專利名稱：：二氫嘧啶類化合物及其用于制備治療和預防病毒性疾病的藥物的用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及通式(I)的二氫嘧啶類化合物及其制備方法，包含上述化合物的藥物組合物，以及該類化合物或其異構體或其可藥用鹽或水合物作為藥物的用途，尤其是作為用于治療和預防乙型肝炎的藥物的用途。
背景技術：
：慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，世界范圍內廣泛流行的一種嚴重傳染病，與肝硬化和肝癌的發(fā)生密切相關。我國是乙型肝炎高發(fā)區(qū)，1992-1995年全國病毒性肝炎血清流行病學調查結果表明，我國人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)攜帶率為9.7%，估計約1.3億人為HBV攜帶者。對我國病毒性肝炎流行現(xiàn)狀的研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎年報告發(fā)病率從1990年的21.9/10萬升高到2003年的53.3/10萬，呈明顯上升趨勢(王曉軍，張榮珍，胡苑笙等疾病監(jiān)測，2004，19(8):290-292)。慢性乙型肝炎不僅嚴重影響人體健康，而且給家庭、社會造成沉重的經濟負擔，慢性乙型肝炎已成為我國重大的公共衛(wèi)生問題之一。用于治療慢性乙肝的藥物主要有兩類一一免疫調節(jié)劑和核苷類DNA聚合酶抑制劑(LoombaR.，LiangT.J.，Antivir.Ther.，2006，11(1):1-15)。前者包括干擾素-ot2b(週-ot2b，IntronA⑧)和聚乙二醇干擾素-a2a(peg-IFN-a2a,Pegasys);后者包括拉米夫定(Lamivudine，Epivir-HBV⑧)、阿德福韋酉旨(AdefovirDipivoxil,Hepsera⑧)和恩替卡韋(Entecavir,Baraclude)。相比較而言可供臨床應用的用于治療乙肝的藥物種類和數量還很少，因此不斷研究開發(fā)新的安全有效的抗病毒藥物，尤其是具有全新作用機制的藥物具有十分重要的意義。Deres等凈艮道了以Bay41-4109、Bay39-5493為代表的雜芳環(huán)取代的二氫嘧啶類(HAP)化合物，該類化合物能夠通過阻止正常核衣殼的形成起到抑制HBV復制的作用。臨床前數據顯示Bay41-4109有較好的藥物代謝參數(DeresK.，SchroderC.H.，PaessensA.，etal.Science,2003，299(5608):893-896)。對其作用機制研究發(fā)現(xiàn)，HAP通過與核心蛋白的113-143氨基酸殘基作用，改變了形成核衣殼的二聚體之間的夾角，導致形成不穩(wěn)定的膨脹的核衣殼，加速核心蛋白的降解(HackerH.J.，DeresK.，MildenbergerM.，etal.，Biochem.Pharmacol.2003，66(12):2273-2279)。本發(fā)明涉及了通式U)的二氬嘧啶類化合物或其異構體或其可藥用鹽或水合物，其中R代表單取代或多取代選自下述基團的相同或不同取代基氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺?；⑾趸?、氰基、羧基、羥基、(C「C6)-烷氧基、(C「C6)-烷氧羰基和(d-C6)-烷基，W代表(Cr-C6)-烷基，X代表氧或硫。本發(fā)明說明書中，(C廣CJ-烷基是指直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的基團，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基等。本發(fā)明說明書中，(CrCe)-烷氧基是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括但并
發(fā)明內容不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基等。本發(fā)明說明書中，((V"C6)-烷氧羰基是指具有l(wèi)-6個碳原于的直鏈或支鏈烷氧羰基，優(yōu)選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，包括但并不局限于曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基和叔丁氧羰基等。本發(fā)明化合物包括通式(I)及其異構體(Ia)和它們的混合物。其中所述式I異構體一般指其互變異構體或光學異構體。異構體(I)和(Ia)可以互變異構體平衡存在本發(fā)明化合物可以以光學異構體形式存在，所述光學異構體形式之間呈對映體或非對映體關系。本發(fā)明涉及這些對映體或非對映體以及它們的混合物。象非對映異構體一樣，外消旋體可通過已知方法拆分成立體異構體的單一成分，如在發(fā)明化合物的分子中引入另一手性基團，使其成為一對易于分離的非對映異構體，分離純化后除去引入的手性基團得到光學純的對映異構體。手性基團的引入可釆取如下方法[A〗l)加入堿的情況下，在適當的惰性溶劑中，通式(I)與分子中至少含一個手性中心的酸的酰氯或酸酐反應，或者通式(I)與分子中至少含一個手性中心的酸在適當的縮合劑存在下反應得通式(VII)和(Vffl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R、R'定義同上，R2代表至少含一個手性中心的?；蚧撬峄?，2)通式(vn)或(vni)在適當的溶劑中與強堿如醇鈉反應得通式(I)化合物的一對對映異構體。其中R、R'定義同上，分子中至少含一個手性中心的酸包括但并不局限于R或S構型的樟腦酸、樟腦磺酸、D或L構型的酒石酸、乳酸、蘋果酸、天然或非天然氨基酸及其衍生物等?？s合劑包括但并不局限于二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、N，N，-羰基二咪唑(CDI)、l-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亞胺(EDCI)、B0P(卡特縮合劑)等?；蛘遊B]1)手性伯氨RHSC冊2與雙乙烯酮或雙乙烯酮丙酮加成物，在加入堿或不加入堿的條件下，于惰性溶劑中反應制備得到CH3C0CH2C0NHCR3R4R5(IX)。其中R3、R4、R5為任意的不同取代基。2)在加入或不加入堿或酸的情況下，在適當的惰性溶劑中，通式(n)脒類或其鹽其中X定義同上:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>與通式(m)醛(in)其中R定義同上，以及通式(IX)CH3C0CH2C0NHCR3R4R5反應，得到一對易于分離的非對映異構體(X)和(XI)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中X、R、R3、R4、R5定義同上，3)通式(X)或(XI)在惰性溶劑中?；?，然后在適當的溶劑中進行亞硝基化，最后與醇鈉R力Na反應得通式(I)化合物的一對對映異構體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或"(I)手性伯氨是指分子中至少含一個手性中心的伯氨，可以為R構型或S構型。包括但并不局限于(R)或(S)-l-苯基乙胺、(R)或(S)-l-苯基丙胺、(R)或(S)-1-(2-萘基)乙胺、D或L型的天然或非天然氨基酸。利用下述反應方案舉例說明本發(fā)明化合物的手性拆分方法[1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>4)本發(fā)明化合物還可以呈鹽的形式。其可藥用的鹽是優(yōu)選的。其中可藥用的鹽包括但是并不局限于與無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸和硝酸所成的鹽以及與各種有機酸，如馬來酸、富馬酸、蘋果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、棕櫚酸等所成的鹽。其可藥用的鹽還包括但并不局限于本發(fā)明化合物的金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，或與氨或有機胺如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二曱基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、乙二胺、或2-苯基乙胺等成的銨鹽。本發(fā)明中的一些化合物可能用水或各種有機溶劑結晶或重結晶，在這種情況下，可能形成各種溶劑化物。本發(fā)明包括那些化學計量的溶劑化物，包括水合物，也包括在用低壓升華干燥法制備時形成的包含可變量水的化合物。定義如下的通式(I)化合物或其異構體及它們的鹽或水合物是優(yōu)選的，其中R代表單取代或多取代的選自下述基團的相同或不同取代基氫、鹵素、氰基、羧基、羥基、甲基、曱氧基，R'代表甲基、乙基、正丙基、異丙基，X代表氧或硫。定義如下的通式(I)化合物或其異構體及它們的鹽或水合物是非常特別優(yōu)選的，其中R代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基氫、氟或氯》^代表曱基或乙基，x代表氧或硫。本發(fā)明特別優(yōu)選的通式(I)化合物或其異構體或其可藥用鹽或水合物優(yōu)選下面的化合物(1)2-(噻吩-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-曱基-l，4-二氫嘧啶-5-曱酸甲酯(2)2-(呋喃-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-l，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(3)2-(噻吩-2-基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(4)2-(噻吩-2-基)-4-苯基-6-甲基-l，4-二氫嘧啶-5-曱酸甲酯(5)2-(呋喃-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-曱基-l，4-二氫嘧啶-5-曱酸乙酯本發(fā)明化合物通式(I)可通過下述方法制備A)在加入或不加入堿或酸的情況下，在適當的惰性溶劑中，ii^r(n)脒類或其鹽0(III)其中R定義同上，以及通式(IV)反應，CH3C0-CH2-C0-R1(IV)其中^定義同上，或者其中X定義同上，與通式(m)醛B)在加入或不加入堿或酸的情況下，于20-150X:，在適當的惰性溶劑中，通式(V)或(VI)(VI)其中R、R'定義同上，與上述通式(n)反應利用下述反應方案來舉例說明本發(fā)明方法:[A〗對A、B所有反應方案而言，適用的溶劑是所有的惰性有機溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醇類如乙醇、曱醇、異丙醇，醚類如二氧雜環(huán)己烷、乙醚、四氫呋喃、乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚或水醋酸、二曱基曱酰胺、二甲基亞砜、乙腈、吡啶和六甲基磷酰胺。反應溫度可在較寬的范圍內變化。通常該反應在20-150n進行，但優(yōu)選在各溶劑的沸點進行。該反應可在常壓，但也可在升高的壓力下進行。通常該反應在常壓下進行。該反應可在加入或不加入堿或酸的條件下進行。有機酸如曱酸、冰醋酸、甲磺酸、對甲苯磺酸，無機酸如鹽酸、石危酸、磷酸、硝酸等。但本發(fā)明反應優(yōu)選在相對弱的酸如乙酸或甲酸的存在下進行。該反應適用的堿優(yōu)選包括有機堿如三乙胺、甲基二乙胺、吡梵、六氫吡啶、嗎啉，無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、醋酸納、氫氧化鈉、氫氧化鉀。用作起始物質的通式(n)的脒可以按照文獻中記載的已知方法由相應的氛基化合物制備(參見Diana，G.D.，Yarinsky，A.,Zalay，E.S.，etal.J.Med.Chem.1969，12(9):791-793;Boere，R.J.，0akley，R.T.，Read,R.V.JOrganometal.Chem.1987，331:161-167;Judkins，B.D.，Alien,D.G.，Cook，T.A.Synth.Commun.1996，26(23):4351-4367;)。用作起始物質的通式(m)的醛是已知的，或者可以按照文獻中記載的已知方法制備(T.D.Harris和G.P.Roth，J.Org.Chem.1979,44,146;DE2165260，July1972;DE2401665,July1974;Mijanoet.al.CA1963,59，13929c;E.Adler，H.D.Becker,Chem.Scand.1961,15，849;E.P.Papadopoulos，M.Mardin，Ch.Issidoridis，J.Org.Chem.Soc.1956，78，2543)。用作起始物質的通式(V)或通式(VI)亞基一p—酮酯可按文獻記載的已知方法由通式(m)的醛和通式(IV)制備(參見G.Jones，"諾文葛耳縮合"，有機反應，第XV巻，第204頁起(1967))。本發(fā)明通式I化合物可以用常規(guī)方法單個合成，亦可用組合化學的混-分方法或平行合成的方法以庫(每個庫中至少含兩個，或5-1000個，最好是10-100個化合物)為單位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。關于制備通式I化合物更詳盡的說明見實施例。本發(fā)明化合物的抗病毒作用按Sells等人(M.A.Sells,M.L.Chen,G.Pro"Natl.Acad.Sci.1987，84，1005-1009)和Korba等(B.E.Korba，J.L.GerinAntiviralResearch1992，19，55-70)描述的方法測定。在96孔微量滴定板中進行抗病毒試驗。該板的笫一豎行只含生長培養(yǎng)基和HepG2.2.15細胞，用作空白對照。首先將試驗化合物的貯備液(5Q毫摩爾)溶解在DMS0中，用HepG2.2.15細胞生長培養(yǎng)基制備進一步稀釋液。通常將本發(fā)明的化合物以100jig/ml的試驗濃度(第1試驗濃度)吸移到微量滴定板第二豎試驗排的各孔中，然后用生長培養(yǎng)基加2。/。胎牛血清(25jal)進行稀釋，每次稀釋2倍，稀釋最高達2"倍。然后將225plHepG2.2.15細胞在生長培養(yǎng)基加2%胎牛血清中的懸浮液(5x1(T個細胞/inl)加到該96孔微量滴定板的每個孔中。該試驗混合物在37X:，5。/。C02條件下培育4天。然后吸出上清液并棄去，在各孔中加入225ji1新制備的生長培養(yǎng)基。再次加入本發(fā)明化合物，溶液體積25iu1。將該混合物再培育4天。在收獲上清液測定抗病毒效果之前用光學顯微鏡技術或生物化學檢測方法(如AlamarBlue染色或TrypanBlue染色)考察HepG2.2.15細胞毒性變化。然后收集上清液，并用真空將其吸收到用尼龍膜蓋住的96孔斑點印跡室中(按生產商的使用說明)。細胞毒性測定由物質誘發(fā)的在HepG2.2.15細胞中的細胞毒性或抑制細胞的變化可采用例如光學顯微鏡技術來測定，并以細胞形態(tài)的變化表示。這類在HepG2.2.15細胞中由物質誘發(fā)的變化與未經處理的細胞相比是明顯的，例如細胞溶解、空泡形成或細胞形態(tài)改變。以觀察細胞病變?yōu)橹笜耍?天顯微鏡下觀察細胞病變，完全破壞為4;75%為3;50%為2;25%為1;無病變?yōu)?。計算各濃度下平均細胞病變程度和抑制百分數。按Reed&Muench法計算半數有毒濃度(TC5。)，最大無毒濃度(TC。)。TC5。是指50%的細胞具有與相應的細胞對照相似的形態(tài)時的本發(fā)明化合物的濃度?？共《净钚詼y定將上清液轉移到斑點裝置(參見上文)的尼龍膜上之后，將HepG2.2.15細胞的上清液變性(l.5MNaCl/0.5MNa0H)、中和(3MNaCl/0.5MTrisHC1，pH7.5)和洗滌(2xSSC)。然后將濾膜在120X:保溫2—4小時使DNA被烘烤到該膜上。DM雜交通常采用非放射活性地高辛配基標記的乙型肝炎特異性DNA探針來測定尼龍濾膜上處理后的HepG2.2.15細胞的病毒DM。其中，每次都是依據生產商的使用說明將所述探針用地高辛配基標記、純化和雜交。簡單地說，預雜化和雜化是在5xSSC、lx封閉劑、Q."/。N-月桂酰肌氨酸、0.02%SDS和100jug青魚精子DNA中進行預雜交和雜交。在60*€進行30分鐘預雜交，用20-40ng/ml地高辛配基化的變性HBV特異性DM進行特異性雜交(14小時，60匸)。然后將過濾膜進行洗滌，進行HBVDNA的地高辛配基抗體檢測。地高辛配基標記的DNA的免疫學檢測按生產商的說明進行。簡單地說，該濾膜用封閉劑進行洗滌和預雜交(按制造商的說明)，然后用事先偶聯(lián)到堿性磷酸酶上的抗-DIG抗體進行雜交30分鐘。洗滌后，加入堿性磷酸酯酶底物CSPD，與濾器一起培養(yǎng)5分鐘，然后包在塑料薄膜中，并在37C再培養(yǎng)15分鐘。將過濾器暴露于x-射線膜上測量乙型肝炎特定DNA的化學發(fā)光信號(根據信號強度培養(yǎng)10分鐘至2小時)，計算半數抑制濃度(IC5。)。半數抑制濃度(IC5。)是指與未處理樣品相比，使乙型肝炎特異性帶減少50%時本發(fā)明化合物的濃度。本發(fā)明的化合物顯示出較強的抗病毒作用。雖然實施例1與實施例4結構類似，但取代基的變化導致兩者抗病毒活性相差數千倍。由于這類化合物對乙型肝炎(HBV)具有出乎預料的抗病毒活性，因此適于用來治療病毒引起的各種疾病，尤其是急性和慢性持久性HBV病毒感染引起的疾病。由HBV引起的慢性病毒性疾病可以導致各種不同嚴重程度的綜合癥狀，眾所周知，慢性乙型肝炎病毒感染可導致肝硬化和(或)肝細胞癌?？捎帽景l(fā)明化合物治療的適應癥的實例有治療可導致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染的，例如乙型肝炎病毒感染。特別優(yōu)選的是慢性乙型肝炎感染的治療和急性乙型肝炎病毒感染的治療。本發(fā)明化合物的藥物組合物，可以以下方面的任意方式施與口服、噴霧吸入、直腸給藥、鼻腔給藥、陰道給藥、局部給藥、非腸道給藥如皮下、靜脈、肌內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內或顱內注射或輸入，或借助一種外植的儲器用藥，其中優(yōu)選口服、肌注、腹膜內或靜脈內用藥方式。本發(fā)明化合物或含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可以單位劑量形式給藥。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑、包合物、埋植劑、貼劑、擦劑等。本發(fā)明的藥物組合物中還可以含有常用的載體，這里所述可藥用栽體包括但不局限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質，聚乙二醇，羧曱基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛酯等。載體在藥物組合物中的含量可以是1%-98%重量，通常大約占到80%重量。為方便起見，局部麻醉劑，防腐劑，緩沖劑等可直接溶于載體中?？诜瑒┖湍z嚢可以含有賦形劑如粘合劑，如糖漿，阿拉伯膠，山梨醇，黃芪膠，或聚乙烯吡咯烷酮，填充劑，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨醇，氨基乙酸，潤滑劑，如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解劑，如馬鈴薯淀粉，或可接受的增潤劑，如月桂醇鈉硫酸鹽。片劑可以用制藥學上公知的方法包衣?？谠卖抟嚎梢灾瞥伤陀偷膽腋∫海芤?，乳濁液，糖漿或酏劑，也可以制成干品，用前補充水或其它合適的媒質。這種液體制劑可以包含常規(guī)的添加劑，如懸浮劑，山梨醇，纖維素甲醚，葡萄糖糖漿，凝膠，羥乙基纖維素，羧曱基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，氫化的食用油脂，乳化劑，如卵磷脂，山梨聚醣單油酸鹽，阿拉伯膠；或非水載體(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加調味劑或著色劑。栓劑可包含常規(guī)的栓劑基質，如可可黃油或其它甘油酯。對胃外投藥，液態(tài)劑型通常由化合物和一種消毒的栽體制成。載體首選水。依照所選栽體和藥物濃度的不同，化合物既可溶于載體中也可制成懸浮溶液，在制成注射用溶液時先將化合物溶于水中，過濾消毒后裝入封口瓶或安瓿中。當皮膚局部施用時，本發(fā)明化合物可以制成適當的軟骨，洗劑，或霜劑的形式，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種的載體中。其中軟骨制劑可以使用的栽體包括但不局限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑和霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，爺醇和水。在上述藥物制劑中通式(I)的活性化合物的存在濃度應為該混合物總重量的約0.1~99.5%，優(yōu)選約0.5~95%(重量)。上述藥物制劑除了包含通式(I)的化合物外，還可進一步包含其它的藥物活性化合物。一般而言，已經證明有利的是無論在人體醫(yī)藥還是在獸醫(yī)藥中，本發(fā)明活性化合物的給藥總量每24小時為約0.5-500mg，優(yōu)選1-100mg/kg體重，如果合適的話，分多次單劑量給藥，以達到所要求的效果。單劑量中含活性化合物的量優(yōu)選為約l-80mg，更優(yōu)選為1-50mg/kg體重，但也可以不按照上述的劑量，即取決于治療對象的種類和體重、疾病的性質和嚴重程度、制劑的類型和藥物的給藥方式，以及給藥周期或時間間隔。具體實施方式下面的具體實施例是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，其不應理解為對本發(fā)明構成任何限制?；衔锏娜埸c由RY-1熔點儀測定，溫度計未較正。質鐠由MicromassZabSpec高分辨率質諳儀(分辨率1000)測定。^NMR由JNM-ECA-400超導NMR儀測定，工作頻率力NMR400MHz，13CNMR10謹z。實施例實施例12-(噻吩-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧^-5-甲酸甲酯的制備2-漆哈甲脒鹽酸鹽(SchaeferF.C.，PetersG.A.，etal.J.Org.Chem.;1961;26(2);412-418.)2.164mmol，2-氯-4-氟苯曱搭2.164mmol，乙酰乙酸甲酯2.164mmol及醋酸鈉2.2mmo1在無水乙醇10ml中回流反應20hr,濃縮，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到黃色結晶0.22g(收率30%);^-醒R(400MHz，CDCU52.55(3H，s，CH3);3.62(3H，s，CH3);6.00(1H，s，CH);6.89-6.94(1H，m，ArH);7.03-7.05(1H，dd，/產4.80Hz，/2=3.60Hz，ArH);7.11-7.14(1H，m，ArH);7.26-7.30(1H，m，ArH);7.33-7.34(1H，d，/2=3.60Hz，ArH);7.44-7.45(1H，d，,-4.80HzArH);MS(HREI)344,0448(M+)。實施例22-(呋喃-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-l,4-二氫嘧啶-5-曱酸曱酯的制備采用實施例1的方法，將其中的2-噻吩甲脒鹽酸鹽改為2-呋喃甲脒鹽酸鹽，得淡黃色顆粒0.23(收率3P/。)；^-NMR(400MHz，DMS0-《)52.32(3H,s，CH3);3.51(3H，s，CH3);5.50(1H，s，CH);6.59(1H，m，ArH);7.00-7.23(4H，m，ArH);7.78-7.83(1H，m，ArH);9.23-9.44(1H，BR，NH).MS(EI)346.2(M+)。實施例32-(噻吩-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-l，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備釆用實施例l的方法，將其中的2-氯-4-氟苯曱搭及乙酰乙酸曱酯分別改為2-氯苯曱醛及乙酰乙酸乙酯，得淡黃色顆粒0.26(收率34%);力-NMR(400MHz，CDC13)51.13-1.15(3H，t，/=7.0Hz，CH3);2.57(3H，s，CH3);4.04-4.07(2H，m，/=7.0Hz，CH2)6.07(1H，s，CH);7.02-7.04(1H，m，ArH);7.17-7.23(2H，m，ArH);7.32-7.39(3H，m，ArH);7.44-7.45(1H，m，ArH).MS,1)360.0698(M+)。實施例42-(噻吩-2-基)-4-苯基-6-甲基-l，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>采用實施例l的方法，將其中的2-氯-4-氟苯曱醛改為苯甲醛，得淡黃色顆粒0.20(收率30。/。)；^-NMR(400MHz，CDCl3)52.45-2.46(3H，s，CH3);3.66(3H，s，CH3);5.68-5.90(1H，s，CH);7.04-7.07(1H，m，ArH);7.23-7.45(6H，m，ArH).MS(FAB)313.2(M+l)。實施例52-(呋喃-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-l，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>釆用實施例l的方法，將其中的2-噻吩甲脒鹽酸鹽及乙酰乙酸甲酯分別改為2-呋喃曱脒鹽酸鹽及乙酰乙酸乙酯，得淡黃色顆粒O.22g(收率29%);卞-醒R(400MHz，CDCl3)51.ll-l.15(3H,t，/=7.2Hz，CH3);2.54(3H，s，CH3);4.03-4.06(2H，m，/=7.2Hz，CH2);6.10(1H，s,CH);6.92-6.93(1H，m，ArH);7.10-7.13(1H，m，ArH);7.31-7.34(1H，m，ArH);7.46(1H，s，ArH).MS(FAB)363.2(M+1)。實施例6化合物的細胞毒性及抗病毒活性測定照上述方法測定本發(fā)明化合物的細胞毒性及抗病毒活性，結果見表1表1化合物對HBVDM的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>權利要求1.通式(I)化合物或其異構體或其可藥用鹽或水合物，id="icf0001"file="A2007100006880002C1.gif"wi="50"he="52"top="37"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R代表單取代或多取代相同或不同的選自下述的基團的氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺?；?、硝基、氰基、羧基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基或(C1-C6)-烷基，R1代表(C1-C6)-烷基，X代表氧或硫。2.權利要求1的通式(I)化合物或其異構體或其可藥用鹽或水合物，其中R代表單取代或多取代相同或不同的選自下述的基團氫、鹵素、氰基、羧基、羥基、甲基、甲氧基，W代表甲基、乙基、正丙基、異丙基，X代表氧或硫。3.權利要求1的通式(I)化合物或其異構體或其可藥用鹽或水合物，其中R代表單取代或多取代相同或不同的下述基團氫、氟或氯，W代表甲基或乙基，X代表氧或石克。4.權利要求l的化合物或其可藥用鹽或水合物，其中所述化合物為(1)2-(噻吩-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-l，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(2)2-(呋喃-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1，4-二氫嘧啶-5-甲酸曱酯(3)2-(噻吩-2-基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-l，4-二氫嘧啶-5-曱酸乙酯(4)2-(噻吩-2-基)-4-苯基-6-甲基-l，4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(5)2-(呋喃-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-l，4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯。5.制備權利要求1-4任一項的化合物的方法，其包括如下步驟A)在加入或不加入堿或酸的情況下，在適當的惰性溶劑中，通式(n)脒類或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(III)其中R定義同上，以及通式(IV)反應，CH3CO-CH2-C0-R1(IV)其中W定義同上，或者B)在加入或不加入堿或酸的情況下，在適當的惰性溶劑中，通式(V)或(vi)與上述通式(n)反應其中x定義同上，與通式(II)醛(VI)其中R、R'定義同上。6.藥物組合物，包含權利要求l-5任一項的通式(I)的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽或水合物以及至少一種可藥用的載體，并且選擇性地還含有其它藥物活性化合物。7.權利要求1_5任一項的通式(I)的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物用于生產治療急性或慢性病毒性疾病的藥物的用途。8.權利要求1-5任一項的通式(I)的化合物、其所有可能的異構體或其可藥用的鹽或水合物用于生產治療急性或慢性乙型肝炎病毒感染的藥物的用途全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其異構體或其可藥用的鹽或水合物。本發(fā)明還涉及通式(I)化合物及其光學異構體的制備方法，以及通式(I)化合物或其異構體或其可藥用鹽或水合物的作為藥物的用途，尤其是作為用于治療和預防乙型肝炎的藥物的用途。文檔編號C07D409/04GK101225084SQ200710000688公開日2008年7月23日申請日期2007年1月16日優(yōu)先權日2007年1月16日發(fā)明者朱學軍,松李,王莉莉,肖軍海,趙國明,鄭志兵,武鐘申請人:北京摩力克科技有限公司