.8Hz)，5.19(dd，1H，J 9.9，2.2Hz)，2.87-2.91(m，1H)，2.61-2.66(m，1H)，2.16-2.21(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)。
2-(3-甲氧基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.75(s，1H)，7.28(t，1H，J 15.7，7.9Hz)，6.96-6.99(m，2H)，6.87(dd，1H，J 7.9，2.5Hz)，6.63(d，1H，J 8.3Hz)，6.52(d，1H，J 2.9Hz)，6.48(s，1H)，4.95(dd，1H，J 9.8，2.2Hz)，3.75(s，3H)，2.82-2.89(m，1H)，2.57-2.66(m，1H)，2.06-2.13(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)。
3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，CD3OD)8.77(s，1H)，7.41-7.33(m，5H)，6.59-6.48(m，3H)，4.56(d，1H，J 9.2Hz)，2.73(dd，1H，J-16.5，5.0Hz)，2.54(dd，1H，J-16.5，5.8Hz)，2.11(m，1H)，0.72(d，3H，J 6.6Hz)。
d)2-[2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶中間體
2-[2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶用與在實(shí)施例1(b)中制備5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的方法，以160mg的2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇作為起始物，制備2-[2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(dd，1H，J 2.9，0.4Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.51(m，2H)，7.24(m，1H)，7.20(dd，1H，J 9.1，0.4Hz)，7.01(d，1H，J 2.8Hz)，6.96(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)6.91(d，1H，8.7Hz)，5.15(dd，1H，J 10.3，2.2Hz)，2.94(m，1H)，2.76(m，1H)2.17(m，1H)，2.01(m，1H)。
用與上述制備2-[2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶相同的步驟，然而用適當(dāng)?shù)?-苯基苯并二氫吡喃-6-醇代替2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，獲得了2-[2-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.07(d，1H，J 2.8Hz)，8.46(dd，1H，J 9.0，2.8Hz)，7.36(m，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.03(m，1H)，7.01(d，1H，J 9.0Hz)，6.98(d，1H，J 8.6Hz)6.92(dd，1H，J 8.6，2.7Hz)，6.90(d，1H，J 2.7Hz)，5.09(dd，1H，J 10.3，2.4Hz)，3.01(ddd，1H，J-16.9，11.4，6.0Hz)，2.82(ddd，1H，J-16.9，5.1，3.2Hz)2.24(m，1H)，2.09(m，1H)。
2-[2-(2-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.04(d，1H，J 2.8Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.8Hz)，7.56(m，1H)，7.43(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.20(d，1H，J 9.1Hz)，7.02(d，1H，J 2.8Hz)6.98(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，6.91(d，1H，J 8.7Hz)，5.37(dd，1H，J 10.4，2.3Hz)，3.04(ddd，1H，J-17.0，11.5，6.0Hz)，2.82(ddd，1H，J-17.0，5.1，2.8Hz)2.18(m，1H)，2.08(m，1H)。
2-[2-(2，3-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 3.0Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，3.0Hz)，7.45(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30(m，1H)，7.21(d，1H，9.1Hz)，7.03(d，1H，J 2.7Hz)，6.98(dd，1H，J8.8，2.7Hz)，6.92(d，1H，8.8Hz)，5.42(dd，1H，J 10.4，2.3Hz)，3.04(m，1H)，2.79(m，1H)2.21(m，1H)，2.08(m，1H)。
2-[2-(2，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 3.0Hz)，8.60(dd，1H，J 9.0，3.0Hz)，7.61(m，1H)，7.31(m，1H)，7.21(d，1H，9.0Hz)，7.17(m，1H)7.02(d，1H，J 2.9Hz)，6.97(dd，1H，J8.9，2.9Hz)，6.91(d，1H，8.9Hz)，5.34(dd，1H，J 9.9，2.0Hz)，3.03(m，1H)，2.78(m，1H)2.17(m，1H)，2.07(m，1H)。
2-[2-(2，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.07(dd，1H，J 2.8，0.4Hz)，8.47(dd，1H，J 9.1，2.8Hz)，7.26(m，1H)，7.05-6.91(m，6H)，5.35(dd，1H，J 10.3，1.5Hz)，3.04(ddd，1H，J-16.9，11.7，6.0Hz)，2.82(ddd，1H，J-16.9，5.2，3.0Hz)2.29(m，1H)，2.01(m，1H)。
2-[2-(2，6-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.04(d，1H，J 3.0Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，3.0Hz)，7.45(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30(m，1H)，7.21(d，1H，J 9.1Hz)，7.03(d，1H，J 2.7Hz)，6.98(dd，1H，J 8.8，2.7Hz)6.92(d，1H，J 8.8Hz)，5.42(dd，1H，J 10.4，2.3Hz)，3.04(m，1H)，2.79(m，1H)2.21(m，1H)，2.08(m，1H)。
2-[2-(3，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.23-7.19(m，4H)，7.01-6.95(m，3H)，5.18(dd，1H，J 10.0，2.1Hz)，2.97(ddd，1H，J-16.9，10.9，5.7Hz)，2.76(ddd，1H，J-16.9，8.4，4.7Hz)2.22(m，1H)，1.99(m，1H)。
2-[2-(2-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.2，2.9Hz)，7.86-7.76(m，3H)，7.60(m，1H)，7.22(d，1H，J 9.2Hz)7.05(d，1H，J 2.7Hz)，6.99(dd，1H，J 8.7，2.7Hz)，6.91(d，1H，8.7Hz)，5.30(d，1H，J 10.0，Hz)，3.05(m，1H)，2.84(m，1H)2.16-2.00(m，2H)。
2-[2-(4-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.79(d，2H，J 8.2Hz)，7.70(d，1H，J 8.2Hz)，7.21(d，1H，J 9.1Hz)7.01(dd，1H，J 8.7，2.7Hz)6.98(d，1H，J 2.7Hz)，6.95(d，1H，8.7Hz)，5.29(dd，1H，J 10.1，2.0Hz)，3.00(ddd，1H，J-16.9，10.1，5.8Hz)，2.4(ddd，1H，J-16.9，8.4，4.5Hz)2.24(m，1H)，1.99(m，1H)。
2-[2-(3-氯-4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.40-7.27(m，3H)，7.21(d，1H，J 9.1Hz)，7.03(d，1H，J 2.7Hz)6.98(dd，1H，J 8.8，2.7Hz)，6.94(d，1H，J 8.8Hz)，5.36(dd，1H，J 10.7，2.1Hz)，3.04(m，1H)，2.80(m，1H)2.18(m，1H)，1.99(m，1H)。
2-[2-(2-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9，0.5Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.62(dd，1H，J 7.5，1.8Hz)，7.51(dd，1H，J 7.6，1.7Hz)，7.45-7.40(m，2H)，7.21(dd，1H，J 9.1，0.5Hz)，7.04(d，1H，J 2.7Hz)，6.99(dd，1H，J 8.8，2.7Hz)，6.94(d，1H，8.8Hz)，5.40(dd，1H，J 10.4，2.1Hz)，3.04(m，1H)，2.80(m，1H)2.24(m，1H)，1.95(m，1H)。
2-[2-(3-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.0，2.9Hz)，7.53(s，1H)，7.46-7.42(m，3H)，7.20(d，1H，J 9.0Hz)7.00(dd，1H，J 8.7，2.7Hz)，6.97(d，1H，J 2.7Hz)，6.94(d，1H，J 8.7Hz)，5.18(dd，1H，J 10.2，2.2Hz)，2.97(ddd，1H，J-17.0，11.5，5.9Hz)，2.83(ddd，1H，J-17.0，8.1，4.5Hz)2.21(m，1H)，2.00(m，1H)。
2-[2-(2，4-二氯苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.06(d，1H，J 2.7Hz)，8.47(dd，1H，J 9.0，2.7Hz)，7.56(d，1H，J 8.4Hz)，7.41(d，1H，J 2.0Hz)，7.33(dd，1H，J 8.4，2.0Hz)7.02(d，1H，J 9.0Hz)6.99-6.92(m，3H)，5.39(dd，1H，J 10.4，2.2Hz)，3.06(ddd，1H，J-16.9，11.9，6.0Hz)，2.83(ddd，1H，J-16.9，5.3，2.7Hz)2.34(m，1H)，1.89(m，1H)。
2-[2-(3-溴代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.2，2.9Hz)，7.66(bs，1H)，7.55(m，1H)，7.48(m，1H)，7.39(m，1H)7.20(d，1H，J 9.2Hz)7.01-6.93(m，3H)，5.17(dd，1H，J 10.1，2.2Hz)，2.97(m，1H)，2.72(m，1H)2.20(m，1H)，2.00(m，1H)。
2-[2-(4-乙基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，CDCl3)9.04(d，1H，J 2.8Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.8Hz)，7.36(d，2H，J 8.1Hz)7.24(d，2H，J 8.1Hz)，7.20(d，1H，J 9.1Hz)，7.00(d，1H，J 2.7Hz)6.96(dd，1H，J 8.8，2.7Hz)，6.89(d，1H，J 2.7Hz)，5.11(dd，1H，J 10.1，2.2Hz)，2.98(m，1H)，2.75(m，1H)，2.62(q，2H，J 7.5Hz)2.16(m，1H)，2.01(m，1H)，1.19(t，3H，J 7.5Hz)。
5-硝基-2-[2-(2-硝基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，8.03(d，1H，J 7.9Hz)，7.80-7.85(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.22(d，1H，J 9.1Hz)，7.04(d，1H，J 2.8Hz)，6.98(dd，1H，J 8.8，2.8Hz)，6.88(d，1H，J 8.8Hz)，5.52(dd，1H，J 10.3，2.0Hz)，2.99-3.31(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，2.35-2.40(m，1H)，1.99-2.04(m，1H)。
5-硝基-2-[2-(3-硝基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.0，2.9Hz)，8.32(s，1H)，8.23(d，1H，J 8.3Hz)，7.95(d，1H，J 7.9Hz)，7.74(t，1H，J 15.8，7.9Hz)，7.21(d，1H，J 9.0Hz)，6.96-7.03(m，3H)，5.35(d，1H，J 8.7Hz)，2.98-3.06(m，1H)，2.72-2.79(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)。
5-硝基-2-[2-(4-硝基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，8.29(d，2H，J 6.9Hz)，7.76(d，2H，J 6.9Hz)，7.21(d，1H，J 9.1Hz)，6.98-7.02(m，3H)，5.35(dd，1H，J 9.9，2.2Hz)，2.96-3.05(m，1H)，2.73-2.78(m，1H)，2.24-2.29(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)。
2-[2-(3-甲氧基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.60(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.32(t，1H，J 15.7，7.9Hz)，7.20(d，1H，J 9.1Hz)，7.03(d，1H，J 8.4Hz)，7.01(s，1H)，7.00(d，1H，J 2.8Hz)，6.96(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，6.92(d，1H，J 8.7Hz)，6.90(dd，1H，J 8.4，2.6Hz)，5.12(dd，1H，J 10.0，2.3Hz)，3.77(s，3H)，2.93-2.97(m，1H)，2.71-2.77(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，1.99-2.05(m，1H)。
2-(3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-5-硝基吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.8Hz)，8.59(dd，1H，J 9.1，2.8Hz)，7.43-7.36(m，5H)，7.19(d，1H，J 9.1Hz)，7.00(d，1H，J 2.6Hz)6.95(dd，1H，J 8.7，2.6Hz)，6.86(d，1H，J 8.7Hz)，4.73(d，1H，J 9.3Hz)，2.85(dd，1H，J-16.7，5.0Hz)，2.64(dd，1H，J-16.5，10.9Hz)，2.18(m，1H)，0.77(d，3H，J 6.7Hz)。
實(shí)施例3.中間體(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮中間體6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮用與在實(shí)施例1(b)中制備5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的方法，用200mg的6-羥基黃烷酮制備6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.03(bs，1H)，8.64(d，1H，J 9.0Hz)，7.59-7.41(m，7H)，7.31(d，1H，J 9.0Hz)，7.23(d，1H，8.8Hz)，5.75(dd，1H，J 12.3，2.9Hz)，3.30(dd，1H，-16.3，12.3Hz)，2.87(dd，1H，-16.3，2.9Hz)。
用與上述制備6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮相同的步驟，然而用適當(dāng)?shù)?-苯基苯并二氫吡喃酮衍生物代替6-羥基黃烷酮，獲得了7-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.07(d，1H，J 2.8Hz)，8.67(dd，1H，J 9.0，2.8Hz)，7.89(d，1H，8.6Hz)，7.60-7.35(m，6H)，7.04(d，1H，2.1Hz)，6.97(dd，1H，8.6，2.1HZ)，5.75(dd，1H，J 13.0，2.7Hz)，3.32(dd，1H，16.9，13.0Hz)，2.85(d，-16.9，2.7Hz)。
3-甲基-6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.03(d，1H，J 2.9Hz)，8.64(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.59-7.56(m，3H)，7.50-7.32(m，4H)7.30(d，1H，J 9.1Hz)，7.18(d，1H，J 8.9Hz)，5.38(d，1H，J 12.5Hz)，3.36(dd，1H，J 12.5，6.9Hz)，0.86(d，3H，J 6.9Hz)。
實(shí)施例4.中間體2-(2，3-二氫-2-苯基-苯并[1，4]二氧芑-6-基氧基)-5-硝基吡啶a)1-[2，5-雙(芐氧基)苯基]乙酮回流下加熱2-丁酮(50ml)中的1-(2，5-二羥基苯基)乙酮(3.16g)、芐基氯(7.04g)、碳酸鉀(12.4g)和18-Crown-6(30mg)的混合物5小時。冷卻后濾掉沉淀物。減壓下將濾液蒸發(fā)至干然后向其中加入乙醚(50ml)。用稀氫氧化鈉溶液洗滌所得溶液兩次，用稀鹽酸洗滌兩次，在硫酸鈉上干燥并在減壓下將其基本上蒸發(fā)至干。將所得剩余物與冷卻的正-庚烷(30ml)一起研磨，經(jīng)抽濾濾掉沉淀物，干燥后得到2.85g的1-[2，5-雙(芐氧基)苯基]乙酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.50(s，3H)，5.08(s，2H)，5.18(s，2H)，7.20-7.50(m，13H)。
b)醋酸2，5-雙(苯基氧基)苯基酯在60℃下攪拌1-[2，5-雙(芐氧基)苯基]乙酮(2.25g)和過氧乙酸40％(1.63ml)的醋酸(5.4ml)溶液1小時。冷卻至室溫后，通過過濾收集沉淀物，用冷卻的乙醚洗滌，再在減壓下干燥。從2-丙醇中再結(jié)晶醋酸2，5-雙(芐氧基)苯基酯，得到1.87g的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)2.23(s，1H)，5.03(s，2H)，5.05(s，2H)，6.84-7.44(m，13H)。
c)2，5-雙(芐氧基)苯酚在回流下加熱醋酸2，5-雙(芐氧基)苯基酯和(1.85g)和5M氫氧化鈉溶液(10.6ml)的乙醇(11ml)溶液6.5小時。在減壓下蒸發(fā)掉乙醇后，用稀鹽酸將澄清溶液調(diào)為酸性。通過過濾收集沉淀物，用冷水洗滌，并在減壓下干燥，獲得0.56g的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ4.97(s，2H)，5.01(s，2H)，6.34(dd，J 3.1，8.8Hz，1H)，6.49(d，J 3.1Hz，1H)，6.85(d，J 8.8Hz，1H)，7.28-7.46(m，10H)，9.1(br s，1H)。
d)2-[2，5-雙(芐氧基)苯氧基]-1-苯基乙酮在22℃下攪拌2，5-雙(芐氧基)苯酚(0.28g)、2-溴乙酰苯(0.22g)、碳酸氫鉀(0.25g)和18-Crown-6(3mg)在乙腈(4.2ml)中的混合物。過濾該混合物并在減壓下蒸發(fā)至干。在冰浴溫度下研磨所得剩余物和乙醚(8.2ml)與水(1.4ml)的混合物。通過過濾收集產(chǎn)物，用乙醚洗滌并在減壓下干燥。獲得0.14g的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(s，2H)，5.06(s，2H)，5.58(s，2H)，6.51(dd，J 8.9，2.3Hz，1H)，6.68(d，J 2.3Hz，1H)，6.94(d，J 8.9Hz，1H)，7.28-8.03(m，15H)。
e)2-[2，5-雙(芐氧基)苯氧基]-1-苯基乙醇在0℃下向2-[2，5-雙(芐氧基)苯氧基]-1-苯基乙酮(0.14g)的甲醇(0.5ml)和四氫呋喃(1.9ml)的溶液中加入硼氫化鈉(6.5mg)。在0℃下攪拌反應(yīng)物15分鐘，22℃下攪拌2小時。加入水(5ml)后，蒸發(fā)除去甲醇和四氫呋喃。在22℃下攪拌剩余物0.5小時后過濾產(chǎn)物，用冷水洗滌，并在減壓下干燥。得到0.09g的產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.05(m，2H)，4.91(m，1H)，4.95(s，2H)，5.01(s，2H)，5.59(d，J 4.7Hz，1H)，6.47(dd，J 2.8，8.8Hz，1H)，6.68(d，J 2.8Hz，1H)，6.89(d，J 8.8Hz，1H)，7.24-7.45(m，15H)。
f)2-(2-羥基-2-苯基乙氧基)苯-1，4-二醇在30psi下在10％炭上鈀(100mg)存在的條件下，氫化2-[2，5-雙(芐氧基)苯氧基]-1-苯基乙醇(3.9g)的乙醇(175ml)溶液。通過過濾除去催化劑，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。從甲苯-乙酸乙酯8∶1(15ml)的混合物中再結(jié)晶剩余物。2-(2-羥基-2-苯基乙氧基)苯-1，4-二醇的產(chǎn)量為1.2g。1H NMR(DMSO-d6)δ3.79(dd，J 9.6，8.3Hz，1H)，4.00(dd，J 9.6，3.6Hz，1H)，4.94(ddd，J 3.6，8.3，3.9Hz，1H)，5.66(d，J 3.9Hz，1H)，6.18(dd，J 8.5，2.3Hz，1H)，6.34(d，J 2.3，1H)，6.57(d，J 8.5，1H)，7.26-7.47(m，5H)，7.97(s，1H)，8.66(s，1H)。
g)2，3-二氫-2-苯基-苯并[1，4]二氧芑-6-醇回流下加熱2-(2-羥基-2-苯基乙氧基)苯-1，4-二醇(1.2g)的甲苯(75ml)溶液和Amberlyst 15催化劑(0.5g)7小時。過濾后在減壓蒸發(fā)掉溶劑。通過硅膠柱色譜(甲苯/乙酸乙酯/醋酸，8∶1∶1)提純剩余物。得到0.5g 2，3-二氫-2-苯基-苯并[1，4]二氧芑-6-醇。1HNMR(DMSO-d6)δ4.02(dd，J 8.5，11.4Hz，1H)，4.35(dd，J 2.3，11.4Hz，1H)，5.11(dd，J 8.5，2.3Hz，1H)，6.29(dd，J 2.8，8.5Hz，1H)，6.32(d，J 2.8Hz，1H)，6.75(d，J 8.5Hz，1H)，7.36-7.47(m，5H)，8.99(s，1H)。
h)2-(2，3-二氫-2-苯基-苯并[1，4]二氧芑-6-基氧基)-5-硝基吡啶在120℃下攪拌2，3-二氫-2-苯基-苯并[1，4]二氧芑-6-醇(80mg)、2-氯-5-硝基吡啶(56mg)和碳酸鉀(52mg)的二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液2小時。冷卻該混合物后加入水(10ml)并過濾沉淀的產(chǎn)物，用水和2-丙醇洗滌并減壓干燥。得到60mg產(chǎn)物并且mp為163-170℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.16(dd，J 8.5，11.6Hz，1H)，4.47(dd，J 11.6，2.6Hz，1H)，5.28(dd，J 2.6，8.5Hz，1H)，6.75(dd，J 2.6，8.8Hz，1H)，6.88(d，J 2.6Hz，1H)，7.05(d，J 8.8Hz，1H)，7.21(d，J 9.1Hz，1H)，7.39-7.52(m，5H)，8.60(dd，J 2.8，9.1Hz，1H)，9.05(d，J 2.8Hz，1H)。
實(shí)施例5.中間體5-硝基-2-(6-苯基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-吡啶a)6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮在氬氣中攪拌醋酸鈀(II)(0.57g)、rac-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(binaphtyl)(1.91g)和叔-丁醇鉀(4.15g)在無水甲苯中的混合物10分鐘。加入溶于無水甲苯的溴苯(5.34g)和6-甲氧基-1-四氫萘酮(3.0g)并在100℃下攪拌該混合物2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入飽和氯化銨水溶液中，再用乙醚萃取。用鹽水洗滌有機(jī)提取萃取物，干燥并蒸發(fā)。通過快速色譜法在硅膠上用甲苯和甲苯-乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫液提純粗產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.87(d，1H，J 7.8Hz)，7.16-7.33(m，5H)，6.91-6.94(m，2H)，3.85(s，3H)，3.82-3.88(m，1H)，3.06-3.14(m，1H)，2.92-2.98(m，1H)，2.23-2.38(m，2H)。
b)6-羥基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮用47％HBr(20ml)回流6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(1.0g)直至起始物消失。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。干燥并蒸發(fā)乙酸乙酯。從甲苯中再結(jié)晶所得產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.35(s，1H)，7.79(d，1H，J 8.6Hz)，7.15-7.33(m，5H)，6.75(dd，1H，J 8.6，2.4Hz)，6.68(d，1H，J 2.3Hz)，3.79-3.85(m，1H)，2.99-3.06(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，2.19-2.33(m，2H)。
c)6-苯基-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇向6-羥基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(50mg)的三氟乙酸溶液中加入三乙基甲硅烷(98mg)。在60℃下加熱該混合物3小時。蒸發(fā)溶劑，向剩余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取該混合物。干燥并蒸發(fā)有機(jī)提取物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.02(s，1H)，7.18-7.32(m，5H)，6.87(d，1H，J 7.9)，6.50-6.53(m，2H)，2.68-2.92(m，5H)，1.94-1.99(m，1H)，1.81-1.89(m，1H)。
d)5-硝基-2-(6-苯基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-吡啶在120℃下加熱在無水二甲基甲酰胺中的6-苯基-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇(30mg)、2-氯-5-硝基吡啶(21mg)和氟化鉀(23mg)直至起始物消失。加入水和1N HCl，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水和水洗滌乙酸乙酯，干燥并蒸發(fā)。從甲苯中再結(jié)晶所得產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.04(d，1H，J 2.4Hz)，8.61(dd，1H，J9.0，2.5)，7.18-7.35(m，7H)，6.95-6.99(m，2H)，2.83-3.01(m，5H)，1.87-2.04(m，2H)。
實(shí)施例6.中間體6-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1酮用50mg 6-羥基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，33mg 2-氯-5-硝基吡啶和37mg氟化鉀，用上述實(shí)施例5(d)中制備5-硝基-2-(6-苯基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-吡啶的方法制備6-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.07(d，1H，J 2.8Hz)，8.68(dd，1H，J 9.0，2.9)，8.01(d，1H，J 8.5)，7.37(d，1H，J 9.1Hz)，7.21-7.38(m，7H)，3.96-4.04(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，2.98-3.04(m，1H)，2.39-2.48(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)。
實(shí)施例7.中間體2-[3-(苯基)苯并二氫吡喃-7-基氧基]-5-硝基吡啶中間體a)2-(3-氟代苯基)-1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮在氬氣下將(3-氟代苯基)醋酸(3.7g)和3-甲氧基苯酚(3.0g)溶于BF3Et2O(60ml，20當(dāng)量)中。在60-70℃下攪拌該混合物直至起始物消失(9小時)并將其倒入大體積的冰水中。用乙酸乙酯萃取后用水洗滌合并的有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)。用CH2Cl2作為洗脫液通過柱色譜提純所得粗制品。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)12.41(br s，1H)，8.02(d，1H，J 9.0Hz)，7.34-7.38(m，1H)，7.09-7.13(m，3H)，6.56(dd，1H，J 9.0，2.5Hz)，6.49(d，1H，J 2.5Hz)，4.41(s，2H)，3.83(s，3H)。
b)3-(3-氟代苯基)-7-甲氧基苯并吡喃-4-酮將2-(3-氟代苯基)-1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮(1.76g)溶于吡啶(88ml)中。加入哌啶(8.8ml)和原甲酸三乙酯(88ml)并在120℃下攪拌混合物3.5小時。將該混合物倒入水中并用濃HCl酸化后，過濾所得粗制品。用庚烷-乙酸乙酯(7∶3)作為洗脫液通過柱色譜提純得到3-(3-氟代苯基)-7-甲氧基苯并吡喃-4-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.57(s，1H)，8.06(d，1H，J 8.9Hz)，7.45-7.50(m，3H)，7.21-7.25(m，1H)，7.20(d，1H，J 2.4Hz)，7.12(dd，1H，J 8.9，2.4Hz)，3.92(s，3H)。
c)3-(3-氟代苯基)-7-羥基苯并吡喃-4-酮用47％HBr(18ml)回流3-(3-氟代苯基)-7-甲氧基苯并吡喃-4-酮(320mg)直至起始物消失。將該混合物倒入水中并過濾和干燥沉淀物，獲得3-(3-氟代苯基)-7-羥基苯并吡喃-4-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.87(s，1H)，8.49(s，1H)，7.99(d，1H，J 8.7Hz)，7.43-7.49(m，3H)，7.20-7.24(m，1H)，6.97(dd，1H，J 8.7，2.2Hz)，6.90(d，1H，J 2.2Hz)。
d)3-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-7-醇將3-(3-氟代苯基)-7-羥基苯并吡喃-4-酮(160mg)溶于乙醇(40ml)中并加入10％炭上鈀(400mg)。在常壓和室溫下氫化該反應(yīng)混合物6小時。然后通過硅藻土將其過濾，并用乙醇洗滌。減壓蒸發(fā)溶劑從而獲得3-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-7-醇。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.19(br s，1H)，7.38(m，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.08(m，1H)，6.88(d，1H，J 8.2Hz)，6.30(dd，1H，J 8.2，2.4Hz)，6.20(d，1H，J 2.4Hz)，4.22(dd，1H，J 10.3，3.6Hz)，4.02(t，1H，10.3Hz)，3.20(m，1H)，2.90(m，2H)。
e)2-[3-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-7-基氧基]-5-硝基吡啶用與在實(shí)施例1(b)中制備5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的方法，用125mg的3-(3-氟代苯基)-苯并二氫吡喃-7-醇制備2-[3-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-7-基氧基]-5-硝基吡啶。從乙醇中再結(jié)晶該產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.07(d，1H，J 2.8Hz)，8.47(dd，1H，J 9.0，2.8Hz)，7.33(m，1H)，7.16(d，1H J 8.9Hz)，6.95-7.06(m，4H)，6.69-6.71(m，2H)，4.38(dd，1H，J 10.6，4.3Hz)，4.06(t，1H，10.6Hz)，3.30(m，1H)，3.06(m，2H)。
用與上述制備3-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-7-醇相同的步驟，然而用7-羥基-3-苯基苯并吡喃-4-酮代替3-(3-氟代苯基)-7-羥基苯并吡喃-4-酮，獲得了3-苯基苯并二氫吡喃-7-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.18(br s，1H)，7.31-7.34(m，4H)，7.25-7.27(m，1H)，6.88(d，1H，J 8.2Hz)，6.30(dd，1H，J 8.2，2.4Hz)，6.20(d，1H，J 2.4Hz)，4.21(dd，1H，J 10.3，3.6Hz)，4.00(t，1H，10.3Hz)，3.13(m，1H)，2.84-2.87(m，2H)。
用與上述制備2-[3-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-7-基氧基]-5-硝基吡啶相同的步驟，然而用3-苯基苯并二氫吡喃-7-醇代替3-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-7-醇，獲得了5-硝基-2-(3-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.05(d，1H，J 2.9Hz)，8.61(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.34-7.38(m，4H)，7.27-7.30(m，1H)，7.22(m，2H)，6.70-6.74(m，2H)，4.31(dd，1H，J 10.4，3.5Hz)，4.12(t，1H，10.4Hz)，3.24(m，1H)，3.01-3.11(m，2H)。
7-羥基-3-苯基苯并吡喃-4-酮是可以購得的，或可通過上述制備3-(3-氟代苯基)-7-羥基苯并吡喃-4-酮的方法合成。
實(shí)施例8.中間體5-硝基-2-(2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-6-基氧基)吡啶a)2-(2-羥基-1-苯基乙基硫基)苯-1，4-二醇在氬氣下向2-巰基苯-1，4-二醇(0.5g)和碳酸鉀(0.49g)的水(5ml)攪拌溶液中加入2-苯基環(huán)氧乙烷(0.40ml)。在室溫下攪拌該混合物2.5小時，然后用2M HCl進(jìn)行處理并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)。用庚烷-乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液通過柱色譜提純所得粗制品。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.94(br s，1H)，8.72(br s，1H)，7.24-7.37(m，5H)，6.62-6.65(m，2H)，6.47(dd，1H，J 8.6，2.8Hz)，4.97(br s，1H)，4.34(m，1H)，3.72(m，2H)。
b)2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-6-醇在60℃下攪拌2-(2-羥基-1-苯基乙基硫基)苯-1，4-二醇(0.83g)的無水甲苯(60ml)溶液和Amberlyst 15(0.5g)直至起始物消失。過濾該混合物并蒸發(fā)掉溶劑后用庚烷-乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液通過柱色譜提純所得粗制品。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.41(m，4H)，7.33-7.40(m，1H)，6.81(d，1H，J 8.7Hz)，6.61(d，1H，J 3.0Hz)，6.51(dd，1H，J 8.7，3.0Hz)，5.10(dd，1H，J 9.6，1.9Hz)，3.28(dd，1H，J 13.0，9.6Hz)，3.06(dd，1H，J 13.0，1.9Hz)。
c)5-硝基-2-(2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-6-基氧基)吡啶用269mg 2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-6-醇，用實(shí)施例1(b)中制備5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法制備5-硝基-2-(2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-6-基氧基)吡啶。從乙醇中再結(jié)晶所得產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.07(d，1H，J 2.8Hz)，8.47(dd，1H，J 9.1，2.8Hz)，7.43(m，4H)，7.37-7.41(m，1H)，7.02(d，1H，J 9.1Hz)，6.99(d，1H，J 8.9Hz)，6.95(d，1H，J 2.8Hz)，6.82(dd，1H，J 8.9，2.8Hz)，5.21(dd，1H，J 9.7，1.9Hz)，3.31(dd，1H，13.2，9.7Hz)，3.11(dd，1H，13.2，1.9Hz)。
實(shí)施例9.中間體5-硝基-2-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶a)3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙烯酸向?qū)钕闳?10g)和苯乙酸(10g)的醋酸酐(25ml)溶液中加入三乙胺。在90℃下攪拌該反應(yīng)混合物8小時。冷卻反應(yīng)混合物并加入碳酸鉀(81g)的水(600ml)溶液。然后在60℃下加熱反應(yīng)混合物1小時。在用濃鹽酸中和反應(yīng)混合物之前將該反應(yīng)混合物冷卻至10℃以下。過濾沉淀物并用水洗滌。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)12.6(bs，1H)，7.67(s，1H)，7.4-7.3(m，3H)，7.2-7.1(m，2H)，7.0-6.9(m，2H)，6.8-6.7(m，2H)，3.70(s，3H).(M)+＝254(100％)。
b)3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酸將13g的3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙烯酸溶于600ml的乙酸乙酯并在惰性氣氛下加入2.6g 10％炭上鈀。在室溫下氫化起始物從而獲得定量的3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酸。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)12.3(bs，1H)，7.32-7.20(m，5H)，7.1-7.0(m，2H)，6.8-6.7(m，2H)，3.79(dd，1H，J 6.9，8.7Hz)，3.70(s，3H)，3.22(dd，1H，J 8.7，13.7Hz)，2.87(dd，1H，J 6.9，13.7Hz)。
c)6-甲氧基-2-苯基茚滿-1-酮向3-(4-甲氧基苯基)-2-苯丙酸(4.6g)的無水二氯甲烷(26ml)溶液中加入兩滴無水DMF。加入亞硫酰氯(3ml)并在40℃下攪拌該反應(yīng)混合物4小時。真空蒸發(fā)溶劑。將沉淀物溶于二氯甲烷。將溶液冷卻至0-3℃。在保持溫度低于4℃的條件下將該溶液和氯化鋁(2.5g)緩慢混合4小時以上。混合后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時.通過倒入冰冷的稀鹽酸中淬滅反應(yīng)。分離各個層，并用二氯甲烷萃取水溶液。用水洗滌合并的有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)。研磨粗產(chǎn)物從而獲得2.9g的6-甲氧基-2-苯基茚滿-1-酮。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)7.56(d，1H)，7.35-7.23(m，4H)，7.18-7.13(m，3H)，4.02(dd，1H，J 3.9，8.0Hz)，3.82(s，3H)，3.61(dd，1H，J 8.0，17.2Hz)，3.11(dd，1H，J 3.9，17.2Hz)。
d)5-甲氧基-2-苯基茚滿用600mg的6-甲氧基-2-苯基茚滿-1-酮，用實(shí)施例1(a)中制備2-苯基苯并二氫吡喃-6-醇的方法制備5-甲氧基-2-苯基茚滿。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)7.32-7.27(m，4H)，7.21-7.18(m，1H)，7.13(d，1H，J 8.2Hz)，6.83(d，1H，J 2.4Hz)，6.72(dd，1H，J 2.4，8.2Hz)，3.72(s，3H)，3.64(k，1H，J 8.5Hz)，3.23(dt，2H，J 8.5，15.9Hz)，2.92(m，2H)。
e)2-苯基茚滿-5-醇回流5-甲氧基-2-苯基茚滿(200mg)和濃HBr(4ml)的混合物5.5小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加入20ml冰水并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到2-苯基茚滿-5-醇。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)9.05(bs，1H)，7.3-7.28(m，4H)，7.26-7.15(m，1H)，7.0(d，1H，J 8.1Hz)，6.64(d，1H，J 1.9Hz)，6.55(dd，1H，J 1.9，8.1Hz)，3.60(k，1H，J 8.6Hz)，3.18(m，2H)，2.86(dt，2H，J 8.6，16Hz)。
f)5-硝基-2-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶用107mg的2-苯基茚滿-5-醇，用實(shí)施例1(b)中制備2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法制備5-硝基-2-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.61(dd，1H，J 2.9，9.1Hz)，7.38-7.28(m，5H)，7.24-7.20(m，2H)，7.11(d，1H，J 2.2Hz)，7.00(dd，1H，J 2.2，8.0Hz)，3.72(k，1H，J 8.9Hz)，3.36-3.28(m，2H)，3.01(dd，2H，J 8.9，15.3Hz)。
實(shí)施例10.中間體5-氨基吡啶中間體5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶將5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶(2.26g)溶于350ml的冰醋酸中。由于放熱反應(yīng)的緣故分成幾小份加入鋅粉(8.48g)。在室溫下攪拌該混合物2小時并過濾。用冰醋酸洗滌鋅。蒸發(fā)掉酸，加入甲苯并再次蒸發(fā)。將所得產(chǎn)物混合物溶于CH2Cl2中并用1M NaOH洗滌。進(jìn)一步用CH2Cl2洗滌水相。合并兩個有機(jī)部分并在Na2SO4上干燥。用柱色譜提純產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ7.52(d，1H，J 2.8Hz)，7.46-7.30(m，5H)，7.05(dd，1H，J 8.6，3.0Hz)，6.82-6.72(m，3H)，6.69(d，1H，J 8.6Hz)，5.08(dd，1H，J 10.O，2.1Hz)，5.00(s，2H)，3.00-2.87(m，1H)，2.74-2.64(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，2.05-1.91(m，1H)。
用與上述制備5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的步驟，然而用適當(dāng)?shù)南趸拎ぶ虚g體代替5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶，獲得了6-[2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.52-7.47(m，3H)，7.24(m，2H)，7.05(dd，1H，J 8.6，3.0Hz)，6.84-6.68(m，4H)，5.09(dd，1H，J 10.2，2.1Hz)，5.00(bs，2H)，2.93(m，1H)，2.69(m，1H)，2.13(m，1H)，1.98(m，1H)。
6-[2-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.51(d，1H，J 3.0Hz)，7.44(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.16(m，1H)，7.05(dd，1H，J 8.6，3.0Hz)，6.83-6.73(m，3H)，6.69(d，1H，J 8.6Hz)，5.13(dd，1H，J 10.0，3.0Hz)，5.00(s，2H)，2.93(ddd，1H，-16.8，10.5，5.3Hz)，2.68(ddd，1H，J-16.8，8.0，4.4Hz)，2.18(m，1H)，1.96(m，1H)。
6-[2-(2-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.52(m，1H)，7.51(d，1H，J 3.0Hz)，7.41(m，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.05(dd，1H，J 8.6，3.0Hz)，6.81-6.73(m，3H)，6.70(d，1H，J 8.6Hz)，5.31(dd，1H，J 10.3，2.2Hz)，5.00(s，2H)，2.98(m，1H)，2.72(m，1H)，2.15(m，1H)，2.06(m，1H)。
6-[2-(2，3-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.52(d，1H，J 3.0Hz)，7.45-7.27(m，3H)，7.06(dd，1H，J 8.6，3.0Hz)，6.76-6.69(m，4H)，5.36(dd，1H，J 10.3，2.2Hz)，5.01(bs，2H)，2.97(m，1H)，2.73(m，1H)，2.18(m，1H)，2.03(m，1H)。
6-[2-(2，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.58(m，1H)，7.51(d，1H，J 3.3Hz)，7.30(m，1H)，7.15(m，1H)，7.05(dd，1H，J 8.3，3.3Hz)，6.84-6.73(m，3H)，6.70(d，1H，J 8.3Hz)，5.27(dd，1H，J 10.3，2.3Hz)，5.01(bs，2H)，2.97(m，1H)，2.73(m，1H)，2.13(m，1H)，2.03(m，1H)。
6-[2-(2，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.51(d，1H，J 2.9Hz)，7.36-7.25(m，3H)，7.05(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，6.84-6.68(m，4H)，5.29(d，1H，J 8.6)，4.99(bs，2H)，2.96(m，1H)，2.72(m，1H)，2.14(m，1H)，2.01(m，1H)。
6-[2-(2，6-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.52-7.47(m，2H)，7.24(m，1H)，7.19-7.14(m，3H)，7.07(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，6.76-6.51(m，3H)，5.37(dd，1H，J 11.6，2.0Hz)，5.00(bs，2H)，3.00(m，1H)，2.78(m，1H)，2.32(m，1H)，2.11(m，1H)。
6-[2-(3，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.51(d，1H，J 2.9Hz)，7.22-7.17(m，3H)，7.05(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，6.84(dd，1H，J 7.9，2.0Hz)，6.76-6.74(m，2H)，6.69(d，1H，J 8.6Hz)，5.14(dd，1H，J 10.0，2.2Hz)，5.01(bs，2H)，2.91(m，1H)，2.69(m，1H)，2.20(m，1H)，1.97(m，1H)。
6-[2-(4-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.78(d，2H，J 8.4Hz)，7.68(d，2H，J 8.4Hz)，7.52(dd，1H，J 2.9，0.5Hz)，7.06(dd，1H，8.6，2.9Hz)6.84(m，1H)，6.77-6.75(m，2H)，6.70(dd，1H，J 8.6，0.5Hz)，5.23(dd，1H，J 10.0，2.0Hz)，5.01(bs，2H)，2.95(ddd，1H，-16.8，11.1，5.9Hz)，2.69(ddd，1H，J-16.8，8.5，4.8Hz)，2.21(m，1H)，1.97(m，1H)。
6-[2-(2-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.59(m，1H)，7.52-7.38(m，4H)，7.06(dd，1H，J 8.6，3.0Hz)，6.87-6.70(m，4H)，5.33(dd，1H，J 10.3，2.1Hz)，5.01(bs，2H)，2.97(m，1H)，2.74(m，1H)，2.20(m，1H)，1.93(m，1H)。
6-[2-(2-氨基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.51(d，1H，J 2.9Hz)，7.15-7.18(m，1H)，7.05(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，6.98-7.00(m，1H)，6.77(d，1H，J 8.6Hz)，6.73-6.75(m，2H)，6.66-6.71(m，2H)，6.56-6.61(m，1H)，5.11(dd，1H，J 10.4，2.0Hz)，5.01(s，2H)，4.99(s，2H)，2.94-2.99(m，1H)，2.66-2.74(m，1H)，2.06-2.13(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)。
6-[2-(3-氨基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(300MHz，d6-DMSO)7.51(d，1H，J 2.8Hz)，7.05(dd，1H，J 8.6，2.8Hz)，7.01(t，1H，J 15.4，7.7Hz)，6.70-6.78(m，3H)，6.68(d，1H，J 8.6Hz)，6.63(s，1H)，6.54(d，1H，J 7.7Hz)，6.50(d，1H，J 8.6Hz)，5.06(s，2H)，4.98(s，2H)，4.90(dd，1H，J 10.0，2.2Hz)，2.85-2.96(m，1H)，2.62-2.74(m，1H)，2.05-2.11(m，1H)，1.89-1.95(m，1H)。
6-[2-(4-氨基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.50(d，1H，J 2.9Hz)，7.07(d，2H，8.4Hz)，7.04(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，6.71(s，3H)，6.68(d，1H，J 8.6Hz)，6.56(d，2H，J 8.4Hz)，5.07(s，2H)，4.99(s，2H)，4.84(dd，1H，J 9.7，2.3Hz)，2.86-2.95(m，1H)，2.66-2.71(m，1H)，1.95-2.05(m，2H)。
6-[2-(3-甲氧基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺ORM-106841H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.51(d，1H，J 3.0Hz)，7.31(t，1H，J 15.8，7.9Hz)，7.04(dd，1H，J 8.7，3.0Hz)，6.99-7.02(m，1H)，6.99(d，1H，J 2.6Hz)，6.90(dd，1H，J 8.9，2.6Hz)，6.79-6.81(m，1H)，6.72-6.74(m，2H)，6.69(d，1H，J 8.9Hz)，5.06(dd，1H，J 9.9，2.2Hz)，4.50(s，2H)，3.77(s，3H)，2.88-2.95(m，1H)，2.66-2.71(m，1H)，2.12-2.17(m，1H)，1.94-2.00(m，1H)。
6-(5-氨基吡啶2-基氧基)-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，CD3OD)7.62(d，1H，J 3.0Hz)，7.51-7.49(m，2H)，7.42-7.33(m，3H)，7.25-7.18(m，3H)，7.06(d，1H，J8.8Hz)，6.76(d，1H，J 8.6Hz)，5.50(dd，1H，J 13.0，2.9Hz)，3.08(dd，1H，-17.0，13.0Hz)，2.82(dd，1H，J-17.0，2.9Hz)。
6-(2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-6-基氧基)吡啶-3-胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，CDCl3)8.20(d，1H，J 2.1Hz)，7.87(dd，1H，J 8.9，2.1Hz)，7.41-7.44(m，4H)，7.37-7.40(m，1H)，6.98(d，1H，J 8.9Hz)，6.97(d，1H，J 8.8Hz)，6.93(d，1H，J 2.7Hz)，6.80(dd，1H，J 8.8，2.7Hz)，5.20(dd，1H，J 9.6，1.9Hz)，3.30(dd，1H，13.2，9.6Hz)，3.12(dd，1H，13.2，1.9Hz)。
6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并吡喃-4-酮1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ8.14-8.10(m，2H)，7.63-7.51(m，5H)，7.42(d，1H，J 2.9Hz)7.14(dd，1H，J 8.6，2.9Hz)，7.03(s，1H)，6.89(d，1H，J 8.6Hz)，5.19(s，2H)。
6-{2-[3-(吡啶-2-基氧基)苯基基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.16(dd，1H，J 4.7，1.3Hz)，7.86(ddd，1H，H 8.7，6.9，2.0Hz)，7.51(d，1H，J 2.8Hz)，7.44(t，1H，J 7.8Hz)，7.29(d，1H，J 7.8Hz)，7.19(s，1H)，7.13(dd，1H，J 6.9，5.2Hz)，7.09-7.03(m，3H)，6.81-6.71(m，3H)，6.69(d，1H，J 8.7Hz)，5.11(d，1H，J 9.8Hz)，4.99(s，2H)，2.89(m，1H)，2.68(m，1H)，2.17(m，1H)，1.97(m，1H)。
用與制備5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的步驟，然而用以下化合物代替5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶2-[2-(3，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶，5-硝基-2-[2-(2-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，2-[2-(3-氯-4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶，2-[2-(3-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶，2-[2-(2，4-二氯苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶，2-[2-(3-溴代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶，2-[2-(4-乙基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶，2-(3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-5-硝基吡啶，5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)-吡啶，7-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮，3-甲基-6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮，2-(2，3-二氫-2-苯基-苯并[1，4]二氧芑-6-基氧基)-5-硝基吡啶，5-硝基-2-(6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)吡啶，6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-酮，2-[3-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-7-基氧基]-5-硝基吡啶，2-(3-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)-5-硝基吡啶，5-硝基-2-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶，5-硝基-2-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶分別得到了6-[2-(3，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(2-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，
6-[2-(3-氯-4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(2，4-二氯苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3-溴代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(4-乙基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-(3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基胺，5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)吡啶，7-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮，6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮，6-(2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-6-基氧基)吡啶-3-基胺，6-(6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)吡啶-3-基胺，6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，6-[3-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-7-基氧基]吡啶-3-基胺，6-(3-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)-吡啶-3-基胺，6-(2-苯基茚滿-5-基氧基)-吡啶-3-基胺。
實(shí)施例11.中間體3-吡啶基氧基苯甲醛中間體3-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯甲醛在氮?dú)庀聦?-羥基苯甲醛(3.0g)溶于無水DMF(30ml)中。向溶液中加入叔-丁醇鉀(3.0g)并攪拌所得混合物30分鐘。加入2，5-二氯吡啶(3.6g)并在120℃下攪拌該混合物1.5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入1M HCl-溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和NaCl-溶液洗滌組合而成的有機(jī)相并干燥。用庚烷-乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫液，通過柱色譜提出所得產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.01(s，1H)，8.22(d，1H，J 2.6Hz)，8.01(dd，1H，J 8.7，2.6Hz)，7.79(d，1H，J 7.6Hz)，7.69-7.65(m，2H)，7.52(m，1H)，7.20(d，1H，J 8.7Hz)。
同樣，起始于2-氯代吡啶獲得了3-(吡啶-2-基氧基)苯甲醛1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.01(s，1H)，8.17(dd，1H，J5.0，1.7Hz)，7.90(ddd，1H，J 8.5，6.8，1.9Hz)，7.77(d，1H，J 7.8Hz)，7.66，(t，1H，J 7.8Hz)，7.63(m，1H)，7.50(m，1H)，7.18(dd，1H，J 6.9，5.0Hz)，7.13(d，1H，8.3Hz)。
實(shí)施例12.
6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并吡喃-4-酮用500mg的6-羥基黃酮作為起始物，用實(shí)施例1(b)中制備5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法制備6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并吡喃-4-酮。從2-丙醇和丙酮的混合物中再結(jié)晶所得產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.67(dd，1H，J 9.0，2.9Hz)，8.16-8.13(m，2H)，7.95(d，1H，J 9.0Hz)，7.82(d，1H，J 2.9Hz)，7.63(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，7.64-7.61(m，3H)，7.38(d，1H，J 9.1Hz)，7.09(s，1H)。
實(shí)施例13.
2-[2-(3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶及其衍生物a)6-羥基-2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-4-酮(中間體)用3-羥基苯甲醛作為起始物，用實(shí)施例2(a)中制備6-羥基-2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-4-酮的方法制備6-羥基-2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-4-酮。從乙醇中再結(jié)晶所得產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.50(bs，1H)，9.41(bs，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.11(d，1H，J 3.0Hz)，7.03(dd，1H J 3.0，8.9Hz)，6.64(d，1H，J 8.9Hz)，6.92-6.90(m，2H)，6.76-6.73(m，1H)，5.46(dd，1HJ 2.9，12.7Hz)，3.09(dd，1H，J 12.7，16.9Hz)，2.75(dd，1H，J 2.9，16.9Hz)。
同樣獲得了6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.54(bs，1H)，9.38(bs，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.10(d，1H，J 3.0Hz)，7.02(dd，1H J 3.0，8.8Hz)，6.91(d，1H，J 8.8Hz)，6.80-6.77(m，2H)，5.40(dd，1H J 2.7，13.1Hz)，3.17(dd，1H，J 13.2，16.9Hz)，2.68(dd，1H，J 2.7，16.9Hz)。
6-羥基-2-(3-芐氧基苯基)苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.41(bs，1H)，7.50-7.30(m，6H)，7.20(s，1H)，7.12-7.08(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.95(d，1H，J 8.9Hz)，5.52(dd，1H J 2.9，12.9Hz)，5.12(s，2H)，3.16(dd，1H，J 12.9，16.9Hz)，2.78(dd，1H，J 2.9，16.9Hz)。
2-[3-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯基]-6-羥基苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.52(bs，1H)，8.22(d，1H，J2.6Hz)，7.97(dd，1H，J 8.8，2.6Hz)，7.47(t，1H，J 7.7Hz)，7.39(d，1H，J 7.7Hz)，7.32(s，1H)，7.16-7.10(m，3H)，7.04(dd，1H，J 8.8，3.0Hz)，6.96(d，1H，J 8.8Hz)，5.57(dd，1H，J 13.0，2.7Hz)，3.17(dd，1H，J-16.8，13.0Hz)，2.80(dd，1H，J-16.8，2.7Hz)。
6-羥基-2-[3-(吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-4-酮1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.16(ddd，1H，J 5.0，2.0，1.8Hz)，7.86(m，1H)，7.46(t，1H，J 7.8Hz)，7.37(d，1H，J 7.8Hz)，7.30(d，1H J 2.0Hz)，7.16-7.10(m，3H)，7.06-7.02(m，2H)，6.94(d，1H，J 8.8Hz)，5.57(dd，1H，J 12.9，2.9Hz)，3.17(dd，1H，J-16.8，12.9Hz)，2.80(dd，1H，J-16.8，2.9Hz)。
b)2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇(中間體)用6-羥基-2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-4-酮作為起始物，用實(shí)施例2(b)中制備2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇的方法制備2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.43(bs，1H)，8.88(bs，1H)，7.19-7.15(m，1H)，6.87(d，1H，J 2.7Hz)，6.84-6.82(m，2H)，6.72-6.69(m，1H)，6.58(d，1H，J 8.7Hz)，6.53(dd，1H，J 2.7，8.7)，5.01(d，1H，J 11.3Hz)，4.86(dd，1H，J 6.2，10.8Hz)，2.25-2.19(m，1H)，1.88-1.75(m，1H)。
同樣獲得了2-(4-羥基苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.41(b s，1H)，8.79(bs，1H)，7.23-7.21(m，2H)，6.87(s，1H)，6.77-6.74(m，2H)，6.53(m，2H)，5.37(d，1H，J 7.0Hz)，4.97(d，1H，J 11.6Hz)，4.85-4.82(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)。
2-(3-苯基氧苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.81(bs，1H)，7.47-7.28(m，6H)，7.09(s，1H)，7.02(d，1H，J 7.9Hz)，6.97(dd，1H，J 2.4，7.9Hz)，6.88(d，1H，J 2.8Hz)，6.59(d，1H，J 8.7Hz)，6.54(dd，1H，J 2.8，8.7Hz)，5.40(d，1H，J 6.2Hz)，5.12(s，2H)，5.08(d，1H，J 10.9Hz)，4.88-4.85(m，1H)，2.28-2.23(m，1H)，1.92-1.77(m，1H)。
2-[3-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.82(s，1H)，8.22(d，1H，J 2.6Hz)，7.97(dd，1H，J 8.6，2.6Hz)，7.45(t，1H，J 7.9Hz)，7.31(d，1H，J 7.9Hz)，7.20(d，1H，J 1.7Hz)，7.12(d，1H，J 8.6Hz)，7.11(dd，1H，J 7.9，1.7Hz)，6.87(d，1H，J 2.6Hz)，6.59(d，1H，J 8.6Hz)，6.53(dd，1H，J 8.6，2.6Hz)，5.41(bs，1H)，5.14(d，1H，J 12.9Hz)，4.86(m，1H)2.29(m，1H)，1.87(m，1H)。
2-[3-(吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-4，6-二醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.82(s，1H)，8.17(m，1H)，7.86(m，1H)，7.43(t，1H，J 7.8Hz)，7.29(d，1H，J 7.8Hz)，7.18(s，1H)，7.15-7.04(m，3H)，6.87(d，1H，J 2.7Hz)，6.59(d，1H，J 8.7Hz)，6.53(dd，1H，J 8.7，2.7Hz)，5.40(d，1H，J7.0Hz)，5.14(d，1H，J 11.6Hz)，4.86(m，1H)2.29(m，1H)，1.88(m，1H)。
c)2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇(中間體)用2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇作為起始物，用實(shí)施例2(c)中制備2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇的方法制備2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.38(s，1H)，8.77(s，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.82-6.79(m，2H)，6.70-6.67(m，1H)，6.62(d，1H，J 8.6Hz)，6.52-6.47(m，2H)，4.89(dd，1H，J 2.1，9.9Hz)，2.86-2.82(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)，1.91-1.85(m，1H)。
同樣獲得了2-(3-苯基氧苯基)苯并二氫吡喃-6-醇
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.77(s，1H)，7.46-7.26(m，6H)，7.06(s，1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.63(d，1H，J 8.5Hz)，6.52-6.47(m，2H)，5.10(s，2H)，4.96(dd，1H，J 1.8，9.8Hz)，2.91-2.82(m，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.12-2.07(m，1H)，1.99-1.87(m，1H)。
2-[3-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.75(s，1H)，8.21(d，1H，J 2.6Hz)，7.95(dd，1H，J 8.7，2.6Hz)，7.43(t，1H，J 7.8Hz)，7.28(d，1H，J 7.8Hz)，7.18(d，1H，J 1.9Hz)，7.11-7.07(m，2H)，6.61-6.48(m，3H)，5.01(dd，1H，J 9.8，2.0Hz)，2.87(m，1H)2.62(m，1H)，2.13(m，1H)，1.93(m，1H)。
2-[3-(吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.81(bs，1H)，8.17(m，1H)，7.85(m，1H)，7.42(t，1H，J 7.9Hz)，7.26(d，1H，J 7.9Hz)，7.16-7.12(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，6.63(d，1H，J 8.2Hz)，6.57-6.48(m，2H)，5.01(d，1H，J 8.5Hz)，2.88(m，1H)2.63(m，1H)，2.13(m，1H)，1.93(m，1H)。
d)2-[2-(3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶用2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇作為起始物并使用210mol-％的2-氯-5-硝基吡啶，用實(shí)施例1(b)中制備5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法制備2-[2-(3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.05(d，1H，J 2.9Hz)，9.03(d，1H，J 2.9Hz)，8.64(dd，1H，J 2.9，9.1Hz)，8.60(dd，1H，J 2.9，9.1Hz)，7.52(t，1H，J 7.8Hz)，7.41(d，1H，J 7.8Hz)，7.33-7.31(m，1H)，7.28(d，1H，J 7.8Hz)，7.23-7.18(m，2H)7.01-6.90(m，3H)，5.20(dd，1H，J 2.1，10.1Hz)，3.07-2.92(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.30-2.18(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)。
僅使用100mol-％的2-氯-5-硝基吡啶便獲得了5-硝基-2-[2-(3-芐氧基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.03(d，1H，J 2.9Hz)，8.59(dd，1H，J 2.9，9.1Hz)，7.47-7.29(m，6H)，7.19(d，1H，J 9.1Hz)，7.10(s，1H)，7.05-6.92(m，5H)，5.14-5.10(m，3H)，3.00-2.88(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.20-2.14(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)。
5-硝基-2-{2-[3-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.02(d，1H，J 2.9Hz)，8.59(dd，1H，J 9.1，2.9Hz)，8.22(d，1H，J 2.8Hz)，7.97(dd，1H，J 8.7，2.8Hz)，7.46(t，1H，J 7.8Hz)，7.33(d，1H，J 7.8Hz)，7.23，(s，1H)，7.19(d，1H，J 9.1Hz)，7.13-7.10(m，2H)，6.99-6.89(m，3H)，5.18(d，1H，J 8.0Hz)，2.97(m，1H)，2.75(m，1H)，2.21(m，1H)，2.01(m，1H)。
5-硝基-2-{2-[3-(吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.04(d，1H，J 2.7Hz)，8.59(dd，1H，J 9.1，2.7Hz)，8.17(m，1H)，7.86(m，1H)，7.45(t，1H，J 7.8Hz)，7.31(d，1H，J 7.8Hz)，7.21，(s，1H)，7.20(d，1H，J 9.1Hz)，7.13(m，1H)，7.09(m，1H)，7.06(8.6Hz)，7.04(2.5Hz)，6.96(dd，1H，J 8.6，2.5Hz)，5.18(d，1H，J 8.8Hz)，2.98(m，1H)，2.72(m，1H)，2.21(m，1H)，2.02(m，1H)。
實(shí)施例14.
6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-4-醇及其衍生物a)6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-4-醇用實(shí)施例1(b)中制備5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法制備6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-4-醇，但是用2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇作為起始物并用210mol-％的2-氯-5-硝基吡啶。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)9.06(d，1H，J 2.8Hz)，9.03(d，1H，J 2.8Hz)，8.64(dd，1H，J 2.8，9.1Hz)，8.61(dd，1H，J 2.8，9.1Hz)，7.54(t，1H，J 7.9Hz)，7.43(d，1H，J 7.9Hz)，7.36(s，1H)，7.30(d，1H，J 9.1Hz)，7.25-7.21(m，3H)7.01(dd，1H，J 2.9，8.7Hz)，6.89(d，1H，J 8.7Hz)，5.67(d，1H，J 6.4Hz)，5.36(d，1H，J 10.8Hz)，5.01-4.95(m，1H)，2.41-2.36(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)。
同樣獲得了b)6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-[4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-4-醇1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.05-9.04(m，2H，主要的&次要的)，8.66-8.60(m，2H，主要的&次要的)，7.61-7.58(m，2H，主要的&次要的)，7.31-7.21(m，5H，主要的&次要的)，7.10(dd，1H，J2.9，8.8Hz，次要的)，7.03(dd，1H，J 3，8.8Hz，主要的)，6.97(d，1H，J 8.8Hz，次要的)6.89(d，1H，J 8.8Hz，主要的)，5.68(d，1H，J 6.4Hz，主要的)，5.63(d，1H，J 4.7Hz，次要的)，5.37-5.30(m，1H，主要的&次要的)，5.04-4.97(m，1H，主要的)，4.69-4.65(m，1H，次要的)，2.41-2.36(m，1H，主要的)，2.21-2.15(m，2H，主要的&次要的)，2.07-1.98(m，1H，主要的)。
實(shí)施例15.
2-{2-[4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}-5-硝基吡啶用實(shí)施例2(c)中制備2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇的方法制備2-{2-[4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-苯基]-苯并二氫吡喃-6-基氧基}-5-硝基吡啶，但是用6-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-2-[4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]-苯并二氫吡喃-4-醇作為起始物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.05(d，2H，J 2.9Hz)，8.65-8.58(m，2H)，7.58-7.55(m，2H)，7.30-7.26(m，3H)，7.20(d，1H，J 9.1Hz)，7.03-6.91(m，3H)5.20(dd，1H，J 2.0，10.1Hz)，3.06-2.97(m，1H)，2.81-2.75(m，1H)，2.26-2.21(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)。
實(shí)施例16.
6-[2-(3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺及其衍生物用實(shí)施例10中制備5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法制備6-[2-(3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺，但是用2-[2-(3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-硝基吡啶作為起始物。將產(chǎn)物以其二鹽酸鹽的形式分離出來。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.12(m，2H)，7.78(m，1H)，7.45(t，1H，J 7.8Hz)，7.31(d，1H，J 7.2Hz)，7.21(s，1H)，7.13-7.04(m，3H)，6.91-6.87(m，3H)，5.15(d，1H，J 9.8Hz)，3.02-2.91(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.23-2.17(m，1H)，2.05-1.93(m，1H)。
同樣獲得了6-[2-(3-芐氧基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.85(s，1H)，7.47-7.29(m，6H)，7.09(s，1H)，7.02(d，1H，J 7.4Hz)，6.98(dd，1H，J 2.3，8.2Hz)，6.91(d，1H，J 8.7Hz)，6.85-6.81(m，4H)，5.12(s，2H)，5.09(d，1H，J 9.5Hz)，2.96-2.89(m，1H)，2.72-2.67(m，1H)2.20-2.14(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)。
6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-[3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-4-醇二鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.15(d，2H，J 2.6Hz)，7.82(dd，2H，J 2.6，8.8Hz)，7.47(t，1H，7.9Hz)，7.35(d，1H，J 7.9Hz)，7.24(s，1H)，7.19-7.08(m，4H)，6.94(dd，1H，2.8，8.8Hz)，6.84(d，1H，8.8Hz)，5.30(d，1H，J 10.9Hz)，4.96(dd，1H，J 6.1，10.7Hz)，2.38-2.32(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)。
實(shí)施例17.
3-[6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯并二氫吡喃-2-基]苯酚將2.15g的5-硝基-2-[2-(3-苯基氧苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶溶于600ml的乙醇中并在惰性氣氛下加入430mg的10％炭上鈀。在室溫下氫化起始物從而獲得定量的3-[6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯并二氫吡喃-2-基]苯酚。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.50(bs，1H)，7.52(d，1H，J 3.0Hz)，7.17(t，1H，J 8.1Hz)，7.05(dd，1H，J 3.0，8.6Hz)，6.84-6.68(m，7H)，5.01-4.99(m，3H)，2.91-2.86(m，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.14-2.08(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)。
實(shí)施例18.
2-乙酰氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺將5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶(500mg)和N-乙酰基甘氨酸(275mg)溶于35ml的二氯甲烷中。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(450mg)。在室溫下攪拌該混合物6小時。加入水淬滅反應(yīng)并過濾形成的沉淀物。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.1(s，1H)，8.30(d，1H，J 2.7Hz)，8.21(t，1H，J 5.7Hz)，8.00(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.47-7.30(m，5H)，6.95(d，1H，J 8.9Hz)，6.87-6.84(m，3H)，5.12(dd，1H，J 1.90，10.0Hz)，3.86(d，2H，J 5.7Hz)，3.00-2.92(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)。
用與制備2-乙酰氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺相同的方法，然而用以下化合物代替5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶6-[2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺，6-[2-(2-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺，6-[2-(2，3-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺，6-[2-(2，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺，6-[2-(2，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺6-[2-(2，6-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺，6-[2-(3，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺6-[2-(2-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(4-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3-氯-4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(2-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(2，4-二氯苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3-溴代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(4-乙基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺，6-[2-(3-甲氧基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺6-(3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基胺，5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)吡啶，6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮，7-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮，6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮，6-(2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-6-基氧基)吡啶-3-基胺6-(6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)吡啶-3-基胺，6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，6-(2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-6-基氧基)吡啶-3-基胺6-[3-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-7-基氧基]吡啶-3-基胺，6-(3-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)-吡啶-3-基胺，6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并吡喃-4-酮，6-(2-苯基茚滿-5-基氧基)-吡啶-3-基胺，分別獲得了2-乙酰氨基-N-{6-[2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(2-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(2，3-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(2，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(2，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(2，6-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(3，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺2-乙酰氨基-N-{6-[2-(3，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺2-乙酰氨基-N-{6-[2-(2-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(4-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(3-氯-4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(2-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(3-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(2，4-二氯苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(3-溴代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(4-乙基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[2-(3-甲氧基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，
2-乙酰氨基-N-{6-(3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[6-(4-氧代-2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[6-(4-氧代-2-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[6-(3-甲基-4-氧代-2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[6-(2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[6-(6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)-吡啶-3-基]乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[6-(5-氧代-6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[6-(2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-乙酰氨基-N-{6-[3-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-7-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[6-(3-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[6-(4-氧代-2-苯基-4H-苯并吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[6-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺。
實(shí)施例19.
哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]酰胺
a)4-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6基氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯將5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶(500mg)和N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸(541mg)溶于40ml的THF中。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(451mg)?；亓髟摶旌衔飵仔r。加入水淬滅反應(yīng)物，并用乙酸乙酯萃取。用水、飽和碳酸鈉溶液洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ10.0(s，1H)，8.31(d，1H，J 2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.92(d，1H，J 8.8Hz)，6.87-6.84(m，3H)，5.13(dd，1H，J 2.2，10.1Hz)，4.04-3.96(m，2H)，2.99-2.91(m，1H)，2.81-2.69(m，3H)，2.20-2.12(m，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.79-1.74(m，3H)，1.50-1.35(m，11H)。
b)哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]酰胺在室溫下攪拌4-[6-(2-苯基-苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(860mg)和1M HCl在乙醚(13ml)中的混合物24小時。過濾沉淀物并用乙醚洗滌。1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ10.3(s，1H)，8.97(bs，1H)，8.65(bs，1H)，8.34(d，1H，J 2.7Hz)，8.04(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.94(d，1H，J 8.8Hz)，6.86-6.84(m，3H)，5.11(dd，1H，J 2.3，10.0Hz)，3.35-3.29(m，2H)，2.97-2.89(m，3H)，2.74-2.66(m，2H)，2.19-2.13(m，1H)，2.00-1.74(m，5H)，1.50-1.35(m，11H)。
實(shí)施例20.
2-氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]丙酰胺及其衍生物用實(shí)施例19a)和b)中制備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法制備2-氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]丙酰胺及其衍生物，然而用(S)、(R)或(S，R)-2-叔-丁氧基羰基氨基丙酸代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸。
a){1-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯及其衍生物{(S)-1-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠乙基}氨基甲酸叔丁基酯1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ10.0(s，1H)，8.31(d，1H，J2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.94(d，1H，J 8.9Hz)，6.87-6.84(m，3H)，5.11(dd，1H，J 2.0，10.0Hz)，4.08(t，1H，J 7.1Hz)，3.00-2.91(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.19-2.04(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.38(s，9H)，1.26(d，3H，J 7.1Hz)。
{(R)-1-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠乙基}氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d10.05(br s，1H)，8.31(d，1H，J 2.4Hz)，8.04(dd，1H，J 2.4，8.9Hz)，7.39-7.46(m，3H)，7.32-7.35(m，1H)，7.08(m，1H)，6.94(d，1H，J 8.9Hz)，6.81-6.86(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.1Hz)，4.11(m，1H)，2.98(m，1H)，2.70(m，1H)，2.17(m，1H)，2.00(m，1H)，1.38(s，9H)，1.26(d，3H，J 7.1Hz)。
b)2-氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丙酰胺及其衍生物
(S)-2-氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丙酰胺鹽酸化物1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.9(s，1H)，8.39(d，1H，J2.5Hz)，8.05(dd，1H，J 2.5，8.8Hz)，7.46-7.31(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(d，1H，J 8.6Hz)，4.07(m，1H)3.01-2.92(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。
(R)-2-氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丙酰胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.78(br s，1H)，8.37(d，1H，J 2.8Hz)，8.27(br s，2H)，8.03(dd，1H，J 2.8，8.8Hz)，7.39-7.46(m，4H)，7.34-7.35(m，1H)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，6.86-6.88(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.5Hz)，4.04(m，1H)，2.96(m，1H)，2.72(m，1H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)，1.47(d，3H，J 6.9Hz)。
實(shí)施例21.
2-氨基-3-甲基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丁酰胺及其衍生物用實(shí)施例19a)和b)中制備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法制備2-氨基-3-甲基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丁酰胺及其衍生物，然而用(S)、(R)或(S，R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸。
a){2-甲基-1-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯及其衍生物
{(S)-2-甲基-1-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠丙基}氨基甲酸叔丁基酯1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ10.1(s，1H)，8.32(d，1H，J2.7Hz)，8.04(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.94(d，1H，J 8.8Hz)，6.89-6.84(m，3H)，5.11(dd，1H，J 2.2，10.0Hz)，3.91(t，1H，J 6.7Hz)，3.04-2.91(m，1H)，2.78-2.69(m，1H)，2.21-2.12(m，1H)，2.07-1.92(m，2H)，1.39(s，9H)，0.9(d，6H，J 6.7Hz)。
((R)-2-甲基-1-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠丙基}氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.11(br s，1H)，8.32(d，1H，J 2.3Hz)，8.04(dd，1H，J 2.6，8.8Hz)，7.39-7.46(m，4H)，7.32-7.35(m，1H)，6.95(d，1H，J 8.8Hz)，6.85-6.87(m，4H)，5.11(d，1H，J 8.1Hz)，3.91(m，1H)，2.94(m，1H)，2.72(m，1H)，2.16(m，1H)，1.96-2.03(m，2H)，1.39(s，9H)，0.90(d，6H，J 6.6Hz)。
b)2-氨基-3-甲基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丁酰胺及其衍生物(S)-2-氨基-3-甲基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]丁酰胺1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ10.8(s，1H)，8.38(d，1H，J2.7Hz)，8.31(bs，3H)，8.05(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.47-7.33(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.9Hz)，6.98-6.86(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.2，10.0Hz)，3.82-3.78(m，1H)，3.08-2.90(m，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.30-2.10(m，2H)，2.07-1.92(m，1H)，1.02-0.98(m，6H)。
(R)-2-氨基-3-甲基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丁酰胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.97(br s，1H)，8.43(s，1H)，8.35(br s，2H)，8.07(dd，1H，J 2.4，8.7Hz)，7.39-7.46(m，4H)，7.32-7.36(m，1H)，7.00(d，1H，J 8.7Hz)，6.86-6.89(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.2Hz)，3.83(m，1H)，2.97(m，1H)，2.73(m，1H)，2.17-2.23(m，2H)，1.99(m，1H)，1.00(d，6H，J 6.5Hz)。
實(shí)施例22.
(S)-2-氨基-3-甲基-N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基]丁酰胺鹽酸化物a)((S)-1-{6-[2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁基酯用實(shí)施例21a)中制備{(S)-2-甲基-1-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠丙基}氨基甲酸叔丁基酯的方法獲得了((S)-1-{6-[2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基氨基甲?；鶀-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁基酯，然而用3-[6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯并二氫吡喃-2-基]苯酚(實(shí)施例17中所述)代替5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.11(br s，1H)，9.42(br s，1H)，8.32(s，1H)；8.04(dd，1H，J 2.2，8.9Hz)，7.18(t，1H，J 8.2Hz)，6.95(d，1H，J 8.9Hz)，6.90(d，1H，J 8.5Hz)，6.84-6.86(m，6H)，6.71(d，1H，J 8.2Hz)，5.03(d，1H，J 9.7Hz)，3.91(m，1H)，2.94(m，1H)，2.70(m，1H)，2.14(m，1H)，1.95(m，1H)，1.39(s，9H)，0.90(d，6H，J 6.6Hz)。
b)[(S)-2-甲基-1-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基氨基甲?；?丙基]氨基甲酸叔丁基酯用實(shí)施例1b)中制備5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法制備[(S)-2-甲基-1-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.14(br s，1H)，9.05(d，1H，J 2.8Hz)，8.63(dd，1H，2.8，9.0Hz)，8.32(s，1H)；8.04(dd，1H，J 2.6，8.7Hz)，7.52(t，1H，J 8.0Hz)，7.40(d，1H，J 7.6Hz)，7.27-7.31(m，2H)，7.21(dd，1H，J 0.9，8.0Hz)，6.94(d，1H，J 8.7Hz)，6.85-6.91(m，4H)，5.17(d，1H，J 9.8Hz)，3.91(m，1H)，2.94(m，1H)，2.73(m，1H)，2.21(m，1H)，2.02(m，1H)，1.39(s，9H)，0.89(d，6H，J 6.6Hz)。
c)(S)-2-氨基-3-甲基-N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)丁酰胺鹽酸化物用實(shí)施例21b)中制備(S)-2-氨基-3-甲基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]丁酰胺的方法制備(S)-2-氨基-3-甲基-N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)丁酰胺鹽酸化物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.91(brs，1H)，9.05(d，1H，J 2.7Hz)，8.64(dd，1H，3.0，9.1Hz)，8.38(d，1H，J 2.5Hz)，8.32(br s，2H)，8.06(dd，1H，J 2.5，8.8Hz)，7.52(t，1H，J 7.9Hz)，7.40(d，1H，J 7.6Hz)，7.27-7.32(m，2H)，7.22(d，1H，J 8.1Hz)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，6.86-6.89(m，4H)，5.17(d，1H，J 8.8Hz)，3.81(m，1H)，2.96(m，1H)，2.73(m，1H)，2.20(m，1H)，2.00(m，1H)，0.99-1.01(m，6H)。
實(shí)施例23.
吡咯烷-2-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]酰胺及其衍生物用實(shí)施例19a)和b)中制備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法制備吡咯烷-2-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]酰胺及其衍生物，然而用(S)、(R)或(R，S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸和用適當(dāng)?shù)?-氨基吡啶衍生物代替5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶。
a)2-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯及其衍生物2-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1H NMR(300MHz，d6-DMSO)10.1(s，1H)，8.31(d，1H，J 2.4Hz)，8.03(dd，1H，J 2.4，8.8Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.95(d，1H，J 8.8Hz)，6.87-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.1，9.9Hz)，4.25(m，1H)，3.5-3.3(m，2H)，2.97(m，1H)，2.74(m，1H)，2.29-2.11(m，2H)，2.09-1.73(m，4H)，1.4O(s，3H)1.29(m，6H)。
2-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠-(R)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.09(s，1H)，8.31(s，1H)，8.03(d，1H，J 8.8Hz)，7.46-7.33(m，5H)，6.95(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(d，1H，J 10,0Hz)，4.18(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，2.97(m，1H)，2.75(m，1H)，2.22-2.17(m，2H)，2.01-1.80(m，4H)，1.40(s，3H)1.29(m，6H)。
2-[6-(2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.09(s，1H)，8.31(d，1H，2.5Hz)，8.03(dd，1H，J 8.8，2.5Hz)，7.50(m，2H)，7.23(m，2H)，6.95(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(d，1H，J 8.6Hz)，4.26(m，1H)，3.41-3.34(m，2H)，2.96(m，1H)，2.73(m，1H)，2.22-2.13(m，2H)，1.90-1.80(m，4H)，1.40(s，3H)1.29(m，6H)。
2-[6-(2-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基]-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.09(s，1H)，8.31(s，1H)，8.03(d，1H，J 8.7Hz)，7.46(m，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.17(m，1H)，6.95(d，1H，J 8.7Hz)，6.87-6.85(m，3H)，5.16(d，1H，J 8.6Hz)，4.17(m，1H)，3.41-3.34(m，2H)，2.95(m，1H)，2.72(m，1H)，2.22-2.18(m，2H)，1.95-1.79(m，4H)，1.40(s，3H)1.29(m，6H)。
2-[6-(2-(2-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基]-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.09(s，1H)，8.31(s，1H)，8.03(d，1H，J 8.7Hz)，7.55(m，1H)，7.41(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，6.96(d，1H，J 8.7Hz)，6.90-6.85(m，3H)，5.34(d，1H，J 9.6Hz)，4.17(m，1H)，3.44-3.35(m，2H)，3.00(m，1H)，2.75(m，1H)，2.17(m，1H)2.05(m，1H)，1.90-1.77(m，4H)，1.40(s，3H)1.29(m，6H)。
b)吡咯烷-2-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]酰胺及其衍生物
(S)-吡咯烷-2-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]酰胺鹽酸化物1H NMR(300MHz，d6-DMSO)10.9(s，1H)，8.38(d，1H，J 2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.33(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，6.99-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，2.2，10.1Hz)，3.32-3.20(m，2H)，2.97(m，1H)，2.74(m，1H)，2.42(m，1H)，2.15(m，1H)，2.08-1.90(m，4H)。
(R)-吡咯烷-2-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]酰胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)11.11(s，1H)，10.03(bs，1H)，8.71(bs，1H)，8.40(s，1H)，8.06(d，1H，J 8.8Hz)，7.46-7.32(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.86(m，3H)，5.12(d，1H，9.9Hz)，4.39(m，1H)，3.27-3.20(m，2H)，2.98(m，1H)，2.73(m，1H)，2.44(m，1H)，2.17(m，1H)，2.04-1.93(m，4H)。
(S)-吡咯烷-2-羧酸[6-(2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]酰胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.92(s，1H)，9.72(bs，1H)，8.70(bs，1H)，8.38(d，1H，J 2.5Hz)，8.03(dd，1H，J 8.9，2.5Hz)，7.50(m，2H)，7.23(m，2H)，7.00(d，1H，J 8.9Hz)，6.89-6.86(m，3H)，5.12(d，1H，10.1Hz)，4.35(m，1H)，3.29-3.24(m，2H)，2.97(m，1H)，2.73(m，1H)，2.42(m，1H)，2.16(m，1H)，2.03-1.91(m，4H)。
(S)-吡咯烷-2-羧酸[6-(2-(3-氟)苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]酰胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.97(s，1H)，9.79(bs，1H)，8.70(bs，1H)，8.38(d，1H，J 2.6Hz)，8.04(dd，1H，J 8.9，2.6Hz)，7.46(m，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.17(m，1H)，7.01(d，1H，J 8.9Hz)，6.90-6.85(m，3H)，5.16(d，1H，8.4Hz)，4.37(m，1H)，3.29-3.24(m，2H)，2.96(m，1H)，2.72(m，1H)，2.42(m，1H)，2.20(m，1H)，2.03-1.91(m，4H)。
(S)-吡咯烷-2-羧酸[6-(2-(2-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]酰胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.90(s，1H)，9.70(bs，1H)，8.71(bs，1H)，8.38(d，1H，J 2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 8.9，2.5Hz)，7.55(m，1H)，7.42(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.01(d，1H，J 8.9Hz)，6.90-6.86(m，3H)，5.34(d，1H，8.6Hz)，4.37(m，1H)，3.29-3.24(m，2H)，2.99(m，1H)，2.76(m，1H)，2.40(m，1H)，2.17(m，1H)，2.07-1.91(m，4H)。
實(shí)施例24.
(S)-吡咯烷-2-羧酸(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)酰胺用實(shí)施例22步驟a)-c)中制備(S)-2-氨基-3-甲基-N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基-苯基-苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基]-丁酰胺的方法，用(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯做起始物制備(S)-吡咯烷-2-羧酸(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)酰胺。
a)2-{6-[2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基氨基甲?；鶀-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.09(s，1H)，9.43(s，1H)，8.31(s，1H)，8.03(d，1H，J 8.9Hz)，7.18(t，1H，J 8.0Hz)，6.95(d，1H，J 8.9Hz)，6.87-6.84(m，5H)，6.71，(d，1H，J 7.2Hz)，5.03(d，1H，J 8.2Hz)，4.19(m，1H)，3.42-3.35(m，2H)，2.93(m，1H)，2.69(m，1H)，2.21-2.12(m，2H)，1.95-1.79(m，4H)，1.40(s，3H)1.28(m，6H)。
b)2-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基氨基甲酰基)-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.09(s，1H)，9.05(d，1H，J2.9Hz)，8.63(dd，1H，J 8.9，2.9Hz)，8.31(s，1H)，8.03(d，1H，J 8.8Hz)，7.52(t，1H，J 7.8Hz)，7.40(d，1H，J 7.8Hz)，7.31-7.27(m，2H)7.21(dd，1H，J 7.8，1.7Hz)，6.95(d，1H，J 8.9Hz)，6.87-6.85(m，3H)，5.17(d，1H，J 9.3Hz)，4.18(m，1H)，3.42-3.34(m，2H)，2.95(m，1H)，2.73(m，1H)，2.20(m，1H)，1.97(m，1H)，1.89-1.79(m，4H)，1.40(s，3H)1.28(m，6H)。
c)(S)-吡咯烷-2-羧酸(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)酰胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.89(s，1H)，9.69(bs，1H)，9.05(d，1H，J 2.8Hz)，8.71(bs，1H)，8.64(dd，1H，J 9.0，2.8Hz)，8.37(d，1H，J 2.7Hz)，8.04(dd，1H，J 8.8，2.7Hz)，7.52(t，1H，J 7.9Hz)，7.40(d，1H，J 7.9Hz)，7.31-7.27(m，2H)，7.21(d，1H，J 8.8Hz)，7.00(d，1H，J 9.0Hz)，6.88-6.83(m，3H)，5.17(d，1H，8.4Hz)，4.35(m，1H)，3.29-3.24(m，2H)，2.95(m，1H)，2.73(m，1H)，2.40(m，1H)，2.22(m，1H)，2.04-1.91(m，4H)。
實(shí)施例25.
(S)-2-氨基-3-羥基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丙酰胺鹽酸化物用實(shí)施例19a)和b)中制備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法制備(S)-2-氨基-3-羥基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丙酰胺鹽酸化物，然而用(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-羥基丙酸代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸。
a){(S)-2-羥基-1-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠乙基}氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.07(br s，1H)，8.33(d，1H，J 2.4Hz)，8.05(dd，1H，J 2.4，9.0Hz)，7.39-7.47(m，5H)，7.32-7.36(m，1H)，6.94(d，1H，J 9.0Hz)，6.85-6.86(m，2H)，6.77(br d，1H，J 7.3Hz)，5.12(d，1H，J 10.0Hz)，4.95(brs，1H)，4.14(m，1H)，3.63(br s，2H)，2.95(m，1H)，2.70(m，1H)，2.18(m，1H)，2.01(m，1H)，1.39(s，9H)。
b)(S)-2-氨基-3-羥基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]丙酰胺鹽酸化物1H NMR(400MHz，CD3OD)8.63(d，1H，J 2.4Hz)，8.22(dd，1H，J 2.4，9.1Hz)，7.36-7.45(m，4H)，7.29-7.33(m，1H)，7.05(d，1H，J 9.1Hz)，6.94-6.97(m，3H)，5.11(d，1H，J 10.0Hz)，4.15(m，1H)，3.97-4.06(m，2H)，3.03(m，1H)，2.79(m，1H)，2.24(m，1H)，2.07(m，1H)。
實(shí)施例26.
(S)-2-氨基-4-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠丁酸用實(shí)施例19a)和b)中制備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法制備(S)-2-氨基-4-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠丁酸，然而用(S)-2-羧基氨基戊二酸1-叔丁基酯代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸。
a)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3基氨基甲酰基]丁酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.01(br s，1H)，8.28(d，1H，J 2.4Hz)，8.01(dd，1H，J 2.4，8.8Hz)，7.39-7.46(m，4H)，7.32-7.35(m，1H)，7.14(br d，1H，J 7.7Hz)，6.93(d，1H，J8.8Hz)，6.84-6.86(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.0Hz)，3.84(m，1H)，2.97(m，1H)，2.71(m，1H)，2.38-2.42(m，2H)，2.16(m，1H)，1.96-2.04(m，2H)，1.81(m，1H)，1.40(s，9H)，1.38(s，9H)。
b)(S)-2-氨基-4-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠丁酸鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.28(br s，1H)，8.41(br s，2H)，8.33(d，1H，J 2.4Hz)，8.03(dd，1H，J 2.4，8.8Hz)，7.39-7.46(m，4H)，7.32-7.36(m，1H)，6.94(d，1H，J 8.8Hz)，6.85-6.86(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.1Hz)，3.96(m，1H)，2.97(m，1H)，2.72(m，1H)，2.50-2.65(m，2H)，2.12-2.19(m，3H)，2.00(m，1H)。
實(shí)施例27.
(S)-4-氨基-4-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠丁酸用實(shí)施例19a)和b)中制備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法制備(S)-4-氨基-4-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠丁酸，然而用(S)-2-羧基氨基戊二酸5-叔丁基酯代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸。
a)(S)-4-叔-丁氧基羰基氨基-4-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠丁酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.09(br s，1H)，8.32(d，1H，J 2.4Hz)，8.04(dd，1H，J 2.4，8.8Hz)，7.39-7.47(m，4H)，7.32-7.35(m，1H)，7.06(br d，1H，J 7.7Hz)，6.94(d，1H，J8.8Hz)，6.85-6.86(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.0Hz)，4.07(m，1H)，2.95(m，1H)，2.72(m，1H)，2.26-2.27(m，2H)，2.17(m，1H)，1.92-2.04(m，2H)，1.75(m，1H)，1.38(br s，18H)。
b)(S)-4-氨基-4-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠丁酸鹽酸化物1H NMR(400MHz，MeOD)8.54(d，1H，J 2.8Hz)，8.15(dd，1H，J 2.8，9.0Hz)，7.43-7.45(m，2H)，7.36-7.40(m，2H)，7.29-7.33(m，1H)，7.01(d，1H，J 9.0Hz)，6.93-6.94(m，3H)，5.11(d，1H，J 10.0Hz)，4.11(m，1H)，3.01(m，1H)，2.79(m，1H)，2.56(m，2H)，2.22-2.30(m，3H)，2.03-2.09(m，1H)。
實(shí)施例28.
(S)-3-氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀酰胺酸用實(shí)施例19a)和b)中制備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法制備S)-3-氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀酰胺酸，然而用(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基琥珀酸4-叔丁基酯代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸。
a)(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀酰胺酸叔丁基酯1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)610.12(s，1H)，8.31(d，1H，J2.4Hz)，8.02(dd，1H，J 8.9，2.4Hz)，7.46-7.39(m，5H)，7.34(d，1H，J 7.1Hz)，6.94(d，1H，J 8.9Hz)，6.87-6.84(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.0Hz)，4.44(m，1H)，2.97(m，1H)，2.74-2.65(m，2H)，2.50(m，1H)，2.16(m，1H)，2.00(m，1H)，1.38(s，18H)。
b)(S)-3-氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀酰胺酸鹽酸化物1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.83(s，1H)，8.41(bs，3H)，8.36(d，1H，J 2.4Hz)，8.03(dd，1H，J 8.9，2.4Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.9Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.1Hz)，4.25(m，1H)，3.03-2.87(m，3H)，2.73(m，1H)，2.17(m，1H)，2.00(m，1H)。
實(shí)施例29.
(S)-2-氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀酰胺酸用實(shí)施例19a)和b)中制備哌啶-4-羧酸[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胺的方法制備(S)-2-氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀酰胺酸鹽酸化物，然而用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基琥珀酸1-叔丁基酯代替N-(叔-丁氧基羰基)異哌啶甲酸。
a)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀酰胺酸叔丁基酯1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.10(s，1H)，8.29(s，1H)，8.15(d，1H，J 8.9Hz)，7.47-7.39(m，5H)，7.34(d，1H，J 8.4Hz)，6.94(d，1H，J 8.9Hz)，6.86-6.84(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.0Hz)，4.29(m，1H)，2.97(m，1H)，2.82-2.76(m，2H)，2.61(m，1H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)，1.38(s，12H)，1.36(s，6H)。
b)(S)-2-氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀酰胺酸鹽酸化物1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ13.7(b s，1H)，10.52(s，1H)，8.36-8.32(m，4H)，8.01(d，1H，J 8.7Hz)，7.46-7.32(m，5H)，6.96(d，1H，J 8.7Hz)，6.87-6.85(m，3H)，5.12(d，1H，J 10.0Hz)，4.27(m，1H)，3.07-2.93(m，3H)，2.72(m，1H)，2.18(m，1H)，2.00(m，1H)。
實(shí)施例30.
N-{6-[2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺a)4-氯代甲基苯甲酸甲酯將4-氯代甲基苯甲酸(2.0g)溶于300ml的甲醇并加入0.5ml濃硫酸。在室溫下攪拌該混合物8天。蒸發(fā)掉甲醇并將剩余物溶于乙酸乙酯中。用飽和NaHCO3-溶液洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)從而獲得4-氯甲基苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.86(s，3H)，4.84(s，2H)，7.59(d，2H，J 8.2Hz)，7.97(d，2H，J 8.2Hz)。
b)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯向丙酮(50ml)中加入4-氯甲基苯甲酸甲酯(1.66g)、1-甲基哌嗪(1.8g)和碘化鈉(0.67g)。在60℃下攪拌該反應(yīng)混合物9小時。再加入1-甲基哌嗪(0.9g)和碘化鈉(0.34g)，并在60℃下繼續(xù)攪拌1.5小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過濾混合物并蒸發(fā)掉丙酮。將剩余物溶于乙酸乙酯并用水洗滌。用NaSO4干燥并蒸發(fā)溶劑從而獲得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.18(s，3H)，2.37(bs，8H)，3.53(s，2H)，3.84(s，3H)，7.44(d，2H，J 8.1Hz)，7.91(d，2H，J 8.2Hz)。
將4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯的HCl-鹽溶于乙酸乙酯中，并加入1M HCl-乙醚溶液。攪拌該混合物1小時，過濾沉淀的HCl-鹽并用乙醚洗滌。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.78(s，3H)，3.10-3.75(m，8H)，3.87(s，3H)，4.35(bs，2H)，7.77(d，2H，J 7.5Hz)，8.00(d，2H，J 8.1Hz)。
c)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸將4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯的HCl-鹽(1.25g)溶于氫氧化鉀-甲醇溶液中(0.93g KOH在15ml甲醇)中。加入水(0.75ml)并回流所得混合物1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用2M HCl將pH值調(diào)至6。蒸發(fā)掉溶劑并在真空下干燥剩余物。剩余物中含有4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸和無機(jī)鹽。不經(jīng)提純就可進(jìn)一步使用該產(chǎn)物，標(biāo)題化合物預(yù)計(jì)產(chǎn)率為100％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)2.27(s，3H)，2.44(bs，2H)，3.18-3.95(m，8H)，7.41(d，2H，J 8.0Hz)，7.89(d，2H，J 8.1Hz)。
d)N-{6-[2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺將4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸(約0.19g)，6-[2-(4-氟代苯基)-苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺(0.18g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物(0.12g)加入二氯甲烷(12ml)中。在室溫下攪拌該混合物，4小時后加入更多的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(約0.11g)和1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物(0.0.46g)。繼續(xù)攪拌3小時。加入水和二氯甲烷并分離有機(jī)相和水相。用二氯甲烷萃取水相。用二氯甲烷-甲醇(9∶1)作為洗脫液通過柱色譜提純該產(chǎn)物從而獲得N-{6-[2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.90-2.08(m，1H)，2.11-2.21(m，1H)，2.18(s，3H)，2.38(bs，8H)，2.68-2.79(m，1H)，2.91-3.05(m，1H)，3.54(s，2H)，5.13(dd，1H，J 2.0，10.1Hz)，6.86(d，2H，J 1.2Hz)，6.90(s，1H)，6.98(d，1H，J 8.8Hz)，7.19-7.27(m，2H)，7.43-7.54(m，4H)，7.92(d，2H，J 8.2Hz)，8.18(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，8.48(d，1H，J 2.7Hz)，10.31(s，1H)。
實(shí)施例31.
N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀酰胺酸將6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基胺(實(shí)施例35)(270mg)和琥珀酸(151mg)溶于二氯甲烷(16ml)中。將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物(245mg)加入反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌3小時。加入水并過濾該混合物。收集沉淀物并用甲醇處理再過濾一次。蒸發(fā)甲醇-濾液至干燥從而獲得N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]琥珀酰胺酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)12.0(bs，1H)，10.08(s，1H)，8.29(d，1H，J 2.4Hz)，8.01(dd，1H，J 8.8，2.4Hz)，7.46-7.32(m，5H)，6.93(d，1H，J 8.8Hz)，6.86-6.84(m，3H)，5.11(d，1H，J 8.6Hz)，2.96(m，1H)，2.70(m，1H)，2.56-2.52(m，4H)，2.16(m，1H)，2.00(m，1H)。
實(shí)施例32.
2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺向冷卻的5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶(500mg)在7.5ml的二氯甲烷溶液中加入三乙基胺(437μl)和氯乙酰氯(163μl)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時并加入水進(jìn)行淬滅。酸化水層并用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層并蒸發(fā)。用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液通過柱色譜提純2-氯-N-[6-(2-苯基-苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.4(s，1H)，8.30(d，1H，J 2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.32(m，5H)，6.97(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.10，10.1Hz)，4.27(s，2H)，2.97-2.92(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。
用與上述制備2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺相同的步驟制備2-氯-N-{6-[2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，然而用5-氨基-2-(2-(4-氟代苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶代替5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.4(s，1H)，8.29(d，1H，J 2.7Hz)，8.02(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.52-7.48(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.97(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.84(m，3H)，5.12(dd，1H，J 1.90，10.2Hz)，4.27(s，2H)，2.98-2.92(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)，2.18-2.13(m，1H)，2.01-1.96(m，1H)。
用制備2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺類似的步驟，然而用實(shí)施例18中列舉的適當(dāng)?shù)倪拎?3-基胺-衍生物代替5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶，分別獲得
2-氯-N-{6-[2-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(2-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(2，3-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(2，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(2，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(2，6-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(3，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(3，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(2-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(4-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(3-氯-4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(2-氯苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(3-氯苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(2，4-二氯苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(3-溴代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(4-乙基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-{6-[2-(3-甲氧基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-[6-(3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]乙酰胺，2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)-吡啶-3-基]乙酰胺，2-氯-N-[6-(4-氧代-2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-氯-N-[6-(4-氧代-2-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-氯-N-[6-(3-甲基-4-氧代-2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-氯-N-[6-(2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-氯-N-[6-(6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-氯-N-[6-(5-氧代-6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺2-氯-N-[6-(2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-氯-N-{6-[3-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-7-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺，2-氯-N-[6-(3-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，2-氯-N-[6-(4-氧-2-苯基苯并吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺，
2-氯-N-[6-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺。
實(shí)施例33.
2-氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺a)2-疊氮基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺混合2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(500mg)、疊氮化鈉(445mg)和乙腈?；亓鞣磻?yīng)混合物3小時。降至室溫后，過濾該反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液至干燥。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.3(s，1H)，8.29(d，1H，J 2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.96(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.20，10.1Hz)，4.07(s，2H)，3.00-2.92(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。
類似的可獲得2-疊氮基-N-{6-[2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}-乙酰胺1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.3(s，1H)，8.30(d，1H，J2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.53-7.47(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，6.96(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.84(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.1，10.1Hz)，4.07(s，2H)，3.00-2.92(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。
b)2-氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺將2-疊氮基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(500mg)溶于甲醇(100ml)中并加入10％炭上鈀(125mg)。在室溫下氫化起始物5小時從而獲得2-氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺。將該產(chǎn)物以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.7(s，1H)，8.35(d，1H，J2.6Hz)，8.17(bs，3H)，8.01(dd，1H，J 2.6，8.9Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.9Hz)，6.89-6.86(m，3H)，5.12(dd，1H，J 1.90，10.1Hz)，3.79(q，2H，J 5.6Hz)，3.01-2.92(m，1H)，2.74-2.70(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)。
類似的可獲得2-氨基-N-{6-[2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}-乙酰胺1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.8(s，1H)，8.36(d，1H，J2.7Hz)，8.21(bs，3H)，8.02(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.52-7.47(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，6.99(d，1H，J 8.9Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.14(dd，1H，J 1.90，10.0Hz)，3.79(q，2H，J 5.7Hz)，2.97-2.91(m，1H)，2.74-2.69(m，1H)，2.19-2.12(m，1H)，2.01-1.91(m，1H)。
實(shí)施例34.
N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酰胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(500mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(333mg)和1-苯基哌嗪(213μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應(yīng)混合物中加入水。用二氯甲烷萃取溶液。干燥并蒸發(fā)有機(jī)提取物。用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液通過柱色譜提純產(chǎn)物。將N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酰胺以其二鹽酸鹽的形式分離出。1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δ8.70(bs，1H)，8.25(dd，1H，J 2.1，9.1Hz)，7.46-7.28(m，7H)，7.09-6.96(m，7H)，5.12(dd，1H，J 2.3，9.8Hz)，4.32(s，2H)，3.73-3.40(m，8H)，3.10-2.95(m，1H)，2.90-2.76(m，1H)，2.33-2.20(m，1H)，2.13-2.00(m，1H)。
實(shí)施例35.
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-乙酰胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和1-甲基哌嗪(62μl)。在室溫下攪拌該混合物。向反應(yīng)混合物中加入水。用二氯甲烷萃取溶液。干燥并蒸發(fā)有機(jī)提取物。將N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺以其二鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ10.7(s，1H)，8.38(d，1H，J 2.7Hz)，8.04(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.31(m，5H)，6.99(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.0，10.0Hz)，3.95(s，2H)，3.68-3.42(m，4H)，3.42-3.18(m，4H)，2.97-2.91(m，1H)，2.81(s，3H)，2.80-2.73(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)，2.10-1.96(m，1H)。
實(shí)施例36.
N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-哌嗪-1-基乙酰胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和1-甲基哌嗪(262μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應(yīng)混合物中加入水。用二氯甲烷萃取溶液。干燥并蒸發(fā)有機(jī)提取物。將N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-(4-哌嗪-1-基)乙酰胺以其二鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.7(s，1H)，8.38(d，1H，J 2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.99(d，1H，J 8.9Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.1，10.1Hz)，3.5-3.2(m，10H)，2.97-2.92(m，1H)，2.74-2.70(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)。
實(shí)施例37.
2-嗎啉-4-基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和嗎啉(53mg)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應(yīng)混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。干燥并蒸發(fā)有機(jī)提取物。將2-嗎啉-4-基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ11.1(s，1H)，8.38(d，1H，J 2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.01(d，1H，J 8.9Hz)，6.89-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 1.9，10.0Hz)，4.23(s，2H)，4.02-3.76(m，4H)，3.55-3.20(m，4H)，3.00-2.92(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，2.03-1.98(m，1H)。
實(shí)施例38.
N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-硫代嗎啉-4-基乙酰胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和硫代嗎啉(63mg)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應(yīng)混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。干燥并蒸發(fā)有機(jī)提取物。將N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-2-硫嗎啉-4-基-乙酰胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ11.0(s，1H)，8.37(d，1H，J 2.6Hz)，8.02(dd，1H，J 2.6，8.9Hz)，7.46-7.32(m，5H)，7.01(d，1H，J 8.9Hz)，6.89-6.86(m，3H)，5.12(dd，1H，J 1.9，10.1Hz)，4.20(bs，2H)，3.85-2.65(m，10H)，2.20-2.15(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)。
實(shí)施例39.
N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-吡咯烷-1-基乙酰胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和吡咯烷(51μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應(yīng)混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。干燥并蒸發(fā)有機(jī)提取物。將N-[6-(2-苯基-苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-吡咯烷-1-基乙酰胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.8(s，1H)，8.35(d，1H，J 2.7Hz)，8.02(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.9Hz)，6.89-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 1.9，10.0Hz)，4.25(d，2H，5.4Hz)，3.67-3.55(m，2H)，3.20-3.06(m，2H)，3.06-2.90(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.23-2.12(m，1H)，2.10-1.85(m，5H)。
實(shí)施例40.
2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和2，5-二甲基吡咯烷(81μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應(yīng)混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。干燥并蒸發(fā)有機(jī)提取物。用甲醇-二氯甲烷(2％→5％)作為洗脫液通過柱色譜提純該產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ9.66(s，1H)，8.35(d，1H，J 2.7Hz)，8.06(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.47-7.32(m，5H)，6.93(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.84(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.1，9.9Hz)，3.22(s，2H)，3.05-2.88(m，1H)，2.78-2.66(m，3H)，2.22-2.12(m，1H)，2.08-1.92(m，1H)，1.90-1.79(m，2H)，1.43-1.34(m，2H)，1.06(d，6H，J 6.1Hz)。
實(shí)施例41.
N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-哌啶-1-基乙酰胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和哌啶(60μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應(yīng)混合物中加入水。用二氯甲烷萃取溶液。干燥并蒸發(fā)有機(jī)提取物。將N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-2-(4-哌啶-1-基)乙酰胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ11.0(s，1H)，8.38(d，1H，J2.7Hz)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.46-7.32(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，6.89-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 1.9，10.0Hz)，4.13(d，2H，J 4.9Hz)，3.52-3.41(m，2H)，3.15-2.90(m，3H)，2.79-2.67(m，1H)，2.24-2.12(m，1H)，2.07-1.92(m，1H)，1.85-1.33(m，6H)。
實(shí)施例42.
2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和4-羥基哌啶(62mg)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應(yīng)混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。干燥并蒸發(fā)有機(jī)提取物。用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液通過柱色譜提純該產(chǎn)物。將2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[6-(2-苯基-苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d4-MeOH)δ8.41(s，1H)，8.06(dd，1H，J 2.7，9.0Hz)，7.45-7.28(m，5H)，6.95-6.85(m，4H)，5.10(dd，1H，J 2.1，10.0Hz)，4.13(s，2H)，3.72-3.68(m，1H)，3.48-3.43(m，3H)，3.25-3.10(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.81-2.75(m，1H)，2.26-1.76(m，6H).(M)+＝459(5.8％)，360(7.4％)，114(100％)。
實(shí)施例43.
2-(3-羥基哌啶-1-基)-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺鹽酸化物用與實(shí)施例41中制備2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[6-(2-苯基-苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺相同的步驟合成2-(3-羥基哌啶-1-基)-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺鹽酸化物，然而用3-羥基哌啶代替4-羥基哌啶。1H-NMR(400MHz；MeOD)δ1.47(m，1H)，1.62(m，1H)，1.75(m，1H)，1.87(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，2.37-2.57(m，3H)，2.68-2.72(m，2H)，3.01(m，1H)，3.08-3.22(m，2H)，3.80-3.88(m，1H)，5.08(dd，1H，J 1.8，10.0Hz)，6.82-6.91(m，4H)，7.27-7.46(m，5H)，8.06(m，1H)，8.35(d，1H，J 2.1Hz)。
實(shí)施例44.
2-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-氯化乙酰胺用與實(shí)施例41中制備2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[6-(2-苯基-苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺相同的步驟合成2-(3-羥基吡咯烷-1-基)-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺鹽酸化物，然而用吡咯烷-3-醇代替4-羥基哌啶。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ1.81-2.31(m，4H)，2.68-2.77(m，1H)，2.91-3.02(m，1H)，3.05-3.57(m，2H)，3.63-3.78(m，2H)，4.17-4.50(m，3H)，5.12(d，1H，J 8.5Hz)，6.84-6.90(m，3H)，7.00(dd，1H，J 2.5，8.8Hz)，7.32-7.49(m，5H)，8.03(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，8.36(s，1H)，10.40(bd，1H，J 30.3Hz)，10.93(d，1H，J 3.2Hz)。
實(shí)施例45.
1-{[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠甲基}哌啶-4-羧酸乙酯向2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]乙酰胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和哌啶-4-羧酸乙酯(94μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應(yīng)混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。干燥并蒸發(fā)有機(jī)提取物。用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液通過柱色譜提純該產(chǎn)物。將1-{[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基氨基甲?；鵠甲基}哌啶-4-羧酸乙酯以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d4-MeOH)δ8.48(s，1H)，8.10(dd，1H，J 2.2，9.0Hz)，7.45-7.29(m，5H)，6.99-6.88(m，4H)，5.10(dd，1H，J 2.0，10.0Hz)，4.23-4.15(m，4H)，3.76-3.72(m，2H)，3.22-3.15(m，2H)，3.05-2.98(m，1H)，2.82-2.75(m，2H)，2.27-1.97(m，6H)，1.27(t，3H，J 7.2Hz).(M)+＝515(2.9％)，470(4.3％)，360(8.5％)，170(100％)。
實(shí)施例46.
2-二乙氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(200mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(133mg)和二乙基胺(63μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應(yīng)混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。干燥并蒸發(fā)有機(jī)提取物。用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液通過柱色譜提純該產(chǎn)物。將2-二乙氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ11.1(s，1H)，8.38(d，1H，J 2.7Hz)，8.04(dd，1H，J 2.7，8.9Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.01(d，1H，J 8.9Hz)，6.89-6.85(m，3H)，5.12(dd，1H，J 2.0，10.0Hz)，4.14(d，2H，J 4.9Hz)，3.24(k，4H，J 7.2Hz)，3.01-2.92(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)，1.24(t，6H，J 7.2Hz)。
實(shí)施例47.
2-二甲基氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(177mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(118mg)和33％二甲基胺的乙醇溶液(480μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應(yīng)混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。干燥并蒸發(fā)有機(jī)提取物。將2-二甲基氨基-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]乙酰胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H-NMR(300MHz；d6-DMSO)δ11.3(s，1H)，8.41(d，1H，J 2.3Hz)，8.07(dd，1H，J 2.3，8.8Hz)，7.47-7.33(m，5H)，7.00(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.85(m，3H)，5.12(d，1H，J 8.5Hz)，4.20(s，2H)，3.01-2.69(m，8H)，2.20-1.91(m，2H)。
實(shí)施例48.
2-[雙(-2-羥基乙基)氨基]-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺向2-氯-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-3-基]乙酰胺(177mg)的乙腈溶液中加入碳酸鉀(118mg)和二乙醇胺(65μl)。在室溫下攪拌該混合物。向該反應(yīng)混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液。干燥并蒸發(fā)有機(jī)提取物。用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液通過柱色譜提純2-[雙(2-羥基乙基)氨基]-N-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺。1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ10.1(s，1H)，8.31(d，1H，J 2.7Hz)，8.07(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.46-7.31(m，5H)，6.95(d，1H，J 8.8Hz)，6.86-6.84(m，3H)，5.11(dd，1H，J 2.1，10.0Hz)，4.71(t，2H，J 5.4Hz)，3.50(q，4H，J 5.4Hz)，2.97-2.92(m，1H)，2.74-2.70(m，1H)，2.67(t，4H，J 5.4Hz)，2.18-2.14(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。
實(shí)施例49. (2-吡咯烷-1-基乙基)胺將[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-吡咯烷-1-基乙酰胺0.20g溶于無水THF(2ml)中并在氮?dú)庀碌渭尤爰着鹜?THF復(fù)合物溶液(3.3ml，在THF中1.0M)?；亓髟摲磻?yīng)混合物2小時。蒸發(fā)溶劑并用甲醇稀釋沉淀物。用6N HCl酸化溶液并在70℃下攪拌1小時。冷卻至室溫后加入5％NaOH溶液，并用乙酸乙酯萃取該混合物。在Na2SO4上干燥溶劑并減壓蒸發(fā)。將[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基](2-吡咯烷-1-基乙基)胺以其鹽酸鹽的形式分離出。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.24(br s，1H)，7.60(d，1H，J 2.9Hz)，7.38-7.45(m，4H)，7.34(m，1H)，7.19(dd，1H，J 2.9，8.7Hz)，6.75-6.82(m，4H)，5.09(d，1H，J 9.9Hz)，3.57(m，2H)，3.38-3.43(m，2H)，3.29(m，2H)，3.03(m，2H)；2.94(m，1H)，2.69(m，1H)，2.16(m，1H)，1.99(m，3H)，1.89(m，2H)。
下列實(shí)施例50-53是用適當(dāng)?shù)囊阴０费苌锎鎇6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，用實(shí)施例49中制備[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基](2-吡咯烷-1-基乙基)胺的方法制備的。
實(shí)施例50.
N-乙基-N′-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙烷-1，2-二胺二鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.85(br s，2H)，7.60(d，1H，J 2.8Hz)，7.38-7.45(m，4H)，7.34(d，1H，J 6.8Hz)，7.21(dd，1H，J 3.0，8.8Hz)，6.76-6.83(m，4H)，5.10(d，1H，J 8.1Hz)，3.36(t，2H，J 6.3Hz)，3.06(m，2H)，2.92-2.97(m，3H)，2.69(m，1H)，2.16(m，1H)，2.01(m，1H)，1.21(t，3H，J 7.2Hz)。
實(shí)施例51.
N*1*-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙烷-1，2-二胺二鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.99(br s，2H)，7.58(d，1H，J 2.7Hz)，7.38-7.45(m，4H)，7.34(d，1H，J 7.0Hz)，7.17(dd，1H，J 3.0，8.7Hz)，6.75-6.82(m，4H)，5.10(d，1H，J 7.8Hz)，3.27-3.30(m，2H)，2.93-2.97(m，3H)，2.69(m，1H)，2.16(m，1H)，1.99(m，1H)。
實(shí)施例52.
N，N-二乙基-N′-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙烷-1，2-二胺二鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.61(d，1H，J 2.8Hz)，7.38-7.45(m，4H)，7.34(m，1H)，7.19(dd，1H，J 2.8，8.8Hz)，6.75-6.83(m，4H)，5.10(d，1H，J 7.8Hz)，3.42-3.44(m，2H)，3.18-3.22(m，6H)，2.92(m，1H)，2.69(m，1H)，2.14(m，1H)，1.99(m，1H)，1.21(t，6H，J 7.2Hz)。
實(shí)施例53.
N，N-二甲基-N′-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]乙烷-1，2-二胺二鹽酸化物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.61(d，1H，J 2.8Hz)，7.38-7.45(m，4H)，7.34(m，1H)，7.20(dd，1H，J 2.9，8.8Hz)，6.75-6.83(m，4H)，5.10(d，1H，J 8.0Hz)，3.42(t，2H，J 6.2Hz)，3.22(t，2H，J 6.2Hz)，2.93(m，1H)，2.80(s，6H)，2.69(m，1H)，2.16(m，1H)，1.98(m，1H)。
實(shí)施例54.
甲磺酰胺衍生物N-{6-[2-(3-(N-甲磺?；?5-氨基吡啶-6-基氧基-))苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}-甲磺酰胺將吡啶(620μl)和氯化甲磺酰(260μl)加入冷卻的6-[2-(3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基胺(650mg)的無水THF(11ml)中。在室溫下再攪拌所得混合物2小時后，加入1M鹽酸。用乙酸乙酯萃取溶液。用水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。從甲醇和乙醚的混合物中再結(jié)晶N-{6-[2-(3-(N-甲磺?；?5-氨基吡啶-6-基氧基-))苯基)-苯并二氫吡喃-6-基氧基]-吡啶-3-基}甲磺酰胺。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.74(s，1H)，9.67(s，1H)，8.02(d，1H，2.7Hz)，7.98(d，1H，J 2.7Hz)，7.72(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.67(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.44(t，1H，J 7.8Hz)，7.30(d，1H，7.8Hz)，7.20(s，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.97(d，1H，J 8.8Hz)，6.89-6.85(m，3H)，5.14(d，1H J 8.5Hz)，3.00(s，3H)，2.98(m，3H)，2.98-2.91(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.21-2.17(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。
6-[(N-甲磺酰基(5-氨基吡啶-6-基氧-)]-2-{3-[N-甲磺?；?(5-氨基吡啶-6-基氧基-)]苯基}苯并二氫吡喃-4-醇1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.73(s，1H)，9.66(s，1H)，8.03(d，1H，J 2.6Hz)，7.99(d，1H，J 2.6Hz)，7.71-7.66(m，2H)，7.45(t，1H，J 7.8Hz)，7.32(d，1H，J 7.8Hz)，7.22-6.80(m，7H)，5.29(d，1H J 11.5Hz)，4.95(dd，1H，J 6.1，10.5Hz)，3.00(s，3H)，2.99(s，3H)，2.38-2.31(m，1H)，1.99-1.91(m，1H)。
N-{6-[2-(3-芐基氧苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}甲磺酰胺1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.64(s，1H)，7.98(d，1H，J 2.8Hz)，7.66(dd，1H，J 2.8，8.9Hz)，7.47-7.28(m，6H)，7.09(s，1H)，7.04-6.94(m，3H)，6.89-6.85(m，3H)，5.12(s，2H)，5.09(dd，1H，J 2.1，12.0Hz)，2.98(s，3H)，2.98-2.89(m，1H)，2.73-2.67(m，1H)2.20-2.14(m，1H)，2.02-1.96(m，1H)。
N-{6-[2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}甲磺酰胺1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.42(s，1H)，7.98(d，1H，J 2.8Hz)，7.66(dd，1H，J 2.8，8.8Hz)，7.18(t，1H，J 8.0Hz)，6.97(d，1H，J 8.8Hz)，6.88-6.83(m，5H)，6.73-6.69(m，1H)，5.03(dd，1H J 2.1，9.9Hz)，2.98(s，3H)，2.98-2.90(m，1H)，2.72-2.67(m，1H)，2.16-2.11(m，1H)，1.98-1.91(m，1H)。
實(shí)施例55.
N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)-甲磺酰胺將氟化鉀(42mg)加入N-{6-[2-(3-羥基-苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}甲磺酰胺(100mg)的無水DMF(1ml)溶液中。在120℃下攪拌所得混合物30分鐘后，加入2-氯-5-硝基吡啶(40mg)。在120℃下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。冷卻至室溫后加入1M HCl-溶液，過濾形成的沉淀物。用1∶1乙酸乙酯和庚烷的混合物作為洗脫液通過柱色譜提純N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)甲磺酰胺。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.64(s，1H)，9.04(d，1H，J 2.9Hz)，8.63(dd，1H，J 2.9，9.1Hz)，7.98(d，1H，J 2.7Hz)，7.66(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.52(t，1H，J 7.7Hz)，7.39(d，1H，J 7.7Hz)，7.31(s，1H)，7.27(d，1H，J 9.1Hz)，7.22-7.19(m，1H)，6.96(d，1H，J 8.8Hz)，6.89-6.85(m，3H)，5.17(d，1H，J 7.8Hz)，2.97(s，3H)，2.98-2.92(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)2.28-2.19(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。
實(shí)施例56.
(5-硝基吡啶-2-基)(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)胺以N-{6-[2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}甲磺酰胺作為起始物，用實(shí)施例1(b)中制備5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法制備(5-硝基吡啶-2-基)(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)胺。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)10.14(s，1H)，9.02(m，1H)，8.63(dd，1H，J 2.8，8.8Hz)，8.40(d，1H，J 2.8Hz)，8.30(dd，1H，J 2.8，9.2Hz)，8.13(dd，1H，J 2.6，8.6Hz)，7.52(t，1H，J 7.9Hz)，7.40(d，1H，J 7.8Hz)，7.31(s，1H)，7.28(d，1H，J 9.2Hz)，7.21(dd，1H，J 2.1，7.9Hz)，6.70(d，1H，J 8.8Hz)，6.85-6.90(m，5H)，5.18(d，1H，J 8.1Hz)，2.97(m，1H)，2.74(m，1H)，2.23(m，1H)，2.02(m，1H)。
實(shí)施例57.
N-{6-[2-(3-(N-酰基(5-氨基吡啶-6-基氧基-))苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}-乙酰胺在氮?dú)庀聦?shí)施例77中的6-[2-(3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基胺(289mg)溶于3ml的無水吡啶。加入DMAP(16mg)。由于劇烈的放熱反應(yīng)，因此在室溫下向反應(yīng)溶液中滴加入AcCl(240μl)。在室溫下攪拌該反應(yīng)4.5小時，然后徐徐加入幾滴H2O淬滅反應(yīng)。加入50ml的甲苯并蒸發(fā)至干燥。重復(fù)蒸發(fā)甲苯兩次。通過柱色譜(10％甲醇的二氯甲烷溶液)提純褐色產(chǎn)物混合物，得到淺黃色結(jié)晶產(chǎn)物。用甲醇/乙醚對產(chǎn)物進(jìn)一步重結(jié)晶。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ8.12-8.03(m，4H)，7.42-736(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，7.06(dd，1H，J 1.7，8.0Hz)，6.91-6.82(m，5H)，5.08(dd，1H，J 9.6，2.3Hz)，3.02-2.90(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.28-2.14(m，7H)，2.14-2.01(m，1H)。
實(shí)施例58.
N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)乙酰胺a)用適量的AcCl以3-[6-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯并二氫吡喃-2-基]苯酚作為起始物，用實(shí)施例57中制備N-(6-{2-[3-(5-乙酰氨基吡啶-2-基氧基)-苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)乙酰胺的方法制備N-{6-[2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.03(s，1H)，9.42(s，1H)，8.27(d，1H，J 2.6Hz)，8.01(dd，1H，J 8.8，2.6Hz)，7.18(t，1H，J 8.0Hz)，6.93(d，1H，J 8.8Hz)，6.84-6.85(m，5H)，6.72(d，1H，J 8.9Hz)，5.03(d，1H，J 8.2Hz)，2.94(m，1H)，2.70(m，1H)，2.14(m，1H)，2.04(s，3H)，1.94(m，1H)。
b)以N-{6-[2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶-3-基}乙酰胺作為起始物，用實(shí)施例1(b)中制備5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法制備N-(6-{2-[3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}吡啶-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)10.03(s，1H)，9.05(d，1H，J 2.1Hz)，8.63(d，1H，J 8.9Hz)，8.26(s，1H)，8.00(m，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.20(m，1H)，6.92(d，1H，J 8.9Hz)，6.85-6.87(m，3H)，5.17(d，1H，J 10.4Hz)，2.96(m，1H)，2.71(m，1H)，2.20(m，1H)，2.04(s，3H)，1.99(m，1H)。
實(shí)施例59.
N-甲基-N′-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胍a)1-甲基-3-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]硫脲回流6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基胺(150mg)和異硫氰酸甲酯(94μl)的乙醇溶液10小時。冷卻后蒸發(fā)掉溶劑。通過柱色譜提純1-甲基-3-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]硫脲(5％甲醇的二氯甲烷溶液)的粗制品。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.45(bs，1H)，8.02(d，1H，J 2.7Hz)，7.81(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.70(bs，1H)，7.47-7.38(m，4H)，7.36-7.32(m，1H)，6.94-6.86(m，4H)，5.12(dd，1H J 2.3，10.1Hz)，2.98-2.93(m，1H)，2.90(d，3H，J 4.3Hz)，2.76-2.71(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，2.15-1.99(m，1H)。
b)N-甲基-N′-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]胍回流1-甲基-3-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]硫脲(150mg)、碘甲烷(36μl)和丙酮(15ml)溶液90分鐘。蒸發(fā)溶劑，并將剩余物溶于4ml用NH3飽和的甲醇。在100℃減壓下加熱混合物16小時。蒸發(fā)溶劑并用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液通過柱色譜提純剩余物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.35(bs，1H)，8.04(d，1H，J 2.7Hz)，7.71(dd，1H，J 2.7，8.8Hz)，7.65(bs，1H)，7.47-7.34(m，5H)，7.05(d，1H，J 8.8Hz)，6.90-6.88(m，3H)，5.13(d，1H J 7.9Hz)，3.01-2.98(m，1H)，2.80(d，3H，J 4.4Hz)，2.75-2.71(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，2.02-1.98(m，1H)。
實(shí)施例60.
二甲基-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-胺和二甲基-[2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-4-基]-胺將5-氨基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶(ORM-10543)(0.20g，0.63mmol)和37％甲醛(0.73ml，0.80mmol)溶于乙腈(12ml)中。加入氰基硼氫化鈉(0.16g，2.51mmol)并在室溫下攪拌該混合物30分鐘。用醋酸將pH值調(diào)至6-7并再攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶于10％氫氧化鉀溶液中并用二氯甲烷萃取。干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。用乙醚再結(jié)晶從而獲得92％純度的二甲基-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-胺。蒸發(fā)再結(jié)晶濾液，將剩余物溶于二氯甲烷并加入1M HCl-乙醚。得到95.3％純度鹽酸化物形式的二甲基-[2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-4-基]-胺沉淀物。
二甲基-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]-胺1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ2.01(m，1H)，2.18(m，1H)，2.76(m，1H)，2.95(s，6H)，2.95-3.04(m，1H)，5，14(d，1H，J 8.2Hz)，6.91-6.99(m，4H)，7.35-7.48(m，5H)，7.63(d，1H，J 3.1Hz)，7.72(dd，1H，3.2，9.4Hz)。
二甲基-[2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶-4-基]-胺1H-NMR(400MHz；d6-DMSO)δ1.99(m，1H)，2.16(m，1H)，2.69(m，1H)，2.86(s，6H)，2.94(m，1H)，5，10(d，1H，J 9.2Hz)，6.75-6.86(m，4H)，7.27-7.35(m，2H)，7.37-7.48(m，4H)，7.65(d，1H，2.9Hz)。
實(shí)施例61.
5-氯代吡啶基氧衍生物5-氯-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶在氮?dú)庀聦?-苯基苯并二氫吡喃-6-醇(500mg)溶于無水DMF(5ml)。向溶液中加入叔-丁醇鉀(270mg)并攪拌所得混合物30分鐘。加入2，5-二氯代吡啶，在120℃下攪拌該混合物2.5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后加入1M HCl-溶液，并用乙酸乙酯萃取。用水和飽和NaCl溶液洗滌組合而成的有機(jī)相并干燥。用庚烷-乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫液，使粗產(chǎn)物通過硅膠柱，然后從2-丙醇中再結(jié)晶。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)8.19(d，1H，J 2.6Hz)，7.92(dd，1H，8.8，2.6Hz)，7.47-7.34(m，5H)，7.02(d，1H，J 8.8Hz)6.92-6.87(m，3H)，5.12(dd，1H，J 10.0，2.1Hz)，2.97(m，1H)，2.73(m，1H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)。
用同樣的方法，通過使用200mol-％的2，5-二氯代吡啶并以2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇作為起始物，制備2-[2-(3-(5-氯代吡啶-2-基氧基)苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]-5-氯代吡啶。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)8.22(d，1H，J 2.6Hz)，8.19(d，1H，J 2.9Hz)，7.97(dd，1H，J 8.9，2.6Hz)，7.92(dd，1H，J 9.0，2.9Hz)，7.46(t，1H，J 7.9Hz)，7.32(d，1H，J 7.8Hz)，7.22，(s，1H)，7.13-7.10(m，2H)，7.02(d，1H，J 9.2Hz)6.91-6.87(m，2H)，5.15(dd，1H，J 10.0，2.1Hz)，2.96(m，1H)，2.74(m，1H)，2.18(m，1H)，1.99(m，1H)。
用與上述制備5-氯代-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的步驟，然而用下列化合物代替2-苯基苯并二氫吡喃-6-醇2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(2-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(2，3-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(2，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(2，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(2，6-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(3，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(3，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(2-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(4-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，
2-(3-氯-4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(2-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(3-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(2，4-二氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(3-溴代苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(4-乙基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，2-(3-甲氧基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇，3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-6-醇，2-苯基苯并二氫吡喃-7-醇，6-羥基黃烷酮，7-羥基黃烷酮，6-羥基-3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮，2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-6-醇，6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-醇，6-羥基-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-6-醇，3-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-7-醇，3-苯基苯并二氫吡喃-7-醇，6-羥基黃銅，2-苯基茚滿-5-醇，便分別獲得5-氯-2-[2-(4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2，3-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(3，4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，
5-氯-2-[2-(3，5-二氟苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(4-三氟甲基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(3-氯-4-氟代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(3-氯代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(2，4-二氯苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(3-溴代苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(4-乙基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-[2-(3-甲氧基苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶，5-氯-2-(3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶，5-氯-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)吡啶，6-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮，7-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮，6-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-3-甲基-2-苯基苯并二氫吡喃-4-酮，5-氯-2-(2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-6-基氧基)吡啶，5-氯-2-(6-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)吡啶，6-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-苯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，5-氯-2-(2-苯基-2，3-二氫苯并[1，4]氧硫雜環(huán)己二烯-6-基氧基)吡啶，5-氯-2-[3-(3-氟代苯基)苯并二氫吡喃-7-基氧基]吡啶，5-氯-2-(3-苯基苯并二氫吡喃-7-基氧基)吡啶，6-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-2-苯基苯并吡喃-4-酮，5-氯-2-(2-苯基茚滿-5-基氧基)吡啶。
實(shí)施例62.
2-吡啶衍生物2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶用與實(shí)施例61中制備5-氯-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的方法制備2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶，然而用2-氯代吡啶代替2，5-二氯代吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.13(dd，1H，J 5.1，1.9Hz)，7.81(ddd，1H，8.6，6.9，1.9Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.08(dd，1H，J 6.9，5.1Hz)，6.95(d，1H，J 8.6Hz)，6.90-6.86(m，3H)，5.11(dd，1H，J 10.2，2.2Hz)，2.97(m，1H)，2.73(m，1H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)。
用同樣的方法，通過使用200mol-％的2-氯代吡啶，并以2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇作為起始物制備2-[2-(3-吡啶-2-基氧基)苯基)苯并二氫吡喃-6-基氧基]吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.17(dd，1H，J 4.1，1.7Hz)，8.13(dd，1H，J 4.1，1.0Hz)，7.86(ddd，1H，J 8.6，7.5，1.7Hz)，7.81(ddd，1H，8.5，7.5，1.0Hz)，7.45(t，1H，J 7.9Hz)7.30(d，1H，J 7.5Hz)，7.20(s，1H)，7.15-7.06(m，3H)，7.04(d，1H，J 8.6Hz)，6.95(d，1H，J 8.5Hz)，6.89-6.86(m，3H)，5.15(d，1H，J 8.7Hz)，2.95(m，1H)，2.73(m，1H)，2.21(m，1H)，2.00(m，1H)。
實(shí)施例63.
4-(2-苯基-苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶用與實(shí)施例61中制備5-氯-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的方法制備4-(2-苯基-苯并二氫吡喃-6-基氧基)-吡啶，然而用4-氯代吡啶代替2，5-二氯代吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.43(dd，2H，J 4.8，1.5Hz)，7.47-7.33(m，5H)，6.98-6.93(m，3H)，6.88(dd，2H，J 4.8，1，5Hz)，5.14(dd，1H，J 10.2，2.2Hz)，2.99(m，1H)，2.75(m，1H)，2.18(m，1H)，2.01(m，1H)。
實(shí)施例64.
6-煙酰胺衍生物6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)煙酰胺用與實(shí)施例61中制備5-氯-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶相同的方法制備6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)煙酰胺，然而用6-氯煙酰胺代替2，5-二氯吡啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.61(d，1H，J 2.4Hz)，8.23(dd，1H，J 8.7，2.4Hz)，8.00(bs，1H)，7.47-7.32(m，6H)，7.01(d，1H，J 8.7Hz)，6.93-6.86(m，3H)，5.13(dd，1H，J 8.2，1.9Hz)，3.00(m，1H)，2.73(m，1H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)。
通過用200mol-％的6-氯煙酰胺，以2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇作為起始物，用同樣的方法制備6-(2-[3-(5-氨基甲?；拎?2-基氧基)苯基]苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)煙酰胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.63(d，1H，J 2.4Hz)，8.61(d，1H，J 2.4Hz)，8.27(dd，1H，J 8.6，2.4Hz)，8.23(dd，1H，J 8.7，2.4Hz)，8.03(bs，1H)，8.00(bs，1H)，7.48(t，1H，J 7.9Hz)，7.46(bs，1H)，7.44(bs，1H)，7.35(d，1H，J 7.7Hz)，7.25，(s，1H)，7.14(dd，1H，7.9，7.7Hz)，7.11(d，1H，8.7Hz)，7.01(d，1H，8.6Hz)，6.93-6.89(m，3H)，5.17(d，1H，J 8.7Hz)，2.97(m，1H)，2.76(m，1H)，2.20(m，1H)，1.99(m，1H)。
實(shí)施例65.
C-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]甲胺鹽酸化物向6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)煙酰胺(100mg)的無水THF(2.0ml)溶液中滴加硼烷-THF復(fù)合物溶液(0.6ml，在THF中1.0M)。回流該反應(yīng)混合物4小時。冷卻至室溫后加入3M HCl溶液，并在真空中蒸發(fā)掉THF。用50％NaOH-溶液使混合物堿化并用乙酸乙酯萃取，然后干燥。通過用HCL-乙醚溶液處理獲得C-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基]甲基胺的鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.29(bs，3H)，8.21(s，1H)，7.95(d，1H，J 8.5Hz)，7.47-7.34(m，5H)，7.03(d，1H，J 8.5Hz)，6.89-6.86(m，3H)，5.13(d，1H，J 8.4Hz)，4.00(m，2H)，2.94(m，1H)，2.70(m，1H)，2.19(m，1H)，2.00(m，1H)。
實(shí)施例66.
二甲基-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基甲基]胺a)(6-氯代吡啶-3-基甲基)二甲胺將2-氯-5-(氯甲基)吡啶(500mg)溶于乙醇(7.0ml)中。加入二甲基胺(0.83ml，在乙醇中33％)和碳酸鉀(641mg)，回流該反應(yīng)混合物1.5小時。蒸發(fā)掉乙醇后，加入水并用乙酸乙酯萃取水溶性混合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.31(d，1H，J 2.3Hz)，7.77(dd，1H，J 8.2，2.3Hz)，7.47(d，1H，J 8.2Hz)，3.41(s，2H)，2.14(s，6H)。
b)二甲基-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基甲基]胺用實(shí)施例61中制備5-氯-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法制備二甲基-[6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶-3-基甲基]胺，然而用(6-氯代吡啶-3-基甲基)二甲基胺代替2，5-二氯吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.03(d，1H，J 2.3Hz)，7.65(dd，1H，J 8.4，2.3Hz)，7.44-7.32(m，5H)，6.92-6.88(m，3H)，6.84(d，1H，J 8.4Hz)，5.05(dd，1H，J 10.2，2.3Hz)，3.36(s，2H)，3.02(m，1H)，2.80(m，1H)，2.23(s，1H)，2.19(m，1H)，2.10(m，1H)。
實(shí)施例67.
6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)煙酸甲酯a)6-氯煙酸甲酯將6-氯煙酸(2.0g)溶于甲醇中并加入濃鹽酸(3.0ml)?；亓髟摲磻?yīng)混合物5小時并在真空中除去甲醇。加入乙酸乙酯并用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌所得溶液。1H NMR(400MHz，)8.92(d，1H，J 2.1Hz)，8.32(dd，1H，J 8.4，2.1Hz)，7.70(d，1H，J 8.4Hz)，3.90(s，3H)。
b)6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)煙酸甲酯用實(shí)施例61中制備5-氯-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法制備6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)煙酸甲酯，然而用6-氯煙酸甲酯代替2，5-二氯吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.70(d，1H，J 2.4Hz)，8.29(dd，1H，J 8.6，2.4Hz)，7.47-7.32(m，5H)，7.07(d，1H，J 8.6Hz)，6.96-6.88(m，3H)，5.14(d，1H，J 10.0Hz)，3.85(s，3H)，2.97(m，1H)，2.74(m，1H)，2.18(m，1H)，2.01(m，1H).
實(shí)施例68.
6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)煙酸將6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)煙酸(200mg)、水(10ml)、乙醇(2ml)和氫氧化鉀置于長頸瓶中?；亓魉没旌衔?.5小時。冷卻至室溫后用濃鹽酸將pH值調(diào)節(jié)到1并過濾所得白色沉淀。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)13.12(s，1H)，8.67(d，1H，J 2.4Hz)，8.25(dd，1H，J 8.6，2.4Hz)，7.48-7.34(m，5H)，7.04(d，1H，J 8.6Hz)，6.95-6.86(m，3H)，5.14(dd，1H，J 10.0，2.2Hz)，2.99(m，1H)，2.74(m，1H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)。
實(shí)施例69.
6-煙酰腈(Nicotinonitrile)衍生物6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)煙酰腈(Nicotinonitrile)用500mg的2-苯基苯并二氫吡喃-6-醇，并用337mg的6-氯煙酰腈(Nicotinonitrile)代替2-氯-5-硝基吡啶，用實(shí)施例1(b)中制備5-硝基-2-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶的方法制備6-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)煙酰腈。用庚烷-乙酸乙酯作為洗脫液通過柱色譜提純該產(chǎn)物，然后從2-丙醇中再結(jié)晶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.65(d，1H，J 2.4Hz)，8.28(dd，1H，8.8，2.4Hz)，7.47-7.34(m，5H)，7.17(d，1H，J 8.8Hz)6.96-6.87(m，3H)，5.14(dd，1H，J 10.1，2.2Hz)，2.99(m，1H)，2.73(m，1H)，2.18(m，1H)，2.00(m，1H)。
用同樣的方法使用200mol-％的6-氯代煙酰腈(Nicotinonitrile)，并以2-(3-羥基苯基)苯并二氫吡喃-6-醇作為起始物制備6-{2-[3-(5-氰基吡啶-2-基氧基)-苯基]苯并二氫吡喃-6-基氧基}煙酰腈(Nicotinonitrile)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.66(d，1H，J 2.2Hz)，8.64(d，1H，J 2.3Hz)，8.33(dd，1H，J 8.6，2.3Hz)，8.28(dd，1H，J 8.7，2.2Hz)，7.50(t，1H，J7.8Hz)，7.38(d，1H，J 7.8Hz)，7.28，(s，1H)，7.26(d，1H，8.6Hz)，7.19-7.16(m，2H)，6.97-6.88(m，2H)，5.18(d，1H，J8.3Hz)，2.97(m，1H)，2.74(m，1H)，2.22(m，1H)，2.01(m，1H)。
實(shí)施例70.
3-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶用無水DMSO(10ml)將2-苯基苯并二氫吡喃-6-醇(598mg)、3-溴代吡啶(500mg)、氫氧化鉀(322mg)和碘化鉀置于長頸瓶中。在120℃下攪拌該反應(yīng)混合物3.5小時。冷卻至室溫后加入1M HCl-溶液，并用二氯甲烷萃取該混合物。用1M HCl-溶液洗滌合并的有機(jī)提取物，然后用水和鹽水洗滌并干燥。用庚烷-乙酸乙酯作為洗脫液通過柱色譜提純3-(2-苯基苯并二氫吡喃-6-基氧基)吡啶。H NMR(400MHz，d6-CDCl3+MeOH)8.31(s，1H)，8.24(dd，1H，J 3.8，1.9Hz)，7.45-7.25(m，7H)，6.87(d，1H，J 8.6Hz)，6.83(dd，1H，J 8.6，2.6Hz)，6.81(d，1H，J 2.6Hz)，5.07(dd，1H，J 10.1，2.3Hz)，2.98(m，1H)，2.78(m，1H)，2.23(m，1H)，2.12(m，1H)。
權(quán)利要求
1.通式(I)或(II)的化合物，及其藥用鹽及酯 其中X為-O-、-CH2-或-C(O)-；Z為-CHR12-或一個價鍵；Y是-CH2-、-C(O)-、CH(OR13)-、-O-、-S-；條件是當(dāng)Z為價鍵時，Y就不為C(O)；虛線代表任選的雙鍵，其中Z是-CR12-，并且Y是-CH2-、-C(O)-或-CH(OR10)-(在式(II)中)或-CH-(在式(I)中)；R2和R3獨(dú)立地為H，低級烷基，低級烷氧基，-NO2，鹵素，-CF3、-OH、芐氧基或式(IIIa)的基團(tuán) R1是H、CN、鹵素、-CONH2、-COOR15、-CH2NR15R18、NHC(O)R5、NHCH2R5、NHR20、NR21R22、NHC(NH)NHCH3或，當(dāng)化合物為其中存在任選雙鍵的式(II)或當(dāng)R2或R3為芐氧基或?yàn)槭?IIIa)的基團(tuán)或當(dāng)式(I)或式(II)的吡啶環(huán)在3-、4-或5-位上與氧原子相連，則R1還可為-NO2或NR16R17；R4是H、-NO2、CN、鹵素、-CONH2、-COOR15、-CH2NR15R18、-NR16R17、-NHC(O)R5或-NHC(NH)NHCH3；R5為被1-3個取代基取代的烷基，該取代基選自由以下基團(tuán)組成的組鹵素、氨基和羥基，或者R5為其中烷基部分任選被1-3個選自由鹵素、氨基和羥基組成的組的取代基取代的羧烷基，或者R5為-CHR6NR7R8或下列基團(tuán)之一 W為N或CH；Q為CHR14、NR9、S或O；R6為H或低級烷基；R7和R8獨(dú)立地為H、?；?、低級烷基或低級羥烷基；R9為H、低級烷基或苯基；R10和R11獨(dú)立地為H或低級烷基；R12為H或低級烷基R13為H、烷基磺?；蝓；?；R14為H、-OH、-COOR15；R15為H或低級烷基；R16和R17獨(dú)立地為H、?；?、烷基磺?；?、-C(S)NHR18或-C(O)NHR18；R18為H或低級烷基；R19為H或-OH；R20為任選被-NO2基團(tuán)取代的吡啶基；R21和R22為低級烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-NHC(O)R5，X為O，Y為CH2并且Z為CHR12。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Z為CH2并且R5為被1-3個取代基取代的烷基，該取代基選自由以下基團(tuán)組成的組鹵素、氨基和羥基，或者R5為其中烷基部分任選被1-3個選自由鹵素、氨基和羥基組成的組的取代基取代的羧烷基，或者R5為-CHR6NR7R8或下列基團(tuán)之一
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2或R3為芐氧基或式(IIIa)的基團(tuán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R4為NO2。
6.權(quán)利要求4或5的化合物，其中R1為NO2。
7.一種包含權(quán)利要求1的化合物與藥用載體的藥物組合物。
8.一種抑制細(xì)胞中Na+/Ca2+交換機(jī)制的方法，包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.一種治療心率不齊的方法，包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
通式(I)或(II)的治療活性化合物及其藥用鹽及酯，其中X為－O－、－CH
文檔編號C07D405/12GK1745078SQ200480003357
公開日2006年3月8日 申請日期2004年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月9日
發(fā)明者L·奧特索馬, T·克斯克萊南, A·卡加萊南, S·拉斯庫, P·波勒塞羅, J·萊維約基 申請人:歐里恩公司