專利名稱：：取代的咪唑并雜環(huán)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及取代的咪唑并雜環(huán)，以及更具體地涉及取代的四氫咪唑并[1,5-"]吡嗪和取代的四氫-5//-咪唑并[1,5-"][1,4]二氮雜革化合物，以及它們在預(yù)防和治療大麻素受體相關(guān)疾病、紊亂和狀況例如疼痛、炎癥和瘙癢癥中的用途。
背景技術(shù)：
：典型的大麻素(cannabinoid)例如大麻-衍生的化合物A、四-氫大麻醇(A、THC)通過與G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族的特定成員相互作用來發(fā)揮它們的藥理學(xué)作用。迄今為止，已克隆并表征兩種大麻素受體CB1，在哺乳動物腦中并在較低程度上在外周組織中發(fā)現(xiàn)的受體；和CB2，主要在外周組織中，特別是在免疫系統(tǒng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的受體。這些大麻素受體的幾種內(nèi)源配體已被鑒定，其稱為內(nèi)源性大麻素(endocannabinoids)。綜述參見Hanus，L.O.,ZXscove^y/so/Wo"o/a"a/cfamz'ofeoAermioc"朋a6/"o/成Chem.Biodivers.(2007)8:1828-41。作為一種或兩種大麻素受體的調(diào)節(jié)劑的化合物已顯示產(chǎn)生多種在人中可具有治療益處的藥理學(xué)作用(參見，例如，Mackie,K.,camw^/"oWrece/toraas決era/ew"ctorgefe,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.(2006)46:101-122;Pertwee，R.G.，T7zef/zera/ew"c/o加"Wo/^/rw砂//zaftorgefe;^ocfl朋"W"o/A,AAPSJ.(2005)7:E625-654)。大麻素受體調(diào)節(jié)劑可以是激動劑、反向激動劑或中性拮抗劑，并且可能在與內(nèi)源配體相同(正位)的位點(diǎn)或不同(別構(gòu))位點(diǎn)相互作用。認(rèn)為在腦中CB1受體的活化調(diào)節(jié)與A9-THC和其他中樞作用大麻素配體相關(guān)的不期望的精神作用。結(jié)果，存在相當(dāng)大的興趣來開發(fā)具有CB2受體高親合性和選擇性的化合物(參見，例如，Raitio，K.H.等，7brg幼'"gAeG3朋a&"0/6/iece/for:Mw她,o叫Mocfe〃/"ga"dZ)eve/opw7e"fo/w/ec"ve//ga"成Curr.Med.Chem.(2005)12:1217-37)。CB2受體激動劑已顯示在神經(jīng)性和炎癥性疼痛臨床前模型中的效力，以及還可在癌癥、多發(fā)性硬化癥、骨質(zhì)疏松癥、阿爾茨海默氏癥、肝臟疾病和糖尿病中具有用途(Mackie，K.;RossRA;ca朋a6z,"ozWwevvWWos，Br.J.Pharmacol.(2008)153:177-78以及在其中引用的參考)。一直存在對鑒定新的CB2配體的需要，所述配體表現(xiàn)更高的受體選擇性、改進(jìn)的藥物樣性質(zhì)，并且對某些適應(yīng)癥，限制外周而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)具有較低或最小的作用。發(fā)明概述本發(fā)明提供具有式I結(jié)構(gòu)的化合物和式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、酸式鹽、水合物、溶劑化物(solvates)和立體異構(gòu)體本發(fā)明還提供式I化合物的立體異構(gòu)體的混合物。在式I化合物中，Y是NRa或^R,R2X'，其中X—是陰離子抗衡離子；m是等于l、2或3的整數(shù)；以及Z是鍵或選g-(CH2)p、-CH=CH-、-OC-、-CONH-和-CO-的二價(jià)連接基團(tuán)；其中p是1至6的整數(shù)?；鶊F(tuán)Ra選自氫、具有1至8個(gè)碳原子的烷基、各自具有3至6個(gè)碳原子的鏈烯基和炔基；芳基；各自具有3至8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基；-S02R3(條件是當(dāng)Ra是-S02R3，那么113不是氫)、-COR3、-CONR3R4、-CSNR3R4、-0)0113和-((:112、-雜環(huán)基；其中q是零或l至4的整數(shù)。Ra的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基部分各自任選地由獨(dú)立地選自鹵、羥基、氧代、氨基、硝基、氰基、羧基、-COR3、三氟甲氧基、三氟甲基、具有1至6個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的垸氧基、具有3至8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基和苯基的1至4個(gè)基團(tuán)取代。取代基R,和R2各自獨(dú)立地為具有1至4個(gè)碳原子的烷基。取代基R3和R4存在其一或都存在時(shí)，其各自獨(dú)立地選自氫、具有1至6個(gè)碳原子的烷基、具有3至6個(gè)碳原子的鏈烯基、具有3至6個(gè)碳原子的炔基、具有3至8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基、具有3至8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烯基、芳基以及4-、5-、6-、7-、8-和9-元雜環(huán)基。每一R3和R4任選地由獨(dú)立地選自下列的1至3個(gè)取代基取代具有1至6個(gè)碳原子的烷基，具有l(wèi)至6個(gè)碳原子的鹵代烷基，具有3至8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1至4個(gè)碳原子的酰基，芳基，5-、6-、7-和8-元單環(huán)雜環(huán)基，9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基，氨基，硝基，氰基，羥基，羧基，氧代和鹵。可選地，R3和R4與它們結(jié)合的氮原子一起形成4元、5元、6元、7元或8元雜環(huán)基部分?；鶊F(tuán)Rb通過式I的羰基結(jié)合并選自具有l(wèi)至8個(gè)碳原子的垸基、具有2至8個(gè)碳原子的鏈烯基、芳基、-NR5R6、4-R8-4-R9-取代的哌啶和4-R7-取代的哌嗪；其中Rb的烷基、鏈烯基和芳基任選地由獨(dú)立地選自下列的1至3個(gè)基團(tuán)取代具有1至4個(gè)碳原子的烷基，具有1至4個(gè)碳原子的垸氧基，具有2至4個(gè)碳原子的鏈烯基，具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，芳基，5-、6-和7-元雜環(huán)基，鹵，羥基，氨基，氰基和硝基。取代基Rs選自氫、1至4個(gè)碳原子的烷基鏈和具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基；其中烷基和囪代烷基任選地由獨(dú)立地選自具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、氨基和氰基的1至4個(gè)取代基取代。取代基R6選自下列氫，-CR10RUR12，-CRk)RhCORu，具有1至8個(gè)碳原子的垸基，具有3至10個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，芳基以及4-、5-、6-、7-、8-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基；其中烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自具有1至4個(gè)碳原子的烷基、芳基、鹵、羥基、氨基、-氰基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的羥基垸基、-COR13、-S02R和-S02NRsR9的1至5個(gè)取代基取代?？蛇x地，Rs和R6與它們結(jié)合的氮原子一起可形成5-、6-、7-或8-元單環(huán)雜環(huán)基、或9-元或10-元雙環(huán)雜環(huán)基，其中從R5和Re形成的雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自-CONRiR2和氧代的1至2個(gè)取代基取代。取代基R7選自-COR3、-COOR3、-S02R^n5-、6-及7-元雜環(huán)基。取代基Rs和R9獨(dú)立地選自氫，具有1至4個(gè)碳原子的烷基，具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基，具有至4個(gè)碳原子的垸氧基，具有2至4個(gè)碳原子的鏈烯基鏈，具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，芳基，5-、6-、7-和8-元單環(huán)雜環(huán)基，9-元和10-元雙環(huán)雜環(huán)基，鹵，羥基，具有1至4個(gè)碳原子的垸氧基，酰氨基，氨基，氰基或硝基。在兩個(gè)選擇的第一個(gè)中，R8和R9與它們結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)基環(huán)，其中雜環(huán)基環(huán)任選地由獨(dú)立地選自具有1至4個(gè)碳原子的烷基、鹵、氧代和芳基的1至3個(gè)取代基取代。在兩個(gè)選擇的第2個(gè)中，Rs和R9與它們結(jié)合的碳原子一起形成碳環(huán)，其中碳環(huán)任選地由獨(dú)立地選自具有1至4個(gè)碳原子的垸基、鹵、氧代和芳基的1至3個(gè)取代基取代。取代基Ru)選自氫和具有1至4個(gè)碳原子的烷基。取代基Ru選自氫，具有1至8個(gè)碳原子的烷基，具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基，具有2至4個(gè)碳原子的炔基鏈，具有3至10個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，芳基，5-、6-、7-和8-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-元和10-元雙環(huán)雜環(huán)基；其中Ru的垸基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自具有1至4個(gè)碳原子的垸基、具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)垸基、芳基、5-、6-、7-和8-元單環(huán)雜環(huán)基、9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基、卣、羥基、具有1至4個(gè)碳原子的垸氧基、氨基、胍基、氰基、氨基、氧代、-COOR1()、-CONR8R9、-S02NRsR9、-SR1()、-SOR!和-S02R!的1至3個(gè)取代基取代。取代基Ri2選自氫、具有1至4個(gè)碳原子的烷基和具有1至4個(gè)碳原子的羥基烷基。取代基R13選自-OR1Q和-NRsR9?；鶊F(tuán)Rc選自鹵、具有1至6個(gè)碳原子的烷基、具有2至6個(gè)碳原13子的鏈烯基、具有2至6個(gè)碳原子的炔基、具有3至10個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)垸基、具有3至8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烯基、具有1至4個(gè)碳原子的垸氧基、芳基、5-、6-、7-、8-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基；其中Rc的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)垸基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自具有1至4個(gè)碳原子的垸基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有l(wèi)至4個(gè)碳原子的鹵代垸基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代垸氧基、具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基、具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、具有4至8個(gè)碳原子的環(huán)烯基、鹵、羥基、氨基、(A)(A')(A")(A〃')芳基、(A)(A')(A")(A'〃)雜環(huán)基、-NR14R15、-(CH2)PNR14R15、氰基、硝基、氧代、-COOR14、-SOR14、-S02R14、-S02NRi4R15、-NRi5S02R16、-COR14、國CONRmR"和-NR"COR"的1至5個(gè)取代基取代；其中(A)、(A')、(A")和(A'〃)各自獨(dú)立地選自氫和具有1至4個(gè)碳原子的垸基，且(A)(A')(A〃)(A〃')雜環(huán)基的每一雜環(huán)基獨(dú)立地選自5-、6-、7-和8-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基。取代基R"、Ri5和R,6各自獨(dú)立地為氫或CVCV烷基；或任選地，取代基Rw和R,5與它們結(jié)合的氮原子一起形成5-元、6-元、7-元和8-元單環(huán)雜環(huán)基，9-元和IO元雙環(huán)雜環(huán)基環(huán)。在式I中，當(dāng)Rc是雜環(huán)基時(shí)，那么雜環(huán)基部分的環(huán)碳原子直接連接至Z，或在Z是鍵的情況下，連接至Z結(jié)合的咪唑基碳原子。本發(fā)明式I化合物的許多實(shí)施方式顯示與它們作為大麻素受體配體的活性有關(guān)的有用性質(zhì)以及結(jié)合這些受體的生物作用。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，式I化合物結(jié)合一種或更多種大麻素受體，例如不限于CB1和CB2。這些化合物包括那些可分類為對特定大麻素受體的激動劑、部分激動劑或反向激動劑的化合物，在某些實(shí)施方式中，這些化合物顯示對CB2受體優(yōu)于CB1受體的選擇性。一方面，大麻素受體是哺乳動物大麻素受體，例如人大麻素受體，其可以是人CB1或人CB2受體，包括但不限于人CB1或人CB2受體。本發(fā)明還提供用于預(yù)防和治療CB2相關(guān)和/或CB1相關(guān)疾病或狀況的藥物組合物。該藥物組合物包括式I化合物和藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體(vehicle)、稀釋劑、賦形劑或載體(carrier)。本發(fā)明迸一步提供通過施用式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、14酸式鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物來預(yù)防或治療CB2相關(guān)疾病或狀況的方法。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供通過施用式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酸式鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物來預(yù)防或治療CB2相關(guān)和/或CB1相關(guān)疾病、紊亂或狀況的方法。這些CB2相關(guān)疾病或狀況以及CB1相關(guān)和CB2相關(guān)疾病、紊亂和狀況非限制性地包括疼痛和炎癥，其中該疼痛可以是炎癥性疼痛、內(nèi)臟疼痛、神經(jīng)性疼痛或痛覺過敏。這些疼痛類型中的每一種可表現(xiàn)為急性或慢性疼痛。附圖簡述圖1顯示在CFA注射24小時(shí)時(shí)期內(nèi)，與單獨(dú)施用運(yùn)載體相比，爪內(nèi)施用弗氏完全佐劑(CFA)后，腹膜內(nèi)施用化合物91對縮爪閾值(pawwithdrawalthreshold)(以g表示)的抗痛覺過敏作用。圖2顯示在小鼠中皮下施用劑量為3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的化合物317和366，抑制乙酸-引起的扭動(writhing)的劑量反應(yīng)。圖3顯示在大鼠中(A)皮下施用化合物317和(B)口服施用化合物366抑制角叉藻聚糖-引起的超敏性的劑量反應(yīng)，化合物317的劑量為3mg/kg、10mg/kg禾口30mg/kg，化合物366的齊U量為1mg/kg、3mg/kg禾口10mg/kg。圖4顯示在大鼠神經(jīng)性疼痛模型中以3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg口服施用化合物317和366的劑量反應(yīng)。發(fā)明詳述下列定義說明本說明書使用的所列術(shù)語的含義垸基——具有指定碳原子數(shù)目的飽和支鏈或直鏈單價(jià)烴基。因此，術(shù)語烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基。1至6個(gè)碳原子的鏈還在本文中可互換地指定為C,-Q垸基；3至6個(gè)碳原子的鏈可以是可選地指定為C3-CV烷基等等。鏈烯基——是指在兩個(gè)碳原子之間具有至少一個(gè)雙鍵的支鏈或直鏈烴基。應(yīng)注意的是，在鏈烯基取代的氮中，不飽和碳原子不能直接結(jié)合至氮原子，即必須有至少一個(gè)不飽和碳(-CH2-或-CR'R〃-)介入氮原子和最近的不飽和碳原子之間。炔基——是指在兩個(gè)碳原子之間具有至少一個(gè)三鍵的支鏈或直鏈烴基。應(yīng)注意的是，在炔基取代的氮中，不飽和碳原子不能直接結(jié)合至氮原子，即必須有至少一個(gè)不飽和碳(-CH2-或-CR'R〃-)介入氮原子和最近的不飽和碳原子之間。鹵代烷基——具有一個(gè)或更多個(gè)由鹵素原子取代的氫原子的烷基基團(tuán)，其各自獨(dú)立地選擇以使具有多于一個(gè)鹵素原子的鹵代烷基基團(tuán)可以是混合的鹵代烷基，例如舉例來說2-氟、2-氯乙基或全鹵代如三氟甲基。烷氧基——是指(烷萄a(bǔ)"0-(烷基)b取代基，其中a是零或整數(shù)和b是整數(shù)并且烷基基團(tuán)如上所定義。因此例如烷氧基可以是但并不限于-O-甲基、O-乙基、-O-丙基、-(CH2)aO-甲基、-(012)30-乙基、-(CH2)a-0-丙基等等。環(huán)烷基——飽和單環(huán)、多環(huán)或橋連烴環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)或連接基。在取代的環(huán)焼基環(huán)中，取代基連接至環(huán)碳原子來取代氫原子。術(shù)語C3-Qc環(huán)烷基在本文用于指定3至10個(gè)碳原子的環(huán)，或3或更多個(gè)碳原子的環(huán)，其中剩余的碳原子形成環(huán)的一個(gè)或更多個(gè)垸基取代基。類似地，CVC7環(huán)烷基指定飽和或部分不飽和碳環(huán)，雖然不是所有的指定數(shù)目的碳原子必需是環(huán)碳原子。環(huán)烷基通常包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。但是，do環(huán)烷基包括1，3,3-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚基，其中十個(gè)指定的碳原子中的七個(gè)形成七元雙環(huán)碳環(huán)以及剩余的3個(gè)是甲基取代基。環(huán)烯基——部分不飽和單環(huán)、多環(huán)或橋連烴環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)或連接基，其在兩個(gè)碳原子之間具有至少一個(gè)雙鍵。在取代的環(huán)烯基環(huán)中，取代基連接至環(huán)碳原子來取代氫原子。術(shù)語C3-do環(huán)烯基在本文用于指定3至10個(gè)碳原子的環(huán)，或3個(gè)或更多個(gè)碳原子的環(huán)，其中剩余的碳原子形成環(huán)的一個(gè)或更多個(gè)烷基取代基。類似地，C3-C7環(huán)烯基指定為部分不飽和碳環(huán)，雖然不是所有的指定數(shù)目的碳原子必需是環(huán)碳原子。環(huán)烯基通常包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基。雜環(huán)基——飽和、部分不飽和或不飽和單環(huán)、多環(huán)或橋連烴環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)或連接基，其中至少一個(gè)環(huán)碳原子已被選自氮、氧和硫的雜原子取代。雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng)進(jìn)一步包括具有1、2、3或4個(gè)氮環(huán)原子的環(huán)系統(tǒng)，或具有0、1、2或3個(gè)氮環(huán)原子和一個(gè)氧或硫環(huán)原子的環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)系統(tǒng)可包括多于一個(gè)環(huán)雜原子，其中一個(gè)雜原子是氮和另一個(gè)選自氮、氧和硫。雜環(huán)基由從單個(gè)碳或氮環(huán)原子上去除一個(gè)氫原子而衍生。雜環(huán)基包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1，3-二氧雜戊環(huán)基、哺唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑垸基、2-吡唑啉基、吡唑垸基、吡唑基、異噴、唑基、異噻唑基、-惡二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1,4-二嗜烷基、嗎啉基、1,4~二噻垸基、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮雜革基(azepanyl)、二氮雜革基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、lH-剛唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基(l，8-napthyridinyl)、蝶啶基、奎寧環(huán)基。雜環(huán)基——如本文所用，還包括芳香雜環(huán)，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、-惡唑基、異喵唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，以及可以任選地被烷基取代。芳基烷基——任選取代的芳基，其連接至C,-C4烷基的末端碳原子。如本文所用，"雜環(huán)基"還包括雙環(huán)雜環(huán)基，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)是雜環(huán)，諸如，例如但不限于咪唑并吡嗪基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻吩基和喹啉基。芳基——不飽和的、Ti-電子共軛的6、8、10或14個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)或連接基團(tuán)。芳基通過從單個(gè)碳環(huán)原子上去除一個(gè)氫原子而衍生。芳基包括但不限于苯基、萘基、奠基、蒽基。氨基磺酰基垸基——式-NHS02-烷基的基團(tuán)。磺?；被榛?S02NH-垸基-的連接基團(tuán)或式-S02N(烷基)2的基團(tuán)。烷基氨基甲?；灰皇?烷基-C(O)NH-的連接基團(tuán)或式為-垸基-C(0)NH2的基團(tuán).17氨基甲酰基烷基——式-NHC(O)-烷基-的連接基團(tuán)或式-NHC(O)-垸基的基團(tuán)。鹵素-氟、氯、溴或碘。羧基——-式-COOH的基團(tuán)。羥基——-式-OH的基團(tuán)。氰基——-式-ON的基團(tuán)。氧代——-式K)的基團(tuán)，其中氧原子是雙鍵的。氨基——-式-皿2的基團(tuán)或具有式-NH-的連接基團(tuán)。氨基烷基——式-NH-垸基或-N(烷基)2的基團(tuán)。如本文所用，術(shù)語化合物、鹽、多晶型物、異構(gòu)體、溶劑化物也可互換地以復(fù)數(shù)形式指代(即多種化合物、鹽、多晶型物、異構(gòu)體和溶劑化物)。本發(fā)明的化合物可含有一個(gè)或更多個(gè)立體中心，其取決于所期望的各取代基的位置和性質(zhì)。這些立體中心可以(及)或CS)構(gòu)型存在，產(chǎn)生外消旋混合物和/或非對映異構(gòu)體混合物。部分或全部飽和環(huán)上的取代基也可以順式或反式形式存在。所有這些本文所述或示例的化合物的構(gòu)型(包括對映體和非對映異構(gòu)體)都考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物還可以作為單個(gè)立體異構(gòu)體或作為不同比例的混合物(例如，對映體富集的或外消旋體)存在。化合物的對映體混合物可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)純化和/或分離技術(shù)進(jìn)行部分或全部拆分，包括但不限于手性層析(例如手性衍生的固相)、形成和分離非對映異構(gòu)體鹽(例如酒石酸鹽或樟腦磺酸鹽)或酶促分離。非對映異構(gòu)體混合物可以基于它們物理和/或化學(xué)差異通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)分離，或通過上述方法分離。在本說明書中，式I化合物的鹽是指具有無機(jī)或有機(jī)抗衡離子或多個(gè)抗衡離子的化合物的復(fù)合物。例如，參見HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse;StahlP.H.，Wermuth,C.G.，Eds.;JohnWileyandSons,2002。藥學(xué)上可用的鹽包括通過用無機(jī)或有機(jī)酸處理作為堿起作用的化合物以形成一種鹽或多種鹽而獲得的鹽。另外的藥學(xué)上有用的鹽包括通過用無機(jī)或有機(jī)堿處理作為酸起作用的化合物以形成一種鹽或多種鹽而獲得的鹽。其它藥學(xué)上有用的鹽包括通過用例如烷基鹵化物如氯化物或溴化物的試劑處理堿性含氮基團(tuán)以形成一種季銨鹽或多種鹽而獲得的鹽。如本文所用，術(shù)語"溶劑化物"描述復(fù)合物，其中化合物配合有成比例數(shù)量的溶劑分子。具體的溶劑化物——其中所述溶劑是水——是指水合物。藥物和丙二醇(l,2-丙二醇)的組合已用于形成藥學(xué)的藥物溶劑化物。參見例如，美國專利號3,970,651。其它合適的溶劑化物是藥物化合物的水合物。這些水合物包括具有相當(dāng)活性的水合物或在施用后轉(zhuǎn)變回活性化合物的水合物。本文中描述和示例的本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)信號，該信號通過調(diào)節(jié)大麻素受體活性來調(diào)節(jié)生物活性。大麻素受體的調(diào)節(jié)可以這樣實(shí)現(xiàn)結(jié)合大麻素受體例如CB2和/或CBl后，本發(fā)明的化合物行使激動劑、部分激動劑、反向激動劑或拮抗劑的作用。大麻素受體調(diào)節(jié)可以通過行使激動劑作用的本發(fā)明化合物而活化?？蛇x地，大麻素受體的調(diào)節(jié)可以被拮抗抑制或失活。由CB2調(diào)節(jié)的一個(gè)具體信號是環(huán)腺苷酸(cAMP)的細(xì)胞內(nèi)濃度。如本文所用，術(shù)語"激動劑"意思是通過激活受體而產(chǎn)生生理反應(yīng)的分子。如本文所用，術(shù)語"反向激動劑"意思是趨向于逆轉(zhuǎn)激動劑作用的分子。目前的理論認(rèn)為，其發(fā)生的原因在于反向激動劑結(jié)合受體的無活性構(gòu)象比結(jié)合受體的活性構(gòu)象具有更高的親和性。如本文所用，術(shù)語"拮抗劑"意思是結(jié)合受體，從而干擾激動劑和它的關(guān)聯(lián)受體的相互作用或阻礙受體組成性活性的分子。如本文所用，術(shù)語"中性拮抗劑(neutralantagonist)"意思是結(jié)合受體的無活性構(gòu)象和結(jié)合受體的活性構(gòu)象具有相同的親和性，從而通過與激動劑競爭而抑制受體活性的分子。本發(fā)明的化合物具有式I的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，Y是氨基-基團(tuán)NRa或帶有陰離子抗衡離子X'的季銨基基團(tuán)(quaternaryaminoradical)l^R,R2。陰離子抗衡離子X'可以是任何陰離子抗衡離子，例如，舉例來說，無機(jī)抗衡離子例如氯或有機(jī)抗衡離子例如琥珀酸根；以及m是等于1、2或3的整數(shù)，以使含有Y的環(huán)包括與咪唑環(huán)稠合的6、7或8個(gè)環(huán)原子。Z是鍵或二價(jià)連接基團(tuán)，選自-(CH2)p-、-CH=CH-、-OC-、國CONH-和-CO-;其中p是1至6的整數(shù)。具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，其中Ra是氫或選自CrCs垸基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、-S02R3,-COR3、-CONR3R4、-CSNR3R4、-COOR3和-(CH2)q.連接的-雜環(huán)基的取代基；其中q是零或1至4的整數(shù)。Ra的垸基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基取代基任選地由各自獨(dú)立地選自鹵、羥基、氧代、氨基、硝基、氰基、羧基、-COR3,CrQ烷基、d-C4烷氧基、C3-C8垸基、苯基、三氟甲氧基和三氟甲基的1至4個(gè)基團(tuán)取代。在具有式I結(jié)構(gòu)的化合物中，Rb是通過羰基結(jié)合至咪唑基環(huán)的基團(tuán)。Rb選自CrCs垸基、CVC8鏈烯基、芳基、-NR5R6、4-&-取代的哌嗪基和4-R8、4-R9-取代的哌啶基；其中烷基、鏈烯基和芳基任選地由獨(dú)立地選自下列的1至3個(gè)基團(tuán)取代Q-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C6炔基、C3-Qo環(huán)烷基、CrQ烷氧基、芳基、5-元、6-元和7-元雜環(huán)基、鹵、羥基、氨基、氰基和硝基。在式I中，Rc基選自下列鹵、CVC6垸基、C2-Q鏈烯基、C2-C6炔基、C3-d。環(huán)烷基、C3-Q環(huán)烯基、CrQ烷氧基、芳基和5-元、6-元、7-元和8-元單環(huán)雜環(huán)基、9-元和10-元雙環(huán)雜環(huán)基。Rc的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自C,-Q烷基、Q-C4烷氧基、C,-C4鹵代烷基、d-C4鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烯基、鹵、羥基、氧代、氨基、氰基、硝基、(A)(A')(A〃)(A〃')芳基、(A)(A')(A〃)(A'〃)雜環(huán)基、NR14R15、(CH2)PNR14R15、-COOR14、SOR14、S02R14、S02NR14R15、NR15S02R16、COR14、CONR14R15和NR15COR16的1至5個(gè)取代基取代；其中(A)、(A')、(A〃)和(A〃')各自獨(dú)立選自氫和C廣C4垸基；以及(A)(A')(A〃)(A〃')雜環(huán)基的每一雜環(huán)基獨(dú)立地選自5-元、6-元、7-元和8-元單環(huán)雜環(huán)基、9-元和10-元雙環(huán)雜環(huán)基。在式I中，當(dāng)Rc是雜環(huán)基時(shí)，雜環(huán)基部分通過雜環(huán)的碳原子直接與Z部分結(jié)合，或如果Z是鍵，則與式I的咪唑環(huán)結(jié)合。取代基R,和R2各自為CrC4垸基。取代基R,和R2可以是相同或不同的支鏈或直鏈垸基取代基。取代基R3和R4各自獨(dú)立為選自下列氫、C,-C6烷基、C3-Cs鏈烯基、C3-Q炔基、C3-Cs環(huán)烷基、C3-Q環(huán)烯基、芳基和具有4至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基。每一R3和R4可以任選地由獨(dú)立地選自Q-C6垸基、CrC6鹵代垸基、C3-Cs環(huán)烷基、CVC4烷氧基、d-Q?；⒎蓟?、5-至8-元單環(huán)雜環(huán)基、9-、10-元雙環(huán)雜環(huán)基、氨基、硝基、氰基、羥基、羧基、氧代和鹵的1至3個(gè)基團(tuán)取代。但是，當(dāng)Ra是-S02R3，則R3不是氫?？蛇x地，R3和R4可以與它們結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)基部分，其中R3和R4形成的雜環(huán)基可以是4-元雜環(huán)基、5-元雜環(huán)基、6-元雜環(huán)基、7-元雜環(huán)基或8-元雜環(huán)基部分。取代基R5是氫或選自下列的取代基CrC4烷基和d-C4鹵代垸基。R5的垸基和鹵代烷基任選地由獨(dú)立地選自C,-C4垸氧基、羥基、氨基和氰基的l至4個(gè)取代基取代。取代基R6是氫或選自下列的取代基-CRk)RuR,2、-CRjoRhCOR^d-Cs烷基、CVQ。環(huán)垸基、芳基和雜環(huán)基；其中垸基、環(huán)烷基、芳基和5-、6-、7-、8-元單環(huán)雜環(huán)基和9-、10-元雙環(huán)雜環(huán)基可以任選地由獨(dú)立地選自C廣C4烷基、芳基、鹵、-OH、C廣C4烷氧基、-NH2、-CN、-N02的1至3個(gè)取代基取代。可選地，取代基R5和R6與它們結(jié)合的氮原子一起形成5-、6-、7-、8-元單環(huán)雜環(huán)基和9-、10-元雙環(huán)雜環(huán)基，其中單環(huán)雜環(huán)基或雙環(huán)雜環(huán)基任選地由選自氧代和-CONRiR2的1個(gè)或2個(gè)取代基取代。取代基R7選自下列-COR3、-C02R3、-802113以及5-、6-和7-元雜環(huán)基。取代基Rs和R9獨(dú)立地選自下列氫、C,-C4烷基、C,-Q鹵代烷基、CrC4垸氧基烷基、CVC4鏈烯基、CVC6環(huán)烷基、芳基、5-、6-、7-、8-元單環(huán)雜環(huán)基、9-、10-元雙環(huán)雜環(huán)基、鹵、羥基、d-C4垸氧基、氨基、21氨基、氰基和硝基。在第一選擇中，取代基Rs和R9與它們結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)基環(huán)，其中雜環(huán)基環(huán)任選地用d-Q烷基、鹵、氧代和芳基的1至3個(gè)取代基取代。在第二選擇中，取代基Rs和R9與它們結(jié)合的碳原子一起形成碳環(huán)，其中雜環(huán)基環(huán)任選地由選自Q-C4垸基、鹵、氧代和芳基的1至3個(gè)取代基取代。取代基Ru)是氫或CrCV烷基；以及取代基Ru選自氫和CrQ烷基、CVC6鏈烯基、C2-Q炔基、C3-do環(huán)烷基、芳基、5-元、6-元、7-元和8-元單環(huán)雜環(huán)基、9-元和10-元雙環(huán)雜環(huán)基；其中Ru的垸基、鏈烯基、炔基、環(huán)垸基、芳基和5-元、6-元、7-元和8-元單環(huán)雜環(huán)基、9-元和10-元雙環(huán)雜環(huán)基各自任選地由獨(dú)立地選自d-C4垸基、C3-C6環(huán)烷基、芳基和5-元、6-元、7-元和8-元單環(huán)雜環(huán)基、9-元和10-元雙環(huán)雜環(huán)基、鹵、羥基、Q-Q垸氧基、氨基、胍基、氰基、硝基、氧代、-COOR1Q、-CONR8R9、-S02NR8R9、-SR,o、-SOR!和-S02R!的1至3個(gè)取代基取代。取代基Ru選自氫、d-C4浣基和C,-C4羥基烷基；以及取代基R,3選自-OR、o和-NR8R9。取代基R,4、R,5和R化各自獨(dú)立地為氫或C,-C4烷基；或可選地，取代基R"和R,5與它們結(jié)合的氮原子一起形成5-元、6-元、7-元和8-元單環(huán)雜環(huán)基，9-元和10-元雙環(huán)雜環(huán)基環(huán)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，在式I化合物中，Y是NRa或W^R2X—，其中X.是鹵根離子；以及Ra選自下列氫、CrC6烷基、環(huán)丙基、-S02R3、-COR3、-CONR3R4、-CSNR3R4、-C02R3和-(CH2)p雜環(huán)基，其中p是0或l;m為l或2;和Ra的垸基、芳基和雜環(huán)基各自任選地由卣、羥基、環(huán)丙基、乙?；虮交〈?。在該實(shí)施方式中，取代基R3選自CrC5烷基、環(huán)丙基、5-元雜環(huán)基、6-元雜環(huán)基和芳基；其中Ra的芳基取代基任選地由氰基、硝基、鹵或三氟甲基取代。在該實(shí)施方式的一個(gè)具體方面，Ra基是氫、C,-Q烷基、4-氟苯基-磺酰基或-(CH2)p-嘧啶基，其中Ra的垸基任選地由環(huán)丙基取代。在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方式中，基團(tuán)Rb選自d-Q烷基、C2-C6鏈烯基、NR5R6、—NN-R7a:ri—N、y。8\_/和\_/R9;其中Rb的烷基任選地由芳基取代以及R3是芳基和Rs是氫。取代基R6選自下列-CR10RUR12、-CRh)RuCOR！3、C廣q垸基、C3-d。環(huán)烷基、芳基以及5-元、6-元、7-元和8-元單環(huán)雜環(huán)基、9-元和10-元雙環(huán)雜環(huán)基。R6的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基取代基本身任選地由獨(dú)立地選自甲基、芳基、鹵和羥基的1至3個(gè)取代基取代。另外，在該實(shí)施方式中，&的雜環(huán)基任選地由單個(gè)-CONHR,R2取代基取代。取代基R7是-COR3或6-元雜環(huán)基。取代基R8和R9獨(dú)立地選自氫、CrC4垸基、d-C2鹵代垸基、d-C3烷氧基烷基、C3-Q環(huán)垸基、-CONH2、5-元單環(huán)雜環(huán)基、6-元單環(huán)雜環(huán)基和9-元雙環(huán)雜環(huán)基和10-元雙環(huán)雜環(huán)基;其中Rs和R9的d-C4烷基以及5-和6-元單環(huán)雜環(huán)基任選地由6-元單環(huán)雜環(huán)基、或1個(gè)或2個(gè)甲基基團(tuán)取代?？蛇x地，R8和R9與它們結(jié)合的原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)基環(huán)，其中碳環(huán)或雜環(huán)基環(huán)任選地由獨(dú)立地選自甲基、鹵、氧代和芳基的1至2個(gè)取代基取代。在該實(shí)施方式中，取代基R^是氫或d-C4垸基；以及取代基Rn選自氫、CrCs垸基、CVCH)環(huán)垸基、芳基、d-CV烷基芳基以及5-元和6-元單環(huán)雜環(huán)基；其中Rn的垸基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自CrC4垸基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、5-元雜環(huán)基、6-元雜環(huán)基和9-元雙環(huán)雜環(huán)基、鹵、羥基、-COOR,o、-CONR8R9和-S02NR8R9的1至3個(gè)取代基取代。在該實(shí)施方式的一方面，基團(tuán)Rb是NR5CHRCOR13。在該方面的一個(gè)具體實(shí)例中，其中Rb是NR5CHRuCORn，取代基尺5是氫以及&3是NRsR9。在該方面的另一個(gè)實(shí)例中，取代基Rs是氫以及R9是甲基。在該實(shí)施方式的一個(gè)具體方面，基團(tuán)Rb是-NHCH(tBu)CONHCH3。本發(fā)明提供式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方式，其中m是等于l或2的整數(shù)以及基團(tuán)Rc選自下列鹵、CrC6烷基、C2-Q鏈烯基、C3-C7環(huán)垸基、C3-C7環(huán)烯基、芳基、5-元雜環(huán)基、6-元雜環(huán)基、7-元雜環(huán)基和10-元雙環(huán)雜環(huán)基。Rc的垸基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自d-C4垸基、CrCV烷氧基、CrC4鹵代烷氧基、CrC4鹵代烷基、23C3-C6環(huán)垸基、芳基、5-元雜環(huán)基、6-元雜環(huán)基、7-元雜環(huán)基、鹵、羥基、氨基、-NR14R15、-(CH2)pNR14Ri5、氰基、硝基、氧代、-COOR14、-S02R14、-S02NR14R15、-NR15S02R16、-COR14、-〇01^141115和-]^115(:01116的1至3個(gè)取代基取代。在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方式中，Z是鍵，或Z是-(CH。p或-CH^CH-;以及基團(tuán)Rc選自C3-Q環(huán)烷基、C3-Q環(huán)烯基、苯基、5-元雜環(huán)基和6-元雜環(huán)基，其中Rc的環(huán)垸基、環(huán)烯基、苯基和雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自d-C4烷基、d-C4垸氧基、C3-Q環(huán)烷基、鹵、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、氰基和另外任選獨(dú)立選擇的鹵取代基的1個(gè)或2個(gè)取代基取代。在式I化合物以上實(shí)施方式的一方面，Z是鍵以及基團(tuán)Re是任選地取代的苯基，其中Rc的苯基任選地由獨(dú)立地選自鹵、甲基、甲氧基、三氟甲基和氰基的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代；以及Rc的苯基進(jìn)一步任選地由另外的鹵取代基取代。在該實(shí)施方式的一個(gè)具體方面，基團(tuán)Rc是下列之一苯基、3-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2-氟-5-氯苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、2-氟-4-甲基-5-氯苯基、2,4-二氟-5-氯苯基、2,4,5-三氟苯基、3,4,5-三-氟苯基、2,5-二氟-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲基-4-氟苯基、2-氟-3-氯苯基、3-三氟甲基-苯基、3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基和3-氟-4-氯苯基。在式I化合物以上實(shí)施方式的一個(gè)具體方面，Z是鍵以及基團(tuán)Rc選自苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,4-氟-5-氯苯基和2，4,5-三氟苯基。在式I化合物以上實(shí)施方式的另一方面，Z是鍵以及基團(tuán)Rc選自下列CVC6烷基、C2-Q鏈烯基、(VQ環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、5-元雜環(huán)基和6-元雜環(huán)基。在式I化合物以上實(shí)施方式的這個(gè)方面，Rc的垸基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自d-C4垸基、甲氧基、三氟甲基、CVC6環(huán)垸基、鹵、羥基和氰基的1至2個(gè)取代基取代。在該實(shí)施方式的一個(gè)具體方面，基團(tuán)Rc選自乙基、正丙基、異丙基、1,2-二甲基丙基、異丁基、3,3-二甲基丁基、正戊基、正己基、1-甲基-2，2，2-三氟乙基、環(huán)丙基乙基、乙烯基、丙烯-l-基、丙烯-2-基、2-甲基丙烯-1-基、3，3-二甲基丁-2-烯-2-基、2-甲基丙烯-l-基、l-戊烯-l-基、l-己烯-l-基、3-甲氧基丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、4，4,-二氟環(huán)己基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-基、環(huán)己烯-l-基、4-甲基環(huán)己烯-l-基、4-叔-丁基-環(huán)己烯-l-基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯-l-基、噻吩-3-基乙基和2-(噻吩-3-基)乙烯-l-基。在式I化合物以上實(shí)施方式的一個(gè)具體方面，基團(tuán)Rc選自二氫吡喃-2-基、四氫吡喃-2-基、二氫吡喃-4-基、哌啶-4-基、吡啶-2-基、3，4-二氫哌啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-4-基、嘧啶-5-基、1-甲基吡唑_4-基、3,5-二甲基異喵唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、4-甲基噻吩-3-基、呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基和2，3-二氫苯并[b][l，4]二氧芑-6-基。本發(fā)明進(jìn)一步提供具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，酸式鹽、溶劑化物(包括水合物)和立體異構(gòu)體。本發(fā)明還提供具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體混合物，其中所述混合物可包括等量的每種立體異構(gòu)體，或所述混合物可含有相對于一種立體異構(gòu)體過量的另一立體異構(gòu)體。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，具有式I結(jié)構(gòu)的化合物結(jié)合一種或更多種大麻素受體，例如但不限于CB1或CB2受體。本發(fā)明的某些化合物顯示對CB2受體的ECso為約0.1nM至約10^M;或約1nM至約1nM;或約5nM至約500nM。如本文所用，大麻素受體相關(guān)疾病、狀況或紊亂是通過大麻素受體——例如并不限于CB2或CB1——的調(diào)節(jié)可預(yù)防或可治療的任何疾病、狀況或紊亂。所述調(diào)節(jié)可以由激動劑活化，或由反向激動劑抑制。大麻素受體可以是任何哺乳動物大麻素受體，例如但不限于人大麻素受體或大鼠大麻素受體。一方面，本發(fā)明的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物是激活大麻素受體的大麻素受體激動劑。大麻素受體相關(guān)疾病、狀況或紊亂可以是任何大麻素受體相關(guān)疾病、狀況或紊亂，例如并且不限于..疼痛、炎癥、免疫調(diào)節(jié)和瘙癢癥；以及還可以包括破骨細(xì)胞發(fā)生。大麻素受體相關(guān)疾病、狀況或紊亂還可以是肥胖。大麻素受體相關(guān)疼痛可以是神經(jīng)性疼痛、軀體疼痛、內(nèi)臟疼痛、皮膚疼痛、眼睛疼痛、耳疼痛、糖尿病疼痛、炎性腸病或腸易激綜合癥相關(guān)的疼痛、突發(fā)(break-through)癌癥疼痛、轉(zhuǎn)移癌癥疼痛、病毒引起的疼痛(例如AIDS相關(guān)疼痛)或化療引起的疼痛。大麻素受體相關(guān)炎癥可以是眾多原因中的任何一種引起的耳或眼睛炎癥；由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、炎性腸病、腸易激綜合癥、腎透析、昆蟲叮咬引起的炎癥，或者炎癥可以是由自身免疫引起的炎癥。大麻素受體相關(guān)瘙癢癥可以是阿片類-引起的瘙癢癥，其中所述瘙癢癥是由使用或?yàn)E用阿片類例如嗎啡而造成的。大麻素受體可以是任何哺乳動物大麻素受體，例如但不限于人大麻素受體或大鼠大麻素受體。一方面，本發(fā)明的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物是激活大麻素受體的大麻素受體激動劑。在一些實(shí)施方式中，化合物的具體劑量和施用途徑可以由臨床醫(yī)生選擇以完全預(yù)防或治愈疾病、狀況或紊亂。在其他實(shí)施方式中，由臨床醫(yī)生選擇的化合物的具體劑量和施用途徑改善或降低疾病、狀況或紊亂的一個(gè)或更多個(gè)癥狀。如本文所用，本發(fā)明的合成肽酰胺的"有效劑量"或"充分劑量"是指本文所述化合物的量可治療有效地抑制、預(yù)防或治療具體疾病、紊亂、狀況的癥狀或副作用。如本文所用，"藥學(xué)上可接受的"是指化合物、材料、組合物和/或劑型，其在可靠的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，合適與人類和動物的組織接觸而不具有嚴(yán)重毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)或其它并發(fā)癥，具有相當(dāng)?shù)睦?風(fēng)險(xiǎn)比——其對正在接受治療的醫(yī)療狀況是合理的。如本文所用，"藥學(xué)上可接受的鹽"是指化合物的衍生物，其中通過制備其酸式或堿式鹽來修飾母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包26括但不限于堿性殘基例如胺的無機(jī)或有機(jī)酸式鹽；酸性殘基例如羧酸和類似物的堿性或有機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如由無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的傳統(tǒng)無毒鹽或季銨鹽。例如，這些傳統(tǒng)無毒鹽包括從無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、磷酸、硝酸等衍生的鹽；以及從有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫酸(pamoic)、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。這些生理上可接受的鹽由本領(lǐng)域己知方法制備，例如，通過用含水醇中的過量的酸溶解游離胺堿，或用堿金屬堿例如氫氧化物或胺中和游離羧酸。因此，合成肽酰胺的藥學(xué)上可接受的鹽可以從任何具有酸性、堿性或兩種官能團(tuán)的這種肽酰胺形成。例如，具有羧酸基的肽酰胺可以在藥學(xué)上合適的堿存在的情況下形成與陽離子例如鈉或鉀陽離子配對的羧酸根陰離子。類似地，具有胺官能團(tuán)的肽酰胺可以在藥學(xué)上合適的酸例如鹽酸存在的情況下形成鹽。用于式I化合物腸胃外制備物的藥學(xué)上可接受的載體包括水性運(yùn)載體、非水性運(yùn)載體、抗微生物劑、等滲劑、緩沖液、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮和分散劑、乳化劑、多價(jià)螯合劑或螯合劑和其它藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。水性運(yùn)載體的例子包括注射用氯化鈉、注射用Ringers液、注射用等滲右旋萄糖、注射用無菌水、注射用右旋糖和乳酸化的Ringers溶液。非水性腸胃外運(yùn)載體包括蔬菜來源的不揮發(fā)性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。抑制細(xì)菌或抑制真菌濃度的抗微生物劑必須加入在多劑量容器中包裝的腸胃外制備物，其包括酚或甲酚、汞制劑、芐基醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯節(jié)烷銨(benzalkoniumchloride)禾卩氯化節(jié)乙氧銨(benzethoniumchloride)。等滲劑包括氯化鈉和右旋糖。緩沖液包括磷酸鹽和擰檬酸鹽?？寡趸瘎┌▉喠蛩釟溻c。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。懸浮和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化劑包括Polysorbate80(Tween80)。還可引入金屬離子劑的多價(jià)螯合或螯合劑例如乙二胺四乙酸。藥學(xué)上的載體還包括乙醇、聚乙二醇和丙二醇用于水混溶性運(yùn)載體，并且通過添加氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸可將pH值調(diào)整到生理相容pH值。包括本發(fā)明的式I化合物的藥物組合物可以靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、鼻內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、口服或外部(例如舉例來說至眼睛)遞送或施用。組合物可以被施用，用于患有疾病或紊亂或處于疾病或紊亂風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的預(yù)防或治療。預(yù)防被定義為旨在維持個(gè)體健康的措施。對于治療應(yīng)用，藥物組合物通常以充分抑制、防止或減輕疾病或紊亂的量施用至患有疾病、狀況或紊亂的受試者。足以完成這一點(diǎn)的量被定義為"治療有效劑量"。本發(fā)明的藥物組合物可以施用至哺乳動物，以上述任何制劑和遞送方式用于預(yù)防或治療目的。哺乳動物可以是任何哺乳動物，例如馴養(yǎng)或未馴養(yǎng)的哺乳動物、或甚至是野生哺乳動物。哺乳動物可以是任何哺乳動物，例如，舉例來說靈長類動物、有蹄類動物、犬科動物或貓科動物。舉例來說并不受限制哺乳動物可以是寵物或陪伴動物，例如狗或貓；高價(jià)值哺乳動物，例如純種或展示動物；農(nóng)場動物，例如牛，山羊，綿羊或豬；或靈長類動物，例如猿或猴。在一個(gè)實(shí)施方式中，哺乳動物大麻素受體是人大麻素受體，例如CB1或CB2受體。不期望被任何具體理論束縛，認(rèn)為的是，由于它們結(jié)合和調(diào)節(jié)CB2受體活性的能力，本發(fā)明的化合物用于治療狀況或病癥，其包括但不限于炎癥性疾病，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病、牛皮癬、濕疹、多發(fā)性硬化癥、糖尿病和甲狀腺炎。本發(fā)明的某些化合物還可以用于治療病癥，其包括但不限于疼痛(例如炎癥性疼痛、內(nèi)臟疼痛、術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、神經(jīng)性疼痛、肌骨骼疼痛、痛經(jīng)、月經(jīng)疼痛、偏頭痛、頭痛)；皮膚病癥(例如曬傷、皮炎、瘙癢癥)；肺病癥(例如慢性阻塞性肺疾病、咳嗽、哮喘、支氣管炎)；眼部病癥(例如青光眼、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、結(jié)膜炎)；消化道病癥(例如潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥、腹部疾病、炎性腸病、胃食管反流疾病、器官移植、惡心、嘔吐)；心血管病癥(例如中風(fēng)、心搏停止、動脈粥樣硬化、心肌缺血)；神經(jīng)退化、神經(jīng)炎性或精神病癥(例如老年癡呆癥、阿爾茨海默氏疾病、血管性癡呆、肌蔞縮性側(cè)索硬化癥、神經(jīng)炎癥、耳鳴)；膀胱病癥(例如膀胱反射亢進(jìn)、膀胱炎)和癌癥，例如舉例來說，淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤、急性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、皮膚癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、腎癌、肺癌、胰腺癌。另外，本發(fā)明的某些化合物可以用于調(diào)節(jié)骨形成和/或吸收，用于治療狀況，其包括但不限于強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)、痛風(fēng)相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥。本發(fā)明的某些化合物還可以用于治療神經(jīng)性疼痛，其包括但不限于糖尿病神經(jīng)病變，纖維肌痛，下腰痛，坐骨神經(jīng)痛，來自物理創(chuàng)傷、癌癥、截肢手術(shù)、毒素或慢性炎癥狀況的疼痛。本發(fā)明的化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽可以標(biāo)準(zhǔn)方式施用，例如口服、腸胃外、舌下、皮膚(dermally)、經(jīng)皮、直腸、或經(jīng)吸入、或通過口腔、鼻腔、眼或耳施用。一般方法所有涉及濕氣敏感化合物的反應(yīng)均在無水氮?dú)饣驓鍤鈿夥障逻M(jìn)行。所有試劑均從商業(yè)來源購買并不進(jìn)行進(jìn)一步的純化而使用。除非另有說明，用于實(shí)施例中的原材料獲自容易得到的商業(yè)來源或通過有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法合成。在帶有300瓦磁電管的BiotageInitiator60微波系統(tǒng)(Charlottesville，VA;型號10986-22V)中，實(shí)施在微波輻射條件下進(jìn)行的反應(yīng)。正相層析和反相層析在ISCOCombiFlashCompanion、CombiFlashCompanion/TS系統(tǒng)(TeledyneIsco，Inc.,Lincoln,NE)或ISCOCombiFlashSq16x中進(jìn)行。反相層析也在帶有3100質(zhì)量檢測儀的WatersAuto純化系統(tǒng)上進(jìn)行。HPLC柱是WatersXBridgeC185|imOBD19xl50mm;洗脫液是A:含有0.1%甲酸的水，和B:含有0.1%甲酸的乙腈。梯度洗脫從5%B到95%B。總運(yùn)行時(shí)間為13分鐘。質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)在WatersSQ檢測儀/3100質(zhì)量檢測儀上使用電噴霧技術(shù)或在具有Waters600HPLC泵和2487UV檢測儀和帶有聯(lián)合抽氣裝置的1525u二元LC泵的WatersZQ質(zhì)譜儀上獲得?；衔镞€通過它們在下列系統(tǒng)之一上的LCMS-電噴霧/化學(xué)電離質(zhì)譜(LCESCI-MS)進(jìn)行表征(1)WatersHPLC-MS系統(tǒng)(WatersCorp.,Milford,MA)，配置有2767樣品管理器、2545二元梯度模塊、SFOSystemFluidicsOrganizer、2996光電二極管陣列檢測儀和3100質(zhì)量檢測儀。以正ESCI模式在220-280nm的波長范圍收集數(shù)據(jù)。從100-1400原子質(zhì)量單位(amu)掃描光譜。HPLC柱是WatersXBridgeC183.5|iim4.6x30mm;洗脫液是A:含有0.1°/。甲酸的水，和B:含有0.1%甲酸的乙腈。梯度洗脫從5。/。B至95。/。B，進(jìn)行2.3分鐘，起始維持0.2分鐘并在95%B最終維持0.5分鐘?？傔\(yùn)行時(shí)間為四分鐘。(2)Waters(WatersCorporation,Milford，MA)UPLC-MS系統(tǒng)，配置有Acquity樣品管理器、Acquity二元溶劑溶劑管理器、Acquity光電二極管陣列檢測儀、Acquity蒸發(fā)光散射檢測儀和SQ檢測儀。在220nm和254nm并以正電噴霧-化學(xué)電離模式收集數(shù)據(jù)。使用的UPLC柱是WatersAcquityUPLCBEHC181.7um2.1x50mm。從100-1400amu掃描光譜。洗脫液是A:含有0.1°/。甲酸的水，和B:含有0.1%甲酸的乙腈。應(yīng)用從5%B至95%B的梯度洗脫，0.8分鐘，流速0.8毫升每分鐘，在95%B最終維持0，2分鐘。總運(yùn)行時(shí)間為1.5分鐘。使用BrukerAvance光譜儀(DPX400Shielded)、JeolECX400MHz光譜儀或BrukerAvanceIII(400MHz，屏蔽的)光譜儀——其配置有梯度多核寬帶氟觀察(GradientMultinuclearBroadbandFluorineObserve,BBFO)探針——來記錄核磁共振光譜。在指示溶劑中獲得光譜?；瘜W(xué)位移(S)以ppm(從定義為0ppm的TMS向低磁場或高磁場移動每百萬中的份數(shù))給出。耦合常數(shù)J以赫茲(Hz)給出。NMR光譜中的峰形以下列符號指示、，(四重峰)、V(三重峰)、M，(雙峰)、's，(單峰)、'brs，(寬單峰)、'br，(寬)、'm，(多重峰)和'brd,(寬雙峰)。本文所用縮寫AcOH乙酸Boc/皮-丁氧羰基Celite硅藻土DAST(二乙氨基)三氟化硫DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]H^—-7-烯DCM二氯甲烷DIPEAN,N-二異丙基乙胺DMF二甲基甲酰胺DCE二氯乙烷D正AN，N-二異丙基乙胺EDCIN-(3-二甲氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺eq.當(dāng)量EtOAc乙酸乙酯HBTUO-(苯并三唑-l-基)-N,N，N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽HC1鹽酸HOAc乙酸HOBtN-羥基苯并三唑iPrOH異丙醇KH氫化鉀LiOH氫氧化鋰MeCN乙腈MeOH甲醇NBSN-溴琥珀酰亞胺NCSN-氯琥珀酰亞胺pd-(dppf)ci2二氯[i，r-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(n)Pd(Ph3P)4四(三苯基膦)鈀(o)Ph3p三苯基膦TBAI四丁基碘化銨TBTUO-(苯并三唑-l-基)-N,N，N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽t-BuLi叔-丁基鋰TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃一般合成方案方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>二乙氧基乙腈(化合物l-l)與丙酸3-亞氨基酯1-2反應(yīng)以提供縮醛1-3。在酸性條件下例如在乙酸存在的情況下，縮醛被轉(zhuǎn)化為醛卜4。使用適合的被保護(hù)的羥基胺(1-5,PG=保護(hù)基、例如芐基)用1-5還原胺化1-4提供l-6。醇向氯化物1-7的轉(zhuǎn)化通過與氯化試劑例如亞硫酰氯的反應(yīng)完成。用適合的堿加熱后，式1-7化合物環(huán)化為1-8。使用NBS或溴來溴化1-8，提供酯l-9。(可選地，l-8的氯化通過與NCS反應(yīng)完成)。使用例如堿如氫氧化鋰將酯水解為酸1-10，然后使用偶聯(lián)劑例如EDCI或TBTU或HBTU將胺偶聯(lián)至酸，以產(chǎn)生所期望的酰胺1-11?？蛇x地，用氯化試劑例如亞硫酰氯處理酸1-10提供?；?-14，其然后用胺處理以提供式l-ll化合物。將溴化物l-li與硼酸在Suzuki反應(yīng)條件下偶聯(lián)產(chǎn)生1-12。然后使用適合于具體保護(hù)基的條件下去除保護(hù)基，以提供化合物1-13。參見ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis.2ndEd,Greene,TheodoraW.;Wuts，PeterG.M.USA.(1991)，473pp.Publisher:JohnWiley和Sons,Inc.,NewYork,N.Y.在下列方案2中，用異硫氰酸酯或異氰酸酯(例如異氰酸2-氟苯基酯)處理式2-l化合物以提供2-2?？蛇x地，將胺2-l用氯甲酸酯衍生物或酰基氯進(jìn)行?；?，或用磺?；仍趬A性條件下(例如三乙胺)進(jìn)行磺酰化以分別產(chǎn)生2-3、2-4或2-5。在另一個(gè)選擇中，使用偶聯(lián)劑例如EDCI，用羧酸處理胺2-l以提供2-4。在氫化物來源例如三乙酰氧硼氫化鈉存在的情況下用醛或酮還原胺化2-l，提供2-6。用l-(乙氧環(huán)丙氧基)三甲基硅垸處理式2-l化合物，提供式2-7化合物。還在另一個(gè)選擇中，用鹵化的雜環(huán)例如2-氯嘧啶處理化合物2-l以提供2-8。如下列方案3中所示，使用適當(dāng)?shù)慕饘俅呋瘎?例如Pd-(dppf)Cl2或Pd(Ph3P)4)，中間體3-l與乙硼烷例如雙(頻哪醇合)二硼反應(yīng)，以產(chǎn)生3-2，其進(jìn)而用烷基或芳基鹵化物例如芐基溴處理以提供3-3?？蛇x地，使用適當(dāng)?shù)慕饘俅呋瘎├绱姿徕Z或Pd(Ph3P)4，中間體3-l與硼酸或硼頻哪醇酯(例如苯基硼酸)反應(yīng)以提供3-4。方案334<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>使用適當(dāng)?shù)慕饘俅呋瘎?例如Pd-(dppf)Cl2或Pd(Ph3P)4)用乙烯錫或硼垸處理式3-l化合物以提供化合物4-2?？蛇x地，使用適當(dāng)?shù)慕饘俅呋瘎├?，如，CuI與三苯基膦和堿例如K2C03，將中間體3-l與取代的炔例如乙炔基苯或3-乙炔基吡啶反應(yīng)以提供4-3。在壓力下、在金屬催化劑例如碳載鈀存在的情況下用氫氣處理式4-2化合物以提供化合物4-4。在催化劑例如Pd-(dppf)Cl2或PdCl2(Ph3P)JQOil存在下，用有機(jī)鋅化合物例如2-噻唑基溴化物處理3-l，提供式4-5化合物。方案5HQm=1，25-1用堿例如/皮-丁基鋰或異丙基氯化鎂然后用親電子劑例如Wdnreb酰胺或醛處理式3-1化合物，以提供化合物5-1和5-2。方案6CH3m=1，2用碘甲烷處理式6-1化合物以提供式6-2化合物(方案7(r)^飛XMgRB7-2o'7-30/Gm=i,2Re烷基，芳基yi用Grigrwd試劑例如異丙基氯化鎂和N，O-二甲基羥基胺處理式7-1化合物以提供式7-2化合物。將Grignard試劑例如新戊基氯化鎂與化合物7-2反應(yīng)以提供式7-3化合物。用氨基酯例如甲基2-氨基-3，3-二甲基丁酸酯和偶聯(lián)試劑例如EDC或TBTU處理式8-1化合物，如下面方案8所示，提供化合物8-2。用堿例如氫氧化鋰水解化合物8-2以提供羧酸8-3。方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>用偕胺肟衍生物例如(Z)-N'-羥基乙酰亞胺酰胺處理化合物8-3提供8—4，其與氟陰離子(例如TBAF)反應(yīng)產(chǎn)生化合物8-5?？蛇x地，使用偶聯(lián)劑例如TBTU或EDC，將式8-3化合物與胺例如乙胺反應(yīng)提供式8-6化合物。方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>垸基'芳基alkyl,ary|』、Rl0用酰肼例如乙酰肼和偶聯(lián)試劑例如TBTU或EDC處理化合物8-3提供9-1，然后將其進(jìn)一步用Burgess試劑處理提供9-2。方案10用胺例如甲胺氯化氫和偶聯(lián)試劑例如TBTU或EDC處理式10-1化合物，提供化合物10-2。去除保護(hù)基(例如，,丁氧羰基，用酸如TFA去除)產(chǎn)生式10-3化合物。如下面方案所示11下，用取代的硼酸或二雜氧硼烷例如1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基硼酸處理式2-l化合物，提供式ll-l化合物。使用金屬催化劑例如碳載鈀用氫氣還原雙鍵，然后用酸例如氯化氫處理，產(chǎn)生式11-2化合物。用氟化試劑例如DAST處理11-2，提供化合物11-3。方案11NR8R9HNJ酸lcidH2N丫R"、A二nON10謂0《8R9。z、NR8R910-210—3"HRRoGPINH:o墨o38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>m=1,2n=0,1，2實(shí)施例1:@-1-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酰萄-3-苯基-5，6—二氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物l)的制備步驟l:制備4-(二乙氧基甲基)-lH-咪唑-5-羧酸甲酯(中間體1B)。在-20。C向40mL無水二甘醇二甲醚中的30-35%KH(7.90g)攪拌懸浮液中添加在25mL無水二甘醇二甲醚中的二乙氧基乙腈(中間體1A，6.20g，46.6mmol)和異氰基乙酸甲酯(4.96g，65.2mmol)溶液。將產(chǎn)生的混合物加熱至70-80'C并攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫并用飽和NH4C1溶液猝滅。添加DCM并分離各層。將混合物進(jìn)一步用DCM萃取。用無水MgS04干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并在減壓下濃縮以產(chǎn)生棕色油。將冷醚將添加至剩余物并過濾產(chǎn)生的白色沉淀，用冷醚洗滌并干燥，以產(chǎn)生所期望的產(chǎn)物中間體1B(5.65g，53%)，其為白色固體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(12mL)的中間體1B(5.65g,24.75mmol)溶液添加乙酸(49mL，0.86mol)。將產(chǎn)生的混合物在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物與甲苯共沸并在真空下干燥以產(chǎn)生所期望的醛中間體1C，其為定量收率的白色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。步驟3:制備4-((芐基(2-羥乙基)氨基)甲基)-lH-咪唑-S-羧酸甲酯(中間體1D)。向無水THF(180mL)中的中間體1C(3.20g，20.76mmol)的攪拌懸浮液中添加無水Na2S04(14.48g，192mmol)和N-芐基乙醇胺(3.70g,24.47mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。將三乙酰氧硼氫化鈉(6.37g，28.5mmol)分批添加并將產(chǎn)生的混合物在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用水猝滅并用飽和NaHC03溶液中和。用DCM萃取混合物并用無水Na2S04干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并濃縮。使用正相層析純化粗混合物，用10-30。/。甲醇/DCM梯度洗脫以提供中間體1D，其為白色固體(5.80g,98%)。步驟4:制備鹽酸4-((芐基(2-氯乙基)氨基)甲基)-lH-咪唑-5-羧酸甲酯(中間體1E)。向DCM(30mL)中的中間體1D(0.94g，3.24mmol)溶液添加亞硫酰氯(0.95mL,12.96mmol)。將產(chǎn)生的混合物在44。C攪拌過夜并使其冷卻至環(huán)境溫度。將混合物在減壓下濃縮，與乙腈共沸并在真空下干燥過夜以產(chǎn)生中間體1E，其為定量收率的白色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。步驟5:制備7-芐基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-卜羧酸甲酯(中間體1F)。將氯化物中間體1E(0.97g,3.15mmol)溶解于乙腈(30mL)并逐滴添加TEA(1.77mL,12.62mmol)。將產(chǎn)生的混合物在80。C在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。將混合物冷卻，過濾并濃縮濾液。在DCM和飽和NaHC03溶液之間分配剩余物并分離各相。進(jìn)一步用DCM萃取水相并經(jīng)無水MgS04干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并濃縮。用正相層析純化粗剩余物，用0-40M甲醇/DCM梯度洗脫以提供產(chǎn)物中間體IF(0.58g，66%)其為棕色固體。步驟6:制備7-叔-丁基1-甲基5,6-二氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l,7(8H)-二羧酸酯(中間體1G)。在氮?dú)夥障拢瑢a(chǎn)物中間體1F(3.70g,13.64mmol)溶解于乙醇(180mL)，添加二碳酸二叔丁酯(3.87g，17.73mmol)然后添加DIEA(7.15mL,40.9mmol)和20%碳載氫氧化鈀(1.92g,2.73mmol)。使用Parr氫化器，將產(chǎn)生的黑色懸浮液在氫氣氛下攪拌(90psi)48小時(shí)。通過硅藻土墊過濾混合物并用甲醇洗滌。濃縮濾液，將其溶解于乙酸乙酯并用飽和NaHC03溶液和鹽水洗滌。經(jīng)無水Na2S04干燥有機(jī)層，過濾并濃縮，以產(chǎn)生所期望的產(chǎn)物中間體1G，其為白色固體(3.20g,83%)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟.步驟7:制備7-叔-丁基1-甲基3-溴-5，6-二氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l,7(8H)-二羧酸酯(中間體1H)。將中間體1G(3.20g,11.38mmol)溶解于乙腈并添加NBS(2.43g,13.65mmol)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌過夜。濃縮混合物并在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水Na2S04干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生黃色固體。將固體溶解于DCM并通過硅膠塞，用在DCM中的10%甲醇洗脫以產(chǎn)生產(chǎn)物中間體1H，其為黃色固體(3.90g，95%)。步驟8:制備3-溴-7-(叔-丁氧羰基)-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪小羧酸(中間體11)。將產(chǎn)物中間體1H(0.85g,2.36mmol)溶解于甲醇(50mL)并添加在水中(IOmL)的LiOH(0.79g,18.88mmol)。在5(TC將產(chǎn)生的溶液攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，在冰上冷卻并使用1NHCl調(diào)至pH3。將產(chǎn)生的白色沉淀過濾，用水洗滌并空氣干燥以產(chǎn)生所期望的酸性中間體II，其為白色固體(0.62g，76。/0)。步驟9:制備滯-3-溴-l-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基氨基甲酰基)-5,6-二氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(中間體1J)。將酸中間體11(0.62g,1.79mmol)溶解于DMF并添加L"皮-亮氨酸甲基酰胺(0.31g,2.14mmol)，然后添加DIEA(0.94mL,5.37mmol)。將產(chǎn)生的混合物攪拌20分鐘，添加一份HBTU(0.75g,1.97mmol)并將混合物攪拌過夜。用水稀釋混合物并用乙酸乙酯萃取。依次用水然后用鹽水洗滌有機(jī)層并經(jīng)無水Na2S04干燥，過濾并濃縮。用正相層析純化剩余物，用0-10%甲醇/DCM梯度洗脫以提供產(chǎn)物中間體1J，其為灰白色固體(0.68g，80M)。步驟10:制備(S」-l-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基氨基甲?；?-3-苯基-5，6-二氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物1)。將中間體1J(0.20g，0.42mmol)溶解于二^烷(4mL)并添加苯基硼酸(0.10g，0.85mmol)，然后添加2NNa2C03溶液(0.70mL，1.39mmol)。將產(chǎn)生的混合物用氮脫氣并添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.073g,0.06mmol)添力Q。在150。C將混合物在微波反應(yīng)器中加熱20min。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，用甲醇漂洗并將合并的濾液和洗液濃縮。用正相層析純化剩余物，用0-100%己烷/乙酸乙酯洗脫以提供化合物1，其為黃色固體(0.15g，75%)。實(shí)施例2:向-N-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-3-苯基-5，6,7，8-四氫咪唑并[1,5^]吡嗪-1-甲酰胺(化合物2)的制備八/"\BOC、z~將化合物1(150mg，0.32mmol)溶解于DCM并添加TFA(0.25mL,3.20mmo1)。將產(chǎn)生的混合物攪拌過夜。濃縮混合物，用DCM稀釋并用飽和NaHC03溶液洗滌。用無水Na2S04干燥濾液，過濾并濃縮。用正相層析純化剩余物，用0-30%1M甲醇氨/二氯甲烷洗脫以產(chǎn)生所期望的產(chǎn)物化合物2，其為白色固體(O.IOg,85%)。MS:m/z370.2[M+H]+。^-NMR(400MHz,CD3OD)S:1.05(s,9H)，2.76(s，3H)，3.16(m，2H),4.11(m，2H)，4.37(m，3H)，7.53(m，3H)，7.71(m,2H)。用上述的相同步驟合成另外的化合物3-21,除了在與中間體1J的反應(yīng)中用可選的硼酸代替苯基硼酸以形成中間體1。例如，使用3-氯苯基硼酸合成化合物18。然后如實(shí)施例2所述，用TFA使這些中間體脫保護(hù)，以形成另外的化合物3-21。用上述用于化合物2的相同方法(實(shí)施例1和2)合成另外的化合物22-29，除了在實(shí)施例1中，在與中間體II的反應(yīng)中用可選的胺代替L-/2&亮氨酸甲基酰胺以形成中間體1J。例如，以與化合物2相同的方法合成化合物22，除了用向-2-氨基-3，3-二甲基丁-l-醇代替L-i-亮氨酸甲基酰胺。以與化合物2相同的方法合成化合物23，除了用0>2-氨基-3,3-《o-cHHl-c〕二甲基丁-l-醇代替L-if-亮氨酸甲基酰胺。如實(shí)施例2所述，用TFA使這些中間體脫保護(hù)，以形成另外的化合物22-29。實(shí)施例3:3-苯基-1-(1,3，3-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基甲?；?-5,6-二氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物30)的制備步驟l:制備7-叔-丁基1-甲基5，6-二氫咪唑并[1，5-&]吡嗪-1,7(8^1)-二羧酸酉旨(中間體lG)。在氮?dú)庀孪蛟谝掖?150mL)中的10%Pd/C(5.45g)的攪拌懸浮液中逐滴添加在乙醇(200mL)中的中間體1F(10.9g，40.17mmol)和二碳酸二叔丁酯(10.85g，48.20mmol)溶液。在氫氣下(90psi)在50。C將產(chǎn)生的混合物攪拌2天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過經(jīng)硅藻土過濾去除催化劑并用甲醇和乙醇洗滌。在減壓下濃縮合并的洗液和濾液以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，其通過柱層析(硅石)純化，用己烷中的乙酸乙酯混合物洗脫，以產(chǎn)生中間體1G，其為白色固體，收率80%。iH-NMR(400MHz,CDCl3)S:1.49(s,9H),3.83(m,2H),3.89(s，3H)，4.05(m,2H)，4.90(s,2H),7.45(s，1H)。LCMS(+ESI)m/z282.21[M+H]+。步驟2:制備7-叔-丁基1-甲基3-溴-5,6-二氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l，7(8H)-二羧酸酯(中間體1H)。在室溫，向無水乙腈(30mL)中的中間體lG(2g，7.11mmol)的攪拌溶液添加一份NBS(1.30g，7.11mmol)。產(chǎn)生的混合物在室溫在暗處攪拌24小時(shí)。在減壓下去除溶劑并用乙酸乙酯稀釋剩余物。添加飽和亞硫酸鈉水溶液并在室溫劇烈攪拌二相混合物30分鐘。分離水相和用鹽水洗滌有機(jī)層兩次，經(jīng)無水MgS04干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，其通過柱層析(硅石)純化，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，以產(chǎn)生中間體1H，其為收率60%的白色固體。iH-NMR(400MHz,CDC13)S:1.52(s，9H),3.85(m,2H),3.89(s，3H),3.93(m，2H),4,89(s，2H)。LCMS(+ESI)m/z362.16[M+H]+，360,16[M+H]+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>步驟3:制備7-叔-丁基1-甲基3-苯基-5,6-二氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-1,7(8H)-二羧酸酯(中間體3A)。向裝有中間體1H(2g，5.55mmo1)、苯基硼酸(2.07g,16.65mmol)、[Pd-(dppf)Cl2](0.45g,10mol%)和碳酸銫(5.45g,16.65mmol)的圓底燒瓶中添加甲苯(無水并脫氣；80mL)。將反應(yīng)混合物加熱至11(TC并在氬氣下攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫后，添加飽和NaHC03水溶液和將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合并的萃取物經(jīng)無水MgS04干燥，過濾并在減壓下濃縮以產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過柱層析(硅石)純化，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，以提供中間體3A，其為白色固體(收率70%)。NMR(400MHz，CDC13)S:1.52(s，9H),3.79(m,2H),3.93(s，3H)，4.12(m,2H),5.00(s，2H)，7.43-7.47(m，3H)，7.63-7.66(m，2H)。LCMS(+ESI)m/z358.28[M+H]+。步驟4:制備7-(叔-丁氧羰基)-3-苯基-5，6，7,8-四氫-咪唑射l,5-a]吡嗪-l-羧酸(中間體3B)。向THF(50mL)中的7-叔-丁基1-甲基3-苯基-5，6-二氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l，7(8H)-二羧酸酯(3A)(1.6g，4.47mmol)添加水性LiOH(0.7g，18.5mL水中)和乙醇(13mL)。將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)?00880020469.4拌2天。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用水稀釋并用1NHC1水溶液酸化至pH4。將水性懸浮液用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥，過濾并在減壓下濃縮以產(chǎn)生中間體3B，其為定量收率的白色固體。將原料用于下一步驟而不進(jìn)一步純化。^-NMR(400MHz,CDC13)S:1,52(s,9H)，3.81(m,2H)，4.14(m，2H)，5.02(s，2H),7.46-7.51(m,3H),7.62-7.68(m,2H)。LCMS(+ESI)m/z344.23[M+H]+。步驟5:化合物30的合成。向無水DMF(20mL)中的中間體3B(0.47g,1.36mmol)添加EDCI(0.415g,2.16mmol)、HOBt(0.238g,1,76mmol)和TEA(0.35g，3.4mmo1)。40min后，添加(l，3,3-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)胺鹽酸鹽(0.325g,1.66mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯稀釋剩余物并用1NHC1水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，其通過柱層析(硅石)純化，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫以產(chǎn)生化合物30，其為白色固體(收率79%)。iH-NMR(400MHz,CDC13)[其為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體]S:0,87(s,3H)，1.10(s,3H)，1.16(s，3H),1.20-1.26(m，2H)，1.48-1.51(m，2H),1.51(s,9H)，1.62-1.73(m，2H)，1.790，1H)，3.70-3.80(m,3H),4.11(m,2H),5.07(m,2H),7.28(br,1H)，7.43-7.51(m,3H),7.62-7.66(m，2H)。LCMS(+ESI)m/z479.48[M+H]+。使用對化合物30詳細(xì)描述的相同方法合成化合物31-38，除了在步驟3中使用苯基硼酸或4-氯苯基硼酸以及步驟5中的1,3,3-三甲基雙環(huán)[2.2.1廣-2-胺用可選的胺替換。例如，在步驟5使用苯胺作為胺制備化合物32。實(shí)施例4:制備3-苯基-^(1,3，3-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺HC1(化合物39)向無水DCM(IOmL)中的化合物30(0.5g，1.04mmol)的冷卻的((TC)和攪拌溶液中添加氯化氫[在1，4-二喁烷中4M](5.2mL，20.8mmol)。將混合物升溫至環(huán)境溫度并放置攪拌過夜(用氯化鈣干燥管)。在減壓下去除反應(yīng)溶劑并將剩余物與甲醇和二乙醚共沸兩次以產(chǎn)生標(biāo)題化合物，其為定量收率的白色固體。LCMS(+ESI)m/z379.36[M+H]+?；救缰苽浠衔?9所述來制備化合物40-47，除了分別用化合物31、32、33、34、35、37、38和36替換化合物30。實(shí)施例5:f^-N-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-7-甲基-3-苯基-5，6，7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物48)的制備將化合物2(140mg，0.38mmol)溶解于THF并冷卻至0°C。添加甲醛溶液(在水中，30mL，37°/。，3.80mmol)，然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(112mg,0.53mmol)和乙酸(27mg,0.45mmol)。將反應(yīng)混合物調(diào)至環(huán)境溫度并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用飽和NaHC03溶液猝滅并攪拌10分鐘。將混合物用DCM稀釋并分離有機(jī)層，用鹽水洗漆并經(jīng)無水Na2S04干燥和濃縮。通過反相層析純化剩余物，用乙腈/水/0.5%乙酸洗脫以提供所期望的產(chǎn)物化合物48(84mg，58%),其為白色固體。MS:m/z384.24[M+H]+。'H-NMR(400MHz,CD3OD)S:1.05(s，9H),2.53(s，3H)，2.73(s,3H)，2.86(m，2H)，4.01(dd,2H),4.18(m，2H),4.32(s,1H),7.52(m，3H)，7.71(m,2H)。使用上述化合物48的相同方法合成化合物49，如上，除了用化合物9代替化合物2。類似地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物50，除了用化合物26代替化合物2。以類似的方法，使用上述化合物48的相同方法合成化合物51，除了用化合物27代替化合物2。使用上述化合物48的相同方法合成化合物52，除了用化合物26代47替化合物2和用異丁醛代替甲醛。類似地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物53，除了用化合物27代替化合物2和用異丁醛代替甲醛。同樣地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物54，除了使用3，3-二甲基丁醛(2eq)代替甲醛。使用上述化合物48的相同方法合成化合物55，除了用新戊醛代替甲醛。類似地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物56，除了用環(huán)丙烷甲醛代替甲醛。同樣地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物57，除了用化合物24代替化合物2。使用上述化合物48的相同方法合成化合物58，除了用化合物24代替化合物2和用異丁醛代替甲醛。類似地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物59，除了用化合物22代替化合物2。以類似方式，使用上述化合物2的相同方法合成化合物60，除了用化合物22代替化合物2和用異丁醛代替甲醛。使用上述化合物48的相同方法合成化合物61，除了用苯甲醛(3eq)代替甲醛。同樣地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物62，除了用嘧啶-5-甲醛(3eq)代替甲醛。類似地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物63,除了用煙堿醛(3eq)代替甲醛。以類似方式，使用上述化合物48的相同方法合成化合物64，除了(3eq)用呋喃-2-甲醛代替甲醛。使用上述化合物48的相同方法合成化合物65，除了用l-甲基-lH-吡唑-5-甲醛(3叫)代替甲醛。類似地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物66，除了用l-甲基-lH-吡唑-4-甲醛(3eq)代替甲醛。同樣地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物67，除了用化合物23代替化合物2。使用上述化合物48的相同方法合成化合物68，除了用化合物23代替化合物2和用異丁醛代替甲醛。類似地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物69，除了用化合物25代替化合物2。同樣地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物70，除了用化合物25代替化合物2和用異丁醛代替甲醛?；衔?1使用上述化合物48的相同方法合成，除了用l-甲基-lH-吡咯-2-甲醛(3eq)代替甲醛。類似地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物72，除了噻唑-2-甲醛(3eq)用代替甲醛。同樣地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物73，除了用化合物11代替化合物2。使用上述化合物48的相同方法合成化合物74，除了用化合物11代替化合物2和用環(huán)丙烷甲醛代替甲醛。類似地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物75，除了用化合物20代替化合物2。同樣地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物76，除了用化合物11代替化合物2和用嘧啶-5-甲醛代替甲醛。使用上述化合物48的相同方法合成化合物77，除了用化合物28代替2和用嘧啶5-甲醛代替甲醛。類似地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物78，除了用化合物28代替化合物2。同樣地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物79，除了用化合物196代替化合物2。使用上述化合物48的相同方法合成化合物80，除了用化合物196代替化合物2和用異丁醛代替甲醛。類似地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物81，除了用化合物21代替化合物2.同樣地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物82，除了用化合物29代替化合物2。使用上述化合物48的相同方法合成化合物83，除了用化合物29代替化合物2和用環(huán)丙垸甲醛代替甲醛。類似地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物84，除了用化合物22代替化合物2和用環(huán)丙垸甲醛代替甲醛。同樣地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物85，除了用丙酮代替甲醛。使用上述化合物48的相同方法合成化合物86，除了在實(shí)施例1步驟9中，用向-2-氨基-3，3-二甲基丁酸甲酯代替L-叔-亮氨酸甲基酰胺。類似地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物87，除了用化合物282代替化合物2。同樣地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物88，除了用化合物化合物282代替化合物2和用環(huán)丙垸-甲醛代替甲醛.使用上述化合物48的相同方法合成化合物89，除了用化合物282代替化合物2和用丙酮代替甲醛。類似地，使用上述化合物48的相同方法合成化合物90，除了用化合物282代替化合物2和用異丁醛代替甲醛。實(shí)施例6:f^-N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-7-(乙磺?；?-苯基-5，6，7，8一四氫咪唑并[l,5—a]吡嗪小甲酰胺(化合物91)的制備將化合物2(150mg，0.41mmol)溶解于DCM并冷卻至0°C。添加乙磺酰氯(62.2mg，0.49mmo1)，然后添加DIEA(0.21mL,1.22mmo1)。將反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋并用飽和NaHC03溶液洗滌。分離有機(jī)層，用鹽水洗漆，經(jīng)無水Na2S04干燥和濃縮。通過正相層析純化剩余物，用10-50。/。甲醇/DCM梯度洗脫以提供化合物91，其為白色固體(0.13g，69。/。)。MS:m/z462.34[M+H]+。使用上述化合物91的相同方法合成化合物92，除了用甲磺酰氯代替乙磺酰氯。類似地，使用上述化合物91的相同方法合成化合物93，除了用4-氟苯磺酰氯代替乙磺酰氯。同樣地，使用上述化合物91的相同方法合成化合物94，除了用丙垸-2-磺酰氯代替乙磺酰氯。使用上述化合物91的相同方法合成化合物95，除了用2-甲基丙烷-1-磺酰氯代替乙磺酰氯。類似地，使用上述化合物91的相同方法合成化合物96，除了用苯磺酰氯代替乙磺酰氯。同樣地，使用上述化合物91的相同方法合成化合物97，除了用2-硝基苯-l-磺酰氯代替乙磺酰氯。使用上述化合物91的相同方法合成化合物98，除了用2-氟苯-l-磺酰氯代替乙磺酰氯。類似地，使用上述化合物91的相同方法合成化合物99，除了用3-氟苯-l-磺酰氯代替乙磺酰氯。同樣地，使用上述化合物91的相同方法合成化合物100，除了用環(huán)丙垸磺酰氯代替乙磺酰氯。使用上述化合物91的相同方法合成化合物101，除了用化合物22代替化合物2和用4-氟苯-l-磺酰氯代替乙磺酰氯。類似地，使用上述化合物91的相同方法合成化合物102，除了用化合物22代替化合物2和用苯磺酰氯代替乙磺酰氯。同樣地，使用上述化合物91的相同方法合成化合物103，除了用化合物24代替化合物2和用4-氟苯-l-磺酰氯代替乙磺酰氯。使用上述化合物91的相同方法合成化合物104，除了用化合物24代替化合物2和用苯磺酰氯代替乙磺酰氯。類似地，使用上述化合物91的相同方法合成化合物105，除了用化合物25代替化合物2和用4-氟苯-l-磺酰基-氯代替乙磺酰氯。同樣地，使用上述化合物91的相同方法合成化合物106,除了用4-氯苯-l-磺酰氯代替乙磺酰氯。使用上述化合物91的相同方法合成化合物107，除了用4-三氟甲基苯-l-磺酰氯代替乙磺酰氯。類似地，使用上述化合物91的相同方法合成化合物108，除了用4-氰基苯-l-磺酰氯代替乙磺酰氯。同樣地，使用上述化合物91的相同方法合成化合物109，除了用化合物11代替化合物2和用4-氟苯-l-磺酰氯代替乙磺酰氯。使用上述化合物91的相同方法合成化合物IIO，除了用(3>氨基-1^-甲基丙酰胺代替L-^^-亮氨酸甲基酰胺和用4-氟苯-l-磺酰氯代替乙磺酰實(shí)施例7:⑧-N-(l-環(huán)己基乙基)-7-(乙磺?；?-3-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物lll)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向化合物45(在1mL無水DMF中1叫.)添加TEA(5叫.)。然后將等分試樣的乙磺酰氯(在lmL無水DMF中1.2eq.)添加至管形瓶，其被密封并在室溫?cái)嚢柽^夜。通過在減壓下離心蒸發(fā)去除溶劑。將剩余物溶解于DCM(2mL)并依次用10%K2C03溶液(lmL)和水(2xlmL)洗滌。在減壓下將合并的有機(jī)萃取物蒸發(fā)至干燥。通過質(zhì)量引導(dǎo)的(massdirected)LC分離所期望的產(chǎn)物化合物111。^-NMR(400MHz,CDC13)S:1.00-1.29(m,5H)，1.18(d，3H，/=6.8)，1.38-1.46(m,1H),1.40(t,3H，《/=7.4)，1.60-1.68(m，1H),1.70-1.85(m,4H),3.15(q,2H,/=7.4)，3.69-3.73(m，2H),3.94-4.02(m,1H)，4.16-4.20(m,2H),5.01(s，2H)，6.94(brd，1H),7.44-7.52(m，3H),7.60-7.64(m，2H)。LCMS(+ESI)m/z445.15[M+H]+。使用上述化合物111的相同方法合成化合物112，除了用化合物39代替化合物45。使用上述化合物111的相同方法合成化合物113，除了用化合物40代替化合物45。使用上述化合物111的相同方法合成化合物114，除了用化合物41代替化合物45。類似地，用上述化合物111的相同方法合成化合物115-118，除了分別用化合物44、42、46或47代替化合物45。實(shí)施例8:7-(環(huán)丙垸羰基)-3-苯基-1^(1,3,3-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-5,6,7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物119)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>向無水DMF(2mL)中的環(huán)丙烷羧酸(1.2eq.)溶液加入EDCI(1.6叫.)、HOBt(1.3叫.)和TEA(5eq.)。將管形瓶密封并在室溫?cái)嚢?0分鐘。將化合物39(在lmL無水DMF中l(wèi)eq.)添加至管形瓶，然后將其密封并在室溫?cái)嚢柽^夜。在減壓下通過離心蒸發(fā)去除溶劑。將剩余物溶解于DCM(2mL)并依次用10%K2CO3溶液(lmL)和水(lmL)洗漆。然后將水洗液用DCM(0.5mL)再萃取，將合并的有機(jī)萃取物在減壓下蒸發(fā)至干燥。通過質(zhì)量引導(dǎo)的LC分離所期望的產(chǎn)物化合物19。LCMS(+ESI)m/z447.38[M+H]+。使用上述化合物119的相同方法制備化合物120-123，除了用另一種羧酸代替環(huán)丙烷羧酸。例如，使用呋喃-2-羧酸合成化合物122。使用上述化合物119的相同方法合成化合物124，除了用化合物40代替化合物39。使用上述化合物119的相同方法合成化合物125，除了用化合物40代替化合物39和用苯甲酸代替環(huán)丙基羧酸。同樣地，使用相同方法合成化合物126，除了用化合物1代替化合物39。類似地，通過用化合物2代替化合物39和用苯甲酸代替環(huán)丙基羧酸來合成化合物127。同樣地，用化合物2代替化合物39和用呋喃-2-使用相同方法合成化合物129，用化合物41代替化合物39。使用上述化合物119的相同方法合成化合物130，除了用化合物42代替化合物39和用苯甲酸代替環(huán)丙烷羧酸。類似地，使用相同方法合成化合物131，除了用化合物42代替化合物39。類似地，使用相同方法合成化合物132，用化合物45代替化合物39。使用上述化合物119的相同方法合成化合物133，除了用化合物45代替化合物39和用新戊酸代替環(huán)丙烷羧酸。以類似的方法，用化合物46代替化合物39來合成化合物134。類似地，用化合物46代替化合物39和用四氫呋喃-3-羧酸代替環(huán)丙烷羧酸以產(chǎn)生化合物135。使用所述合成化合物119的相同方法合成化合物136，除了用化合物47代替化合物39。使用上述化合物119的相同方法合成化合物137，除了用化合物47代替化合物39和用新戊酸代替環(huán)丙基羧酸。類似地，用化合物47代替化合物39和用呋喃-3-羧酸代替環(huán)丙基羧酸以產(chǎn)生化合物138。使用相同方法合成化合物139，除了用化合物45代替化合物39和用四氫呋喃-3-羧酸代替環(huán)丙烷羧酸。實(shí)施例9:W-N-(l-環(huán)己基乙基)-7-(2-羥乙基)-3-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物140)的制備向無水DCE(2mL)中的胺化合物45(leq.)添加TEA(5叫)。將2-羥基乙醛(lmL無水DCE中1.2eq.)添加至管形瓶，將其密封并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將三乙酰氧基硼氫化鈉(3eq.)分批添加并將管形瓶密封，并在室溫?cái)嚢柽^夜。在減壓下通過離心蒸發(fā)去除溶劑。將飽和碳酸鈉溶液(lmL)添加至管形瓶，然后將其密封和超聲大約20min。添加DCM(2mL)并將管形瓶超聲大約5min。去除有機(jī)層并將剩余的水層用用DCM(lmL)再萃取。將合并的有機(jī)萃取物在減壓下蒸發(fā)至千燥。通過質(zhì)量引導(dǎo)的LC純化化合物140。LCMS(+ESI)m/z397.18[M+H]+。使用上述化合物140的相同方法合成化合物141，除了用化合物47代替化合物45和用四氫呋喃-3-甲醛代替2-羥基乙醛。使用上述化合物140的相同方法合成化合物142，除了用化合物39代替化合物45和用異丁醛代替2-羥基乙醛。使用相同方法合成化合物143，除了用化合物39代替化合物45。類似地，使用相同方法合成化合物144，除了用化合物39代替化合物45和用乙醛(10eq)代替2-羥基乙醛。使用上述化合物140的相同方法合成化合物145，除了用化合物40代替化合物45和用異丁醛代替2-羥基乙醛。同樣地，使用相同方法合成化合物146，除了用化合物40代替化合物45。使用相同方法合成化合物147，除了用化合物40代替化合物45和用乙醛(10eq.)代替2-羥基乙醛。使用上述化合物140的相同方法合成化合物148，除了用化合物2代替化合物45和用異丁醛代替2-羥基乙醛。類似地，使用上述化合物140的相同方法合成化合物149，除了用化合物2代替化合物45和使用乙醛(10eq.)代替2-羥基乙醛。使用上述化合物140的相同方法合成化合物150，除了用化合物41代替化合物45和用異丁醛代替2-羥基乙醛。類似地，使用相同方法合成化合物151，除了用化合物41代替化合物45。使用上述化合物140的相同方法合成化合物152，除了用化合物41代替化合物45和用乙醛(10eq.)代替2-羥基乙醛。類似地，使用相同方法合成化合物153，除了用化合物2代替化合物45。同樣地，化合物154使用上述化合物140的相同方法合成，除了化合物41用代替化合物45和使用丙醛代替2-羥基乙醛。使用上述化合物140的相同方法合成化合物155，除了用化合物44代替化合物45和使用異丁醛代替2-羥基乙醛。類似地，使用相同方法合成化合物156，除了用化合物44代替化合物45。使用相同方法合成化合物157，除了用化合物42代替化合物45和用異丁醛代替2-羥基乙醛。使用上述化合物140的相同方法合成化合物158，除了用化合物4254代替化合物45和用乙醛(10叫.)代替2-羥基乙醛。類似地，使用相同方法合成化合物159，除了用化合物42代替化合物45。同樣地，使用相同方法合成化合物160，除了用化合物43代替化合物45和用異丁醛代替2-羥基乙醛。使用上述化合物140的相同方法合成化合物161，除了用化合物43代替化合物45和用乙醛(10eq.)代替2-羥基乙醛。類似地，使用上述化合物140的相同方法合成化合物162，除了用化合物43代替化合物45。同樣地，使用相同方法合成化合物163，除了用異丁醛代替2-羥基乙醛。使用上述化合物140的相同方法合成化合物164，除了用乙醛(10叫.)代替2-羥基乙醛。類似地，使用相同方法合成化合物165，除了用化合物47代替化合物45和用異丁醛代替2-羥基乙醛。同樣地，使用相同方法合成化合物166，除了用化合物47代替化合物45。使用上述化合物140的相同方法合成化合物167，除了用化合物46代替化合物45和用異丁醛代替2-羥基乙醛。類似地，使用相同方法合成化合物168，除了用化合物46代替化合物45和用乙醛(10叫.)代替2-羥基乙醛。同樣地，使用相同方法合成化合物169，除了用化合物46代替化合物45。實(shí)施例10:⑧-7-乙?；?N-(l-環(huán)己基乙基)-3-苯基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物170)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>向中間體45(lmL無水DCM或DMF中l(wèi)叫.)添加TEA(5叫.)。將等分試樣的乙酰氯(lmL無水DCM或DMF中1.2eq.)添加至管形瓶，然后將其密封并在室溫?cái)嚢柽^夜。在減壓下通過離心蒸發(fā)去除溶劑。剩余物溶解于DCM(2mL)并依次用2MNa2C03(lmL)和水(lmL)洗滌。然后將水洗液用DCM(0.5mL)再萃取，將合并的有機(jī)萃取物在減壓下蒸發(fā)至干燥。通過質(zhì)量引導(dǎo)的LC純化化合物170。MS:m/z395.17[M+H]+。使用上述化合物170的相同方法合成化合物171，除了用化合物39代替化合物45和用2-異氰酸根合丙垸代替乙酰氯。使用上述化合物i70的相同方法合成化合物172，除了用化合物40代替化合物45。類似地使用上述化合物170的相同方法合成化合物173，除了用化合物41代替化合物45。使用上述化合物170的相同方法合成化合物174，除了用化合物2代替化合物45。類似地，使用相同方法合成化合物175，除了用化合物44代替化合物45。以類似方式，使用相同方法合成化合物176，除了用化合物46代替化合物45。同樣地，使用相同方法合成化合物177，除了用化合物47代替化合物45。以類似的方法，使用相同方法合成化合物178，除了用化合物39代替化合物45和用氯甲酸甲酯代替乙酰氯。使用上述化合物170的相同方法合成化合物179，除了用化合物40代替化合物45和用氯甲酸甲酯代替乙酰氯。類似地，使用相同方法合成化合物180，除了用化合物2代替化合物45和用氯甲酸甲酯代替乙酰氯。使用上述化合物170的相同方法合成化合物181，除了用化合物41代替化合物45和用氯甲酸甲酯代替乙酰氯。類似地，使用相同方法合成，化合物182，除了用化合物44代替化合物45和用氯甲酸甲酯代替乙酰氯。同樣地，使用相同方法合成化合物183，除了用化合物42代替化合物45和用氯甲酸甲酯代替乙酰氯。使用上述化合物170的相同方法合成化合物184，除了用化合物43代替化合物45和用氯甲酸甲酯代替乙酰氯。類似地，使用相同方法合成化合物185，除了用氯甲酸甲酯代替乙酰氯。同樣地，使用相同方法合成化合物186，除了用化合物46代替化合物45和氯甲酸甲酯代替乙酰氯。以類似的方法，使用相同方法合成化合物187，除了用化合物47代替化合物45和用氯甲酸甲酯代替乙酰氯。使用上述化合物170的相同方法合成化合物188，除了用化合物2代替化合物45和用3，3-二甲基丁酰氯代替乙酰氯。類似地，使用相同方法合成化合物189，除了用化合物2代替化合物45和用丙酰氯代替乙酰氯。同樣地，使用相同方法合成化合物190，除了用化合物2代替化合物45和用新戊酰氯代替乙酰氯。使用上述化合物170的相同方法合成化合物191,除了用化合物2代替化合物45和用異丁酰氯代替乙酰氯。同樣地，使用相同方法合成化合物192，除了用化合物2代替化合物45和用2-異氰酸根合-2-甲基丙烷代替乙酰氯。類似地，使用上述化合物170的相同方法合成化合物193，除了用化合物2代替化合物45和用1-異氰氰酸根合丙垸代替乙酰氯。以類似的方法，使用相同方法合成化合物194，除了用化合物2代替化合物45和用異氰酸根合苯代替乙酰氯。實(shí)施例11:ON-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-3-苯基-7-(丙基氨基甲酰硫代基)-5,6,7，8-四氫咪唑并[1,5-司吡嗪-1-甲酰胺(化合物195)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>將化合物2(參見實(shí)施例1和2，如上)(0.0600g，0.162mmol)溶解于lmL二氯甲烷。將異硫氰酸丙基酯(0.0195g，0.195mmol)添加至溶液并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋并依次用飽和NaHC03水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水Na2S04干燥并濃縮以提供化合物195(0.056g;73%),其為淺黃色固體。MS:m/z471.41[M+H]+。實(shí)施例12:向-N-(l-(二甲氨基)-3，3-二甲基-l-氧代丁-2-基)-3-苯基-5，6，7,8-四氫咪唑并[1,5力]吡嗪-1-甲酰胺(化合物196)的制備步驟l:制備中間體12B。在0。C將中間體12A(0.2g，0.86mmol)溶解于DMF(3mL)。添加二甲胺(2.15mL，THF中2M溶液)，然后添加HBTU(0.49g，1.29mmo1)。將反應(yīng)混合物緩慢升溫至環(huán)境溫度并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮并用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)溶液用水洗滌幾次并經(jīng)無水Na2S04干燥。濃縮有機(jī)層以提供中間體2B，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。MS:m/z259.3[M+H]+。步驟2:制備中間體12C。中間體12B溶解于二氯甲烷(lmL)和TFA(lmL)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物以提供12C(TFA鹽)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。步驟3:制備中間體12D。向DMF(3mL)中的中間體3B(0.3g，0.85mmo1)添力B12C((X25g，1.58mmo1)、DIEA(0.45g，3.5mmo1)禾口TBTU(0.3g，0.96mmo1)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌24小時(shí)。添加水并用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。有機(jī)層經(jīng)無水Na2S04干燥并濃縮。使用正相層析(己垸/乙酸乙酯；0-100%梯度)純化粗原料，以提供中間體12D，其為油(0.31g)。步驟4:制備化合物196。將中間體12D(0.31g，0.62mmol)溶解于二氯甲垸(2mL)和lmLTFA。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物和將剩余物溶解于甲醇(2mL)。將溶液通過磺酸SPE柱過濾以去除過量TFA.。通過添加甲醇中的2N氨至柱以獲得所期望的化合物。濃縮洗脫液以產(chǎn)生化合物196，其為白色固體(0.2g)。MS:m/z384,27[M+H]十。實(shí)施例13:問-7-環(huán)丙基-N-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-3-苯基-5,6，7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物197)的制備將化合物2(60mg，0.16mmol)溶解于甲醇并添加(l-乙氧環(huán)丙氧基)三甲基硅烷(170mg,0.94mmol)，然后添加氰基硼氫化鈉(46mg,0.73mmol)和乙酸(98mg，1.62mmo1)。將反應(yīng)混合物于6(TC加熱過夜，冷卻至室溫，過濾并濃縮。將剩余物用DCM稀釋并用2NNaOH和鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2S04干燥，過濾并濃縮。使用正相層析純化粗混合物，用10-20。/。甲醇/DCM梯度洗脫，以提供化合物197，其為白色固體(35mg,51%)。MS:m/z410.17[M+H]+。^-NMR(400MHz,DMSO-d6)S:0.45(m,2H),0.55(m，2H),0.94(s，9H),1.95(m,1H),2.61(d，3H),2.97(m,2H)，4.08(d，2H)，4.13(t，2H)，4.33(d,1H),7.52(m，4H),7.74(m,2H)，8.18(m,1H)。以與化合物197相同的方法合成化合物198，除了用化合物282代替化合物2。類似地，以與化合物197相同的方法合成化合物199，除了用化合物314代替化合物2。實(shí)施例14:0>^(2,2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-嗜、二唑-2-基)丙基)-3-苯基-5，6,7，8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物200)和f^-N-(2，2-二甲基小(5-甲基—l，3，4-"惡二唑-2-基)丙基)-7-甲基-3-苯基-5,6,7，8-四氫咪唑射l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物201)的制備步驟1:合成01-(l-(2-乙酰基肼基)-3,3-二甲基-l-氧代丁-2-基氨基甲?；?-3-苯基-5,6-二氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(14D)。在20mL管形瓶中，將中間體14C(50mg,0.11mmol)溶解于DMF(2mL)。添加乙酰肼(9mg，0.12mmol)然后添加DIPEA(38pl，0.22mmol)。將混合物渦旋直到均一。添加TBTU(40mg，0.12mmol)并將反應(yīng)攪拌3小時(shí)，之后LC/MS顯示起始原料已消耗。添加飽和NaHC03(2mL)以便猝滅并用EtOAc(2x2mL)萃取反應(yīng)。將有機(jī)層合并，用無水Na2S04千燥，過濾并蒸發(fā)以提供中間體14D，其為淺黃色油(48mg，收率85%)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。LCMS(+ESI)m/z513.3[M+H]+。14E200步驟2:合成f^-l-(2,2-二甲基-l-(5-甲基-U,4-喝二唑-2-基)丙基氨基甲?；?-3-苯基-5,6-二氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(14E)。將中間體14D(48mg，94pmol)加入THF(1mL)中并添加至2mL微波反應(yīng)管形瓶。將DBU(210.14mmol)添加至反應(yīng)物，然后添加Burgess試劑(112mg,468pmol)。管形瓶上加蓋并將反應(yīng)混合物加熱至150°C5分鐘，之后一些原料仍存在。添加另外的Burgess試劑(l當(dāng)量)并將反應(yīng)加熱至150°C10分鐘。LC/MS顯示原料被消耗。用飽和NaHC03水溶液(lmL)和EtOAc(2mL)稀釋反應(yīng)物。去除有機(jī)層并用EtOAc(2mL)萃取水層。將有機(jī)層合并，用無水Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。通過硅石上快速層析純化剩余物，使用10。/。EtOAc/己烷至60。/。EtOAc/己垸的梯度。該反應(yīng)提供中間體14E，其為透明的油(25mg，收率54%)。LCMS(+ESI)m/z495.3[M+H]+。步驟3:合成化合物200。將中間體14E(20mg，0.04mmol)加入DCM(lmL)中的25%TFA中。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，之后通過LC/MS發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完全。通過添加飽和NaHC03水溶液中和反應(yīng)混合物(pH7-8)。溶液用DCM萃取((3x1mL)。合并的有機(jī)萃取物用無水Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)以提供化合物200，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LCMS(+ESI)m/z395.0[M+H]+。H'NaBH(OAq),HOAc甲醛i200201將化合物200加入THF(0.5mL)中并轉(zhuǎn)移至2mL微波管形瓶，其配置有攪拌棒。添加甲醛(36^d，0.4mmol)然后添加HOAc(30.053mmol)?；旌虾螅砑尤阴Ｑ趸饸浠c(13mg，0.061mmol)。管形瓶加蓋并在15(TC將反應(yīng)加熱5分鐘。LC/MS顯示反應(yīng)完成約70%。在16(TC將反應(yīng)再加熱5分鐘。通過LC/MS顯示反應(yīng)完成大于90%,，但其它產(chǎn)物開始形成，因此終止反應(yīng)。用2mL飽和NaHC03水溶液稀釋反應(yīng)混合物并將溶液渦旋。用DCM(3xlmL)萃取溶液。用無水Na2S04干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并蒸發(fā)。通過硅石上快速層析，使用100。/。EtOAc至EtOAc中5%MeOH的梯度，獲得所期望的產(chǎn)物化合物201，其為黃色油(13mg,收率79%)。LCMS(+ESI)m/z409.2[M+H]+。以與化合物201相同的方法合成化合物202，除了用異丁醛代替甲實(shí)施例15:制備問-N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-7-甲基-3-(苯基乙炔基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1，5-司吡嗪-1-甲酰胺(化合物203)BocN1)TFA,DCM2)NaBH(OAc)3HOAc,甲醛1J203將中間體1J(80mg,0.16mmol)加入DCM(2mL)中的25%TFA中。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，之后通過LC/MS發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完全。通過添加飽和NaHC03水溶液中和反應(yīng)混合物(pH7-8)。用DCM3x1mL萃取溶液。用無水Na2S04干燥合并的有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。將剩余物溶解于61THF(0.5mL)并轉(zhuǎn)移至2mL微波管形瓶，其配置有攪拌棒。添加甲醛(144pl，1.6mmol)，然后添加H0Ac(12pl，0.21mmol)。將所有物質(zhì)混合在一起后，添加三乙酰氧基硼氫化鈉(50mg，0.24mmo1)。管形瓶加蓋并在160。C將反應(yīng)加熱5分鐘。LC/MS顯示反應(yīng)完成大于90%。用飽和NaHC03水溶液(2mL)稀釋反應(yīng)并將混合物渦旋和用3x1mL的DCM萃取。將合并的有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。通過硅石上快速層析，使用100%EtOAc至EtOAc中5%MeOH的梯度，分離所期望的產(chǎn)物化合物203，其為黃色油(51mg,收率78%)。LCMS(+ESI)m/z387.2[M+H]+。實(shí)施例16:制備ON-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-7-甲基-3-(苯基乙炔基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1,5^]吡嗪-1-甲酰胺(化合物204)Ph3P,Cul，K2C03,TBAI,DMF203204在微波管形瓶中將化合物203(20mg,52pmol)溶解于DMF(lmL)。向該溶液添加Ph3P(14mg,52(omol)、苯基乙炔(5mg，52pmol)、Cul(10mg，52jimol)、K2C03(21mg,155pmol)和TBAI(2mg,5pmol)。將反應(yīng)加蓋并在160'C進(jìn)行微波照射10分鐘。LC/MS顯示約50%轉(zhuǎn)化至產(chǎn)物。添加更多的苯基乙炔(2.5mg,0.5eq.)并將反應(yīng)在16(TC進(jìn)一步照射和加熱10分鐘。將反應(yīng)用飽和NaHC03水溶液(1mL)稀釋并用EtOAc(2xlmL)萃取。將合并的有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。使用100%EtOA至EtOAc中5%MeOH的梯度進(jìn)行硅石上快速層析，產(chǎn)生所期望的產(chǎn)物化合物204，其為油(7.5mg，36%)。LCMS(+ESI)m/z408.3[M+H]+。如上述化合物204制備化合物205，除了用3-乙炔基吡啶代替苯基乙炔。實(shí)施例17:制備(^-7-甲基-N-(3-甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-3-苯基-5，6,7，8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物206)步驟l:合成中間體17A。向DMF中的中間體3B(0.3g,0.87mmol)添加D正A(0.3g,2.62mmol)、問-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯(0.15g，0.87mmol)和TBTU(0.33g，1.05mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。添加水并用乙酸乙酯重復(fù)萃取反應(yīng)混合物。將合并的有機(jī)萃取物用無水Na2S04干燥，過濾并濃縮。使用0-100%己烷/乙酸乙酯梯度進(jìn)行硅石上快速層析，提供所期望的產(chǎn)物中間體17A(0.32g),其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。步驟2:合成中間體17B。在0"C向在3:lTHF/水混合物中的中間體17A(0.32g，0.70mmol)溶液添加氫氧化鋰(0.84g，1.40mmol)。在(TC將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。逐滴添加INHC1酸化(pH〈7)反應(yīng)并反復(fù)用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水Na2S04干燥，過濾并濃縮以提供中間體17B(0.3g)作為粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。步驟3:制備中間體17C。向DMF中的中間體17B(0.3g,0.67mmo1)添加2M甲胺溶液THF(1.7mL,3.39mmol)和TBTU(0.26g，0.81mmol)。在環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物攪拌16hrs。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取幾次。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無水Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速層析，使用0-100%乙酸乙酯/己烷純化剩余物，以提供所期望的中間體17C(0.1g)。步驟4:制備化合物206。向1mLDCM中的中間體17C(0.1g，0.22mmol)添加TFA(0.5mL)。2小時(shí)后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，溶解于甲醇中并通過離子交換層析使用StrataSCXSPE管純化。通過用3N氨水/甲醇洗脫，從柱上獲得所期望的胺。蒸發(fā)溶劑并將粗產(chǎn)物溶解于THF(2mL)。將乙酸(10mg,0.16mmol)和10eq.甲醛水溶液添加至反應(yīng)混合物，然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.042g，0.19mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。添加飽和NaHC03水溶液并用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物，經(jīng)無水Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過反相層析，使用0-100%乙腈/7乂——含有0.1%甲酸——純化粗混合物，以提供所期望的化合物206(14.2mgs)。MS:m/z370.0[M+H]+.'H-NMR(400MHz,CDC13)S:7.58(m,2H)，7.40(m,3H)，6.29(s，1H),4.27(m，1H)，4.07(m,1H),3.98(m,1H),3.13-2.卯(m，3H),2.71(s,6H)，2.44(s，2H)，2.32(m，1H)，0.91(m,6H)。以與化合物206相同的方法合成化合物207，除了用O甲基2-氨基-2-苯基乙酸酯代替(^-甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯。實(shí)施例18:制備3-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-^(4-氨磺酰苯基)-5，6，7,8-步驟1:制備7-(叔-丁氧羰基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-l-羧酸18B。將在二嚙烷(30mL)和水(lOmL)中的中間體18A(1.50g，4.16mmol)、碳酸鉀(1.15g，8.33mmol)、2-氟-4-氯苯基硼酸(0.91g，5.21mmol)和四(三苯基膦)鈀(240mg,0.21mmol)混合物在100。C加熱過夜。LC-MS分析顯示，一些所期望的甲酯產(chǎn)物18B被水解成羧酸18C。向粗反應(yīng)混合物中添加氫氧化鋰一水合物(0.80g,19.0mmol)并在7(TC加熱1小時(shí)。蒸發(fā)二"惡烷后，將水相酸化至pH2并用10%iPrOH/DCM萃取三次。將合并的有機(jī)相在減壓下濃縮并通過柱層析用5%至20%MeOH/DCM純化以產(chǎn)生中間體18C(收率88%)。LCMS(+ESI)m/z396.10:398.05[M+H]+。步驟2:制備3-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸18D。將在TFA/DCM(25mL,3:2)中的中間體18C溶液(1.45g，653.66mmol)在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。蒸發(fā)TFA和DCM后，在鹽水(pH=3)和iPrOH/DCM(l:9)之間分配剩余物。保留有機(jī)相并將水相用iPrOH/DCM(l:9)萃取三次。將合并的有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生游離胺中間體(0.42g，收率39%)。向THF中的氨基中間體溶液(0.42g,1.42mmol)添加AcOH(81(il，1.42mmol)和多聚甲醛(0.56mL,37%水溶液，7.11mmol)，然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.40g，1.89mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)THF。在鹽水(pH-3)和iPrOH/DCM(l:9)之間萃取剩余物兩次。將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生中間體18D(收率93%)。LCMS(+ESI)m/z310.08，312.03[M+H]+。步驟3:制備化合物208。將羧酸中間體18D(400mg)和DIEA(600pl)溶解于DMF(IOmL)。將等分試樣的該儲存溶液(400pl)分散至裝有4-氨基苯-磺酰胺(O.lOmmol)的管形瓶中。將TBTU添加(0.50mmol)至管形瓶并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過制備級LC-MS，使用5%至95%MeCN/水梯度洗脫，在15min內(nèi)純化粗混合物。將產(chǎn)物加入DCM中并用己烷稀釋。在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)產(chǎn)生所期望的產(chǎn)物化合物208，其為固體。LCMS(+ESI)m/z464[M+H]+。以化合物208相同方法制備化合物209-237，除了用其它胺代替4-氨基苯-磺酰胺。例如，對于合成化合物209，用4-氨基哌啶-l-羧酸叔丁酯代替4-氨基苯磺酰胺。對于化合物229-237，在步驟1中用苯基硼代替2-氟-4-氯苯基硼酸。實(shí)施例19:制備r^-3-環(huán)戊烯基-N-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-&]吡嗪-1-甲酰胺(化合物238)BrPH<qtb、oh^<Pd(PPh3)4。^K2C03,d二"惡像水"JHN—將化合物203(100mg,0.26mmol)溶解于二喝垸(2mL)并添加環(huán)戊烯基硼酸(58mg，0.52mmol)，然后添加碳酸鉀(72mg，0.52mmol)和水(0.40mL)。將產(chǎn)生的溶液用氮?dú)饷摎獠⑻砑覲d(PPh3)4(18mg，0.016mmol)。66在IO(TC在氮?dú)庀录訜峄旌衔飈h。分離有機(jī)層，添加固體NaCl并用乙酸乙酯萃取混合物。將合并的有機(jī)層通過PL-ThiolMPSPE管過濾以去除鈀催化劑。濃縮濾液，然后遙過制備級LC/MS使用含0.in/。甲酸的水中的5-95%乙腈純化。使用StrataSCXSPE管去除甲酸以產(chǎn)生所期望的產(chǎn)物(化合物238)，其為游離堿(81mg,82%)。！H-NMR(400MHz,CDC13)S:1.09(s,9H),1.90-2.05(m,2H),2.51(s,3H),2.55-2.65(m,2H),2.74-2.95(m,7H)，3.88-4.14(m，4H),5.95(s,1H),6.09(m，1H),7.66(d，1H)。LCMS(+ESI)m/z374.2[M+H]+。通過在微波反應(yīng)器中在16(TC加熱反應(yīng)混合物20分鐘也實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。上述化合物也可通過制備級LC/MS，使用含0.1%甲酸的水中的5-95%梯度乙腈純化。以化合物238所述的相同方法合成化合物239-273，使用不同硼酸或頻哪醇酯代替環(huán)戊烯基硼酸。例如，使用4-氰基苯基硼酸代替環(huán)戊烯基硼酸來合成化合物254。以與化合物238相同的方法合成化合物274，除了用3，6-二氫-2H-吡啶-l-,丁氧羰基-4-硼酸頻哪醇酯代替環(huán)戊烯基硼酸，并使用如上實(shí)施例2所述的相同方法用DCM中的TFA去除Boc基。實(shí)施例20:制備向-7-甲基-^(4-甲基-1-(甲氨基)-1-氧代戊-2-基)-3-苯基-5,6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物275)67步驟l:制備N-芐氧基羰基-L-亮氨酸-N-甲基酰胺(20A)。在0。C向DMF(40mL)中的N-芐氧基羰基-L-亮氨酸(1.18g,4.45mmol)、甲胺鹽酸鹽(0.60g,8.90mmol)和DIEA(3.0mL,17.2mmol)溶液以兩批在IO分鐘內(nèi)添加TBTU(1.43g，5.6mmo1)。在室溫下過夜攪拌后，用水(5mL)猝滅反應(yīng)并在真空下蒸發(fā)。在鹽水和EtOAc之間分配剩余物。經(jīng)無水Na2S04干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)至干燥。通過短的硅膠墊用EtOAc過濾剩余物，以產(chǎn)生粗產(chǎn)物20A(1.20g)，其不經(jīng)純化用于下一步驟。LCMS(+ESI)m/z301.1[M+Na]+。步驟2:制備L-亮氨酸-N-甲基酰胺(20B)。用Parr搖動器將MeOH(30mL)中的中間體20A(1.20g,4.31mmol)和10%碳載鈀(300mg)的混合物在55psi氫氣下氫化3h。通過硅藻土過濾后，濾液蒸發(fā)并與EtOAc共沸，以產(chǎn)生所期望的中間體20B，其為白色固體(定量收率)。LCMS(+ESI)m/z145.1[M+H]+。步驟3:制備(^-3-溴-l-(4-甲基-l-(甲氨基)-l-氧代戊-2-基氨基甲酰基)-5,6-二氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(20C)。在(TC向DMF(20mL)中的3-溴-7-(叔-丁氧羰基)-5，6,7，8-四氫咪唑并[1，5-3]吡嗪-1-羧酸(11)(0.53g，1.53mmol)、L-亮氨酸-N-甲基酰胺(0.26g，1.80mmol)和DIEA(0.5mL,2.9mmol)溶液以兩批添加TBTU(0.69g,2.15mmol)，10分鐘。從O"C至室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水猝滅反應(yīng)并在真空下蒸發(fā)。在飽和NaHC03水溶液和EtOAc之間萃取剩余物。將有機(jī)層經(jīng)無水Na2S04干燥并蒸發(fā)至干燥。通過柱層析用70%至100%EtOAc/己烷純化粗混合物，以產(chǎn)生所期望的產(chǎn)物20C，其為油(收率48%)。LCMS(+ESI)m/z474.1,475.1[M+H]+。步驟4:制備^-3-溴-7-甲基-:^-(4-甲基-1-(甲氨基)-1-氧代戊-2-基)-5,6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺(20D)。在室溫將TFA/DCM(20mL，l:l)中的中間體20C(0.35g，0.74mmol)溶液攪拌0.5小時(shí)。蒸發(fā)TFA和DCM后，在飽和NaHC03水溶液和iPrOH/DCM(1:9)之間萃取剩余物兩次。將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生游離氨基中間體(0.27g，收率98°/。)。向THF中的氨基中間體溶液(0.27g,0.73mmol)添加AcOH(450.79mmol)和多聚甲醛(0.50mL,37%aq.6.16mmol)，然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.20g,0.94mmol)。在室溫下攪拌過夜后，蒸發(fā)THF。在飽和NaHC03水溶液和iPrOH/DCM(l:9)之間萃取剩余物兩次。將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生化合物20D(收率89%)。LCMS(+ESI)m/z386.0，389.1[M+H]+。步驟5:制備③-7-甲基-N-(4-甲基-l-(甲氨基)-l-氧代戊-2-基)-3-苯基-5,6，7，8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物275)。將二-惡烷(l.OmL)和水(0.5mL)中的中間體20D(50mg,0.13rnmo1)、碳酸鉀(32mg，0.23mmol)、苯基硼酸(0.20mmol)和四鈀(8mg)混合物在密封管形瓶中在IO(TC加熱過夜。冷卻至室溫后，將混合物通過硫醇基鈀凈化劑。濃縮剩余物至干燥，向其中添加MeOH(0.5mL)。過濾溶液以去除不可溶材料并通過制備級LC-MS使用5%MeCN/水至95。/。MeCN/水(0.1。/。甲酸)的梯度純化15min。用Savantspeedvac蒸發(fā)純的級分。將產(chǎn)生的油溶于DCM中(l.OmL)并用己垸(1.0mL)稀釋。在空氣流下溫和加熱蒸發(fā)以產(chǎn)生化合物275，其為白色固體產(chǎn)物(收率56%)。LCMS(+ESI)m/z384.1[M+H〗+。以化合物275相同方法合成化合物276-280，除了用不同的硼酸代替苯基硼酸。例如，對于化合物277的合成，用3-氟-4-氯苯基硼酸代替苯基硼酸。實(shí)施例21:制備向-3,3-二甲基-2-(7-甲基-3-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-l-甲酰胺基)丁酸(化合物281)向甲醇/水中的向-3,3-二甲基-2-(7-甲基-3-苯基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-l-甲酰胺基)丁酸甲酯(化合物86;0.05g,0.13mmol)溶液添加7N甲醇氨并將產(chǎn)生的混合物在50'C攪拌過夜。濃縮混合物，用水稀釋并用10。/。i-PrOH/DCM萃取。經(jīng)無水Na2S04干燥有機(jī)層，過濾并濃縮以產(chǎn)生化合物281(0.021g,43%)。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5:0.99(s，9H)，2.41(s,3H)，2.74(m,2H),3.85(s,2H)，4.03(t，2H)，4.30(d，1H)，7.48(m，3H),7.73(m，2H),12.95(s,1H);LCMS(+ESI)m/z371.1[M+H]+。實(shí)施例22:制備(^-N-(2，2-二甲基-l-(3-甲基-l,2,4-嚅二唑-5-基)丙基)-3-苯基-5，6,7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物282)步驟1:制備向-l-(l-甲氧基-3,3-二甲基-l-氧代丁-2-基氨基甲?；?-3-苯基-5，6-二氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酉旨(中間體22A)。向DMF中的7-(叔-丁氧羰基)-3-苯基-5,6，7，8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-羧酸(中間體3B)(2.0g，5.82mmol)溶液添加(^-2-氨基-3，3-二甲基丁酸甲酯(1.18g，8.15mmol)，然后添加DIEA(2.26g，17.47mmol)。將產(chǎn)生的混合物攪拌20min，添加TBTU(2.43g,7.57mmol)并將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取，用水、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾并濃縮。通過快速層析純化剩余物，用乙酸乙酯/己烷10-50%梯度洗脫，以產(chǎn)生中間體22A2.73g(98%)。LCMS(+ESI)m/z470.0[M+H]+。步驟2:制備(^-2-(7-(叔-丁氧羰基)-3-苯基-5，6，7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酸(中間體22B)。將中間體22A(2.73g，5.80mmol)溶解于THF(20mL)并冷卻至(TC。添加在水中(4mL)的氫氧化鋰(0.70g,29mmol)溶液并將混合物在冰浴上攪拌6小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，在冰浴中冷卻并用1NHCl酸化至pH4。將產(chǎn)生的白色沉淀過濾，用水洗滌并在40'C真空爐中干燥以提供中間體22B(2.29g,86。/。)，其為白色固體。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)S:0.97(s,9H)，1.44(s，9H),3.67(m，2H),4.14(t，2H),4.48(d，1H),4.84(s,2H)，7.49(m，3H)，7.72(m,2H);LCMS(+ESI)m/z457.2[M+H]+。步驟3:制備(S，Z)-l-(l-(l-氨基亞乙基氨基氧基)-3,3-二甲基-l-氧代丁-2-基氨基甲?；?-3-苯基-5,6-二氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(中間體22C)。將中間體22B(0,25g,0.55mmol)溶解于DMF并添加EDCI(0.17g,0.87mmol)，然后添加HOBt(0.12g,0.87mmol)。將產(chǎn)生的混合物攪拌30min并添加(Z)-N，-羥基-乙酰亞胺酰胺((Z)-N，畫hydroxyacetimidamide)(0.06g，0.82mmol)，將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。依次用水、2NNa2C03溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮。剩余物不經(jīng)純化用于下一步驟。LCMS(+ESI)m/z1025.2[2M+H]+。步驟4:制備向-l-(2，2-二甲基-l-(3-甲基-l,2，4-喁二唑-5-基)丙基氨基甲?；?-3-苯基-5,6-二氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酉旨(中間體22D)。將中間體22C(0.20g，0.39mmol)溶解于THF(0.55mL)中的1NTBAF溶液。將產(chǎn)生的混合物攪拌過夜，濃縮，用EtOAc稀釋并依次用水和鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾并濃縮。通過制備級硅石上快速層析純化剩余物，用20-70%乙酸乙酯/己垸梯度洗脫，以提供中間體22D(0.17g,88%)。^國NMR(400MHz,CDCl3-d)5:1.09(s，9H),1.51(s，9H)，2.40(s,3H)，3.78(m,2H)，4.11(m,2H),5.01(m，2H),5.37(d,1H),7.35(m,3H)，7.64(m,2H)，7.78(d,1H);LCMS(+ESI)m/z495.1[M+H]+。步驟5:制備向-N-(2,2-二甲基-l-(3-甲基-l，2，4-喁二唑-5-基)丙基)-3-苯基-5,6,7，8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物282)。將中間體22D(170mg,0.34mmol)溶解于DCM(2mL)并添加TFA(0.5mL)。將產(chǎn)生的混合物攪拌2h。濃縮混合物，用NaHC03飽和溶液中和并用EtOAc萃取幾次。將合并的有機(jī)萃取物依次用水和鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾并濃縮，以產(chǎn)生化合物282(125mg，87%)。!H畫NMR(400MHz，CDCl3-d)5:1.09(s，9H),2.40(s,3H),3.78(m，2H),4.11(m,2H),5.01(m,2H),5.37(d，1H),7.35(m，3H),7.64(m，2H),7.78(d，1H)，LCMS(+ESI)m/z395.0[M+H]+。以與上述化合物282相同的方法合成化合物283，除了在步驟3中72用N'-羥基-2，2-二甲基丙酰亞胺酰胺代替(Z)-N，-羥基乙酰亞胺酰胺以及使用實(shí)施例5所述方法將最終化合物甲基化。以與上述化合物282相同的方法合成化合物284，除了在步驟3用N'-羥基-2,2-二甲基丙酰亞胺酰胺代替(Z)-N，-羥基乙酰亞胺酰胺以及使用實(shí)施例13所述方法將最終化合物與(l-乙氧-環(huán)丙氧基)三甲基硅垸反應(yīng)。實(shí)施例23:制備向-N-(l-氨基-3,3-二甲基-l-氧代丁-2-基)-7-甲基-3-苯基-5，6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物285)步驟1:制備(^-3,3-二甲基-2-(7-甲基-3-苯基-5，6,7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-l-甲酰胺基)丁酰氯(23A)。向DCM中的問-3,3-二甲基-2-(7-甲基-3-苯基-5,6,7，8-四氫咪唑并[1，5-3]吡嗪-1-甲酰胺基)丁酸(化合物281)(0.1lg，0.30mmol)溶液添加草酰氯(0.08g,0.60mmol)，然后添加催化量的DMF。將產(chǎn)生的混合物攪拌2h并蒸發(fā)溶劑，添加甲苯(2mL)并再次濃縮混合物。將產(chǎn)生的產(chǎn)物(中間體23A)在真空下干燥，然后不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。步驟2:制備ON-(l-氨基-3,3-二甲基-l-氧代丁-2-基)-7-甲基-3-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物285)。將中間體23A(0.11g，0.3mmo1)溶解于THF(2mL)并添加甲醇中的7M氨水溶液。將產(chǎn)生的混合物攪拌2h，溶劑蒸發(fā)并通過制備級LC/MS純化剩余物，使用含0.1°/。甲酸的5-95%梯度乙腈/水，以產(chǎn)生化合物285，其為甲酸鹽(20mg，15%)。iH國NMR(400MHz，CD3OD)S:1.11(s，9H),2.59(s,3H),2.93(m,2H)，4.09(m，2H)，4.21(m，2H)，4.40(m,1H)，7.51(m，3H),7.72(m，2H),8.31(s，1H);LCMS(+ESI)m/z370.2[M+H]+。實(shí)施例24:制備(S，E)-N-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-7-甲基-3-(3—嗎啉代丙-l-烯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物286)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將(^-3-溴-^(3,3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-7-甲基-5，6,7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物203;0.12g，0.31mmol)溶解于二"惡烷(4mL)并添加(E)-3-氯丙-l-烯基硼酸(0.037g,0.31mmol)，然后添加K2CO3(0.11g，0.82mmol)、嗎啉(0.054g,0.66mmol)和水(0.80mL)。將產(chǎn)生的混合物用氮脫氣并添加Pd(PPh3)4(0.019g，0.017mmol)。將混合物在16(TC進(jìn)行微波照射20min。將混合物用EtOAc稀釋并通過硅藻土過濾。濃縮有機(jī)層，用水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾并再次濃縮。通過制備級LCMS純化剩余物，使用含有0.1%甲酸的5-95%梯度乙腈/水，以提供化合物286(0.035g，34%)，其為黃色固體。JH-NMR(400MHz,CDC13)S:1.07(s，9H),2.52(s，3H)，2.81(d,3H)，2.89(t,2H)，2.97(m,3H),3.28(s,1H),3.58(d，1H)，3.99(m,8H)，4.35(d,1H)，6.11(m,1H)，6.68(m，2H),7.71(m,1H);LCMS(+ESI)m/z433.3[M+H]+。以化合物286相同方法合成化合物287和288，除了用另一種胺代替嗎啉。例如，使用哌啶代替嗎啉來合成化合物287。實(shí)施例25:制備③-3-苯甲?；?N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-7-甲基-5,6，7,8-四氫咪唑并[1,5-&]吡嗪-1-甲酰胺(化合物289)步驟1:制備3-苯甲?；?7-(叔-丁氧羰基)-5，6,7，8-四氫咪唑射l,5-a]吡嗪-l-羧酸(25A)。在氮?dú)夥障?，將化合?1(0.15g,0.43mmol)溶解于THF(2mL)并添加N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.14g，0.86mmol)。將產(chǎn)生的溶液冷卻至-78。C并逐滴添加z皮-r，(在THF中，1.7M，1.02mL,1.73mmo1)。將產(chǎn)生的混合物攪拌并冷卻lh，用NH4C1飽和溶液猝滅。通過過濾去除固體并濃縮濾液，用5%TFA酸化至pH6并用20%i-PrOH/DCM萃取。濃縮有機(jī)層，用DCM稀釋，用鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生產(chǎn)物25A(0.072g，45%).LCMS(+ESI)m/z372.1[M+H]+。步驟2:制備(^-3-苯甲?；?1-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲?；?-5,6-二氫咪唑射l,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(25B)。以與上述實(shí)施例22中化合物22A相同的方法合成中間體25B，除了用中間體25A代替3B以及使用L-叔-亮氨酸甲基酰胺代替02-氨基-3,3-二甲基丁酸甲酯。LCMS(+ESI)m/z498,3[M+H]+。步驟3:制備03-苯甲?；?>^(3,3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-5，6,7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺(25C)。以與上述化合物2相同的方法合成中間體25C，除了用化合物25B代替化合物1。步驟4:制備化合物289。以與上述實(shí)施例5中的化合物48相同的方法合成化合物289，除了用25C代替化合物2。'H-NMR(400MHz,CD30D)5:1.04(s，9H)，2.55(s，3H),2.75(d，3H),2.93(t，2H),4.03(d,2H)，4.35(d，1H)，4.56(t,2H),7.53(t，2H)，7.64(m1H)，7.86(d,1H),8.19(m，1H)，8.31(d，2H);LCMS(+ESI)m/z412.1[M+H]+。以與化合物289相同的方法合成化合物290，除了使用異氰酸根合苯代替N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。實(shí)施例26:制備3,3-二甲基-l-(3-苯基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)丁-l-酮2，2，2-三氟乙酸酯(化合物291)步驟1:制備(l-(甲氧基(甲基)氨基甲?；?-3-苯基-5,6-二氫咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(中間體26A)。在氮?dú)夥障?，?-叔-丁基1-甲基3-苯基-5，6-二氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l,7(8H)-二羧酸酯(中間體3A)(1.50g，4.20mmol)溶解于THF(6mL)并添加N，O-二甲基-羥基胺鹽酸鹽(1.23g，12.59mmol)。將產(chǎn)生的懸浮液冷卻至-2(TC并逐滴添加THF中的iPrMgCl溶液(2M，6.3mL,12.59mmol)，10min。在-10。C將混合物攪拌20min,然后用飽和NH4Cl水溶液猝滅。將混合物用EtOAc萃取，用無水Na2S04干燥，過濾并濃縮以提供中間體26A，其為白色固體(1.35g，83%).'H-NMR(400MHz,CDC13)5:1,52(s，9H)，3.63(s，3H)，3.80(m，2H),3.90(s,3H)，4.12(t，2H)，5.02(s，2H)，7.46(m，3H),7.65(m,2H);LCMS(+ESI)m/z387.1[M+H]+。步驟2:制備l-(3，3-二甲基丁?；?-3-苯基-5，6-二氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(26B)。將化合物26A(0.10g，0.26mmol)溶解于THF并冷卻至0。C，添加新戊基氯化鎂(在二乙醚中，1M，0.35mL)并將混合物攪拌2小時(shí)。將混合物用NH4Cl飽和溶液猝滅并用EtOAc萃取。通過制備級硅石上快速層析純化剩余物，用己烷中乙酸乙酯20-80%梯度洗脫以提供中間體26B(0.08g,77%)。步驟3:制備3，3-二甲基-l-(3-苯基-5,6,7，8-四氫咪唑-[l,5-a]吡嗪-l-基)丁-l-酮2,2,2-三氟乙酸酯(化合物291)。將中間體26B(0.08g,0.20mmol)溶解于DCM并添加TFA。將產(chǎn)生的混合物攪拌2小時(shí)。濃縮混合物，用水和乙腈稀釋并凍干，以產(chǎn)生所期望的產(chǎn)物，其為TFA鹽。將剩余物溶解于甲醇并通過SPESCX管柱過濾，用甲醇中的2N氨水洗脫以提供化合物291(0.055g，90。/。)，其為游離堿？H-NMR(400MHz，CD3OD)3:1.05(s,9H),2.87(s，2H),3.15(t，2H)，4,07(t，2H),4.35(s，2H),7.52(m，3H),7.679m，2H);LCMS(+ESI)m/z298.1[M+H]+。使用上述實(shí)施例5中化合物48的相同方法合成化合物292，除了用化合物291代替化合物2。同樣地，以相同方法合成化合物293，除了在步驟2中，用2-甲基-l-丙烯基溴化鎂代替新戊基氯化鎂。類似地，按上述合成化合物294，除了在步驟2中，用3-苯基-l-丙基溴化鎂代替新戊基氯化鎂。實(shí)施例27:制備N-(^-3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-3-(羥基(苯基)甲基)-7-甲基-5，6,7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物295)在氮?dú)夥障?，將?3-溴-N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-7-甲基-5，6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物203)(0.050g,0.13mmol)溶解于THF并添加三甲基氯硅烷(0.045g,0.41mmol)。將產(chǎn)生的溶液攪拌3小時(shí)。在0。C逐滴添加異丙基氯化鎂溶液(在THF中，2M，0.27mL,0.54mmol)并將混合物攪拌15分鐘，然后在0"添加苯甲醛(0.028g，0.26mmol)并將產(chǎn)生的混合物冷卻攪拌40分鐘。在0"C將混合物用NH4Cl飽和溶液猝滅，攪拌10min和濃縮。然后將反應(yīng)混合物用20%i-PrOH/DCM重復(fù)萃取并將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。通過制備級LC/MS，使用含有0.1%甲酸的5-95%梯度乙腈/水純化剩余物。通過StrataSCXSPE管過濾產(chǎn)生的原料以產(chǎn)生化合物295(0.010g,18%)，其為游離堿。^國NMR(400MHz,CD3OD)5:1.05(s，9H),2.43(s,3H)，2.75(m，5H)，3.69(m，1H),3.88(m，2H)，4.09(m，1H),4.32(s,1H)，7.53(t,2H)，5.97(m1H),7.29(m，1H)，7.38(m，4H);LCMS(+ESI)m/z414.2[M+H]+。按上述化合物295的方法合成化合物296，除了用環(huán)丙烷甲醛代替苯甲醛。實(shí)施例28:制備ON-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-7-甲基-3-(噻唑-2-基)-5,6,7，8-四氫咪唑并[1,5-司吡嗪-1-甲酰胺(化合物297)在微波管形瓶中將化合物203(20mg，52pmol)溶解于500pl的THF。添加Cul(10mg,52pmol)和催化劑(3.6mg,5pmol)，然后添加2-噻唑鋅(n)溴化物(104^的0.5M溶液,52umol)。管形瓶加蓋和使混合物進(jìn)行微波照射，加熱至16(TC5分鐘，之后用LC/MS測定反應(yīng)50%完成。另外添加等量的鋅試劑，然后照射和加熱，不能驅(qū)動反應(yīng)完成。P(Ph)3通過添加2mL飽和NaHC03水溶液猝滅反應(yīng)并用DCM萃取(2x1mL)。將合并的有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。通過快速層析使用100%EtOAc至EtOAc中5%MeOH梯度純化剩余物，以提供所期望的產(chǎn)物化合物297，其為黃色固體(2mg),LCMS(+ESI)m/z391.3[M+H]+。實(shí)施例29:制備N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-3-苯基78-7-(嘧啶-2-基)-5，6，7,8-四氫咪唑并[1,5^]吡嗪-1-甲酰胺(化合物298)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>將化合物2(15mg,35umoL)溶解于DMF(3mL)。添加DIPEA，然后添加2-氯嘧啶。將反應(yīng)進(jìn)行微波照射并在16(TC加熱15分鐘，然后在相同條件下再加熱5分鐘，驅(qū)動至完成。通過添加2mL飽和NaHC03水溶液猝滅反應(yīng)并用DCM萃取(2x1mL)。將合并的有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。通過制備級LC/MS，使用10分鐘的含有作為改性劑的0.1%甲酸的70%水/乙腈至10%水/乙腈梯度純化剩余物。分離所期望的產(chǎn)物化合物298，其為透明的油(llmg，收率68%)。LCMS(+ESI)m/z448.2[M+H]+。以與上述化合物298相同的方法合成化合物299-301，除了用不同的鹵化雜環(huán)代替2-氯嘧啶。例如，用2-氯吡嗪代替2-氯嘧啶合成化合物301。實(shí)施例30:制備W-N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-7-甲基-3-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-&]吡嗪-1-甲酰胺(化合物302)步驟1:制備W-3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(中間體30A)。向乙腈(8mL)中的術(shù)-2-(叔-丁氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.50g,2.16mmol)冷溶液中添加甲胺鹽酸鹽(0.48g，7.13mmol)，然后添加DIEA(1.67g，12.9mmol)。將產(chǎn)生的混合物攪拌20min并添加TBTU(0.76g，2.37mmo1)，繼續(xù)攪拌過夜。濃縮混合物，用EtOAc(30mL)稀釋并依次用5。/。KHS04水溶液、飽和NaHC03溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2S04干燥，過濾并濃縮以提供中間體30A(0.41g，77%)。步驟2:制備W-2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺。將中間體30A(0.40g，1.67mmol)溶解于DCM(3mL)并添加TFA(1.5mL)。將產(chǎn)生的混合物攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將剩余物用水稀釋并凍干，以產(chǎn)生定量收率的中間體30B(TFA鹽)。步驟3:制備^-l-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基氨基甲?；?-3-苯基-5,6-二氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(中間體30C)。將中間體30B(0.088g,0.61mmol)溶解于DMF，添加化合物3B(0.15g,0.44mmo1)，然后添加DIEA(0.34g，2.62mmol)。將產(chǎn)生的混合物攪拌20min，添加TBTU(0.154g,0.48mmol)并將產(chǎn)生的溶液攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取，依次用水和鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥并濃縮。通過制備級快速層析純化剩余物，用10-60%梯度的乙酸乙酯/己烷洗脫，以提供中間體30C(0.18g,88%)。LCMS(+ESI)m/z470.0[M+H]+。步驟4:制備W-N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-3-苯基-5,6,7，8-四氫咪唑并[1，5力]吡嗪-1-甲酰胺(中間體30D)。以與上述實(shí)施例2相同的方法合成中間體30D，除了用中間體30C代替化合物1。LCMS(+ESI)m/z370.0[M+H]+。步驟5:制備化合物302。以與上述實(shí)施例5相同的方法合成化合物302，除了用化合物中間體30D代替化合物2。LCMS(+ESI)m/z384.0[M+H]+。實(shí)施例31:制備滯-3-環(huán)戊基-^(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-7-甲基-5,6，7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-甲酰胺(化合物303)將碳載鈀(濕潤)(0.014mg,0.013mmol)懸浮在甲醇(lmL)中并在氮?dú)庀罗D(zhuǎn)移至氫化反應(yīng)器，然后添加甲醇(lmL)。添加甲醇(3mL)中的03-環(huán)戊烯基-N-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-7-甲基-5，6,7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺(0.062g,0.17mmo1)并將混合物在60psi氫化2h。通過硅藻土塞過濾混合物并濃縮。通過離子交換層析純化剩余物，用2N甲醇氨洗脫產(chǎn)物以提供化合物303(0.05mg,78%)，其為黃色固體!H畫NMR(400MHz，CDC13)S:1.01(s,9H),1.55(m，2H)，1.76(m,2H),1.87(m，2H)，2.39(s,3H)，2.69(m,5H)，2.90(s,1H)，3.84(m，4H)，4.28(s,1H),6.40(m,1H)，7.59(d,1H)。LCMS(+ESI)m/z376.2[M+H]+。以與上述化合物303相同的方法合成化合物304，除了用化合物243代替化合物238。類似地，按上述合成化合物305，除了用化合物256代替化合物238。以相同方法合成化合物306，除了用化合物257代替化合物238。同樣地，以相同方法合成化合物307，除了用化合物287代替化合物238。以與上述化合物303相同的方法合成化合物308，除了用化合物288代替化合物238。類似地，按上述合成化合物309,除了用化合物286代替化合物238。以類似的方法合成化合物310，除了用化合物266代替化合物238。實(shí)施例32:制備向-l-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基氨基甲酰基)-7，7-二甲基-3-苯基-5,6，7，8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-錯(cuò)碘化物(化合物311)將(3>N-(3，3-二甲基甲氨基氧代丁-2-基)-7-甲基-3-苯基-5,6，7，8-四氫咪唑并[1，5-3]吡嗪-1-甲酰胺(化合物48;0.09g，0.24mmol)溶解于丙酮(2mL)并添加碘甲垸(0.038g,0.26mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。濃縮混合物，添加乙酸乙酯并過濾產(chǎn)生的固體，用冷的乙酸乙酯洗滌并在真空下干燥以提供所期望的產(chǎn)物化合物3U(0.031g，24%)，其為黃色固體。^-NMR(400MHz，DMSO畫d6)S:0.93(s,9H),2.59(d，3H),3.30(s，6H)，3,86(t,2H),4.32(d，1H),4.57(t,2H)，5.06(dd，2H)，7.54(m,4H),7.82(m，2H)，8.17(m,1H);LCMS(+ESI)m/z398.2[M+H]+。實(shí)施例33:制備(3H-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基氨基甲酰基)-3-苯基-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，5-a][l,4]二氮雜革-8(9H)-羧酸叔丁酯(化合物312)82<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>步驟1:制備中間體33A。將化合物1C(5.4g)與3-芐基氨基丙醇(1.0當(dāng)量)和THF中的無水Na2SO4(10g)攪拌30min。添加三乙酰氧基硼氫化鈉(2.0當(dāng)量)并在室溫將混合物過夜攪拌。將反應(yīng)用鹽水猝滅并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水Na2S04干燥有機(jī)相并蒸發(fā)以產(chǎn)生粗中間體33A(12.05g)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用.步驟2:制備中間體33B。向DCM(100mL)中的33A溶液(10.05g)添加亞硫酰氯(U.OmL)。將混合物回流加熱過夜并小心地倒入飽和NaHC03水溶液。經(jīng)無水Na2S04干燥有機(jī)相，過濾并在減壓下蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過硅膠塞并用乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)乙酸乙酯產(chǎn)生相應(yīng)的氯中間體(6.0g)，將其(立刻)重溶于MeCN和TEA(7.8mL)并回流過夜。蒸發(fā)溶劑后，在乙酸乙酯和飽和NaHC03水溶液之間分配剩余物。用無水Na2S04干燥有機(jī)相，過濾并在減壓下蒸發(fā)至干燥。通過柱層析用4%至10。/。MeOH/DCM(含有P/。TEA)純化粗產(chǎn)物，以產(chǎn)生中間體33B(2.71g)。'HNMR(CDC13)S7.41(s,1H),7.24-7.31(m,5H),4.36(s，2H)，4.22(q,J=7Hz,2H)，4.11—4.13(m，2H),3.59(s,2H),3.03-3.06(m,2H)，1.84-1.87(m,2H),1.28(t，J=7Hz,3H)。步驟3:制備中間體33C。將MeOH(50mL)中的中間體33B(2.71g)、二碳酸二叔丁酯(2.17g)、10%碳載氫氧化鈀(1.5g)和D正A(2.4mL)的混合物在90psi氫下置于Parr搖動器中二十四小時(shí)。過濾和蒸發(fā)MeOH后，在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配剩余物。用無水Na2S04干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)以產(chǎn)生中間體33C(2.35g)。步驟4:制備中間體33D。向MeCN(40mL)中的中間體33C溶液(2.32g)逐滴添加NBS(1.67g)。在室溫?cái)嚢杷男r(shí)后，再添加NBS(0.66g)并攪拌另外的三小時(shí)。然后在減壓下蒸發(fā)MeCN。將剩余物在EtOAc和鹽水之間萃取。經(jīng)無水Na2S04干燥有機(jī)相并蒸發(fā)以產(chǎn)生中間體33D(2.72g)。'H畫R(CDC13)S1.37(m，12H),1.95(br,2H)，3.73(br,2H)，4.21(m,2H),4.23-4.37(m,2H),4.95(br，2H)。步驟5:制備中間體33E。將MeOH中的中間體33D(2.72g)和氫氧化鋰一水合物(0.67g)溶液在65。C加熱兩小時(shí)。蒸發(fā)MeOH后，在EtOAc和水(pH3)之間萃取剩余物。用氯化鈉飽和水相并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)無水Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)，以產(chǎn)生羧酸中間體33E(2.34g)。步驟6:制備中間體33F。在0X:向DMF(15mL)中的中間體33E(0.68g)、L-叔-亮氨酸-N甲胺(0.37g)和D正A(0.66mL)溶液添加TBTU(0.72g)。攪拌兩小時(shí)后，在減壓下通過蒸發(fā)去除DMF。在飽和NaHC03水溶液和EtOAc之間分配剩余物。經(jīng)無水Na2S04干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)至干燥。通過柱層析用80%至100%EtOAc/己烷純化剩余物以產(chǎn)生中間體33F(0.52g)。步驟7:制備化合物312。將二喵烷(10mL)和水(5mL)中的中間體33F(0.52g)、歐三苯基膦)鈀(O.lg)、碳酸鉀(0.30g)和苯基硼酸(0.20g)的混合物在10(TC加熱兩小時(shí)。用鹽水稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc萃取。經(jīng)無水Na2S04干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)至干燥。通過柱層析用60%至100%EtOAc/己烷純化剩余物以產(chǎn)生化合物312(0.48g)。以與化合物312相同的方法制備化合物313，除了用4-氯-2-氟苯基硼酸代替苯基硼酸。實(shí)施例34:制備③-N-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-3-苯基-6，7,8，9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物314)將DCM(5mL)和TFA(5mL)中的化合物312(0.48g)溶液在室溫?cái)嚢枞昼?。在減壓下通過蒸發(fā)去除溶劑并在飽和NaHC03水溶液和EtOAc之間萃取剩余物。用氯化鈉飽和水相并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取物用無水Na2S04干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)至干燥以產(chǎn)生化合物314(0.38g)。以與上述化合物314相同的方法合成化合物315，除了用4-氯-2-氟苯基硼酸代替苯基硼酸。類似地，按上述化合物314的方法合成化合物316，除了用4-甲基-2-氟苯基硼酸代替苯基硼酸。實(shí)施例35:制備問-N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-8-甲基-3-苯基-6，7,8,9-四氫-5&咪唑并[1,5力][1,4]二氮雜革-1-甲酰胺(化合物317)向THF中的化合物314(0.38g)、30°/。多聚甲醛水溶液(0.8mL)和乙酸(60pl)溶液添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.42g)。在室溫下攪拌兩小時(shí)后，在減壓下通過蒸發(fā)去除THF。將剩余物在飽和NaHC03水溶液和EtOAc之間分配。用無水Na2S04干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)至干燥。通過柱層析用DCM中的10%至60。/。MeOH純化剩余物。將合并的純的級分蒸發(fā)以<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>產(chǎn)生白色固體，將其在EtOAc/DCM(2:l)中研磨并過濾。在減壓下將濾液蒸發(fā)至干燥。在水和DCM之間萃取產(chǎn)生的剩余物。經(jīng)無水Na2S04干燥有機(jī)相并蒸發(fā)以產(chǎn)生化合物317(0.31g)。"H-NMR(400MHz,CDC13)S:1.27(s，9H),1.90(br,2H),2.47(s，3H)，2.79(d,J=4.8Hz，3H)，3.04(br，2H),4.16(br，2H),4.29(d,/=9.5Hz,1H)，4,32(br,2H),5.95(br,1H),7.20-7.23(dd,J=2.0，9.6Hz，1H),7.47—7.53(m,5H),7.82(d,J=9.5Hz,1H).LCMS(+ESI)m/z398.2[M+H]+。根據(jù)化合物317合成的方法制備化合物318,除了用乙醛取代甲醛。類似地，按相同方法制備化合物319，但用丙酮取代甲醛。以類似的方法，按化合物317所述制備化合物320，但用異丁醛取代甲醛。根據(jù)化合物317合成的方法制備化合物321，用環(huán)丙基甲醛取代甲醛。按相同方法制備化合物322，但用異丁醛取代甲醛并用化合物315取代化合物314。按相同方法制備化合物323，但用環(huán)丙基甲醛取代甲醛并用化合物316取代化合物314。實(shí)施例36:制備向-3-溴^-(3,3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-8-甲基-6，7,8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物324)33F324將DCM(IOmL)和TFA(10mL)中的中間體33F(0.73g)溶液在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。蒸發(fā)DCM和TFA后，在飽和NaHC03水溶液和DCM之間分配剩余物。用氯化鈉飽和水相并用DCM萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取物用無水Na2S04干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)至干燥。向THF中的產(chǎn)生的中間體(0.55g)、AcOH(82pl)和37%多聚甲醛水溶液(0.5mL)溶液添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.60g)。在室溫下攪拌過夜后，在減壓下通過蒸發(fā)去除THF。將剩余物在鹽水和DCM之間分配并將水層用DCM萃取三次。將合并的有機(jī)萃取物用無水Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。通過柱層析純化剩余物以產(chǎn)生化合物324(387mg)。實(shí)施例37:向->1-(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)-8-甲基-6，7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l,4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物325)將在，惡^/水中的化合物324(7.7mg)、2-甲氧基苯基硼酸(0.038mmol)、四(三苯基膦)鈀(2.5mg)和碳酸鉀(3mg)的混合物在100。C加熱兩小時(shí)。通過硫醇基鈀凈化劑過濾混合物并通過制備級LC-MS純化以產(chǎn)生化合物325。LCMS(+ESI)m/z428,2[M+H]+。通過加熱反應(yīng)混合物在Biotage微波反應(yīng)器中以160'C20分鐘實(shí)現(xiàn)相同反應(yīng)。以上述化合物32的相同方法合成化合物326-460、599-601，除了用其它的硼酸或二氧雜環(huán)戊硼烷代替2-甲氧基苯基硼酸。例如，使用噻吩-3-基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸合成化合物329。使用4-氯-2-氟苯基硼酸合成化合物366。使用2-環(huán)丙基-4,4,5,5-四甲基-l,3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷合成化合物435。使用3,5-二甲基-4-(4，4，5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜環(huán)戊硼垸-2-基)異喝唑合成化合物442。使用3，6-二氫-2^吡啶-1-叔-丁氧羰基-4-硼酸、頻哪醇酯并使用如實(shí)施例34所述相同方法用DCM中的TFA去除Boc基，合成化合物460。實(shí)施例38:制備f^-N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-8-(乙基磺酰基)-3-苯基-6，7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物461)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>向DCM中的化合物314(20mg)和TEA(15iil)溶液添加乙磺酰氯(10pl)。在室溫下攪拌l小時(shí)后，用飽和NaHC03水溶液猝滅反應(yīng)。分離有機(jī)相并經(jīng)無水Na2S04干燥。在減壓下蒸發(fā)產(chǎn)生化合物461。LC/MS(+ESI)m/z476.2[M+H]+。根據(jù)化合物461合成的方法制備化合物462，但用苯甲酰氯取代乙磺酰氯。類似地，根據(jù)該方法制備化合物463，但用乙酰氯取代乙磺酰氯。同樣地，根據(jù)合成化合物313的方法制備化合物464，除了用4-氟苯基磺酰氯取代乙磺酰氯。實(shí)施例39:制備(^-3，3-二甲基-2-(3-苯基-6，7，8，9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a][l,4]二氮雜簞-l-甲酰胺基)丁酸甲酯(化合物465)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>步驟1:制備8-叔-丁基1-乙基3-苯基-6，7-二氫-5H-咪唑并[1，5-a][l,4]二氮雜革-l,8(9H)-二羧酸酉旨(中間體39A)。將1，4-二喝垸(25mL)和水(5mL)中的中間體33D(1.02g,2.63mmol)、苯基硼酸(0.48g，3.94mmol)、四(三苯基膦)鈀(182mg，0.16mmol)和碳酸鉀(0.726g，5.25mmol)溶液在IO(TC回流過夜。蒸發(fā)二-惡烷后，在乙酸乙酯和飽和NaHC03水溶液之間分配混合物。用無水Na2S04干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)至干燥。通過柱層析用50%至100%EtOAc/己烷純化剩余物以產(chǎn)生中間體39A(0.81g,收率80%)。1HNMR(CDC13)51.36(br，12H),1.93(br，2H),3.74(br，2H)，4.15(br，2H),4.38(br，2H)，5.00(br,2H)，7.42-7.49(m，5H).LCMS(+ESI)m/z385.9[M+H]+。步驟2:制備8-(叔-丁氧羰基)-3-苯基-6,7,8，9-四氫-5H-咪唑并[1，5-a][l，4]二氮雜革-l-羧酸(中間體39B)。將甲醇(20mL)中的中間體39A(0.81g，2.10mmol)和氫氧化鋰一水合物(706mg，16.8mmol)混合物在65。C加熱5小時(shí)。蒸發(fā)甲醇后，將剩余物溶解于鹽水。小心添加濃HCl(2.5mL)以酸化并用DCM兩次萃取混合物。將合并的有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生中間體39B，其為白色固體(0.71g95%產(chǎn)率)。LCMS(+ESI)m/z357.9[M+H]+。步驟3:制備問-l-(l-甲氧基-3，3-二甲基-l-氧代丁-2-基氨基甲酰基)-3-苯基-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-8(9H)-羧酸叔丁酯(中間體39C)。在(TC向DMF(20mL)中的中間體39B(0.81g,2.27mmol)、L-叔-亮氨酸甲酯HC1(378mg，2.61mmol)和DIEA(l.OmL)溶液中以兩批添加TBTU(1.09g,3.41mmol),10min。在(TC至室溫將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，用飽和NaHC03水溶液猝滅并在真空下蒸發(fā)。用EtOAc萃取剩余物。用無水Na2S04干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)至千燥。通過柱層析用25%至65%EtOAc/己烷洗脫純化粗產(chǎn)物以產(chǎn)生中間體39C，其為白色固體(0.78g，收率71。/。)。'H-薩R(400MHz,CDC13)5:1.05(s，9H),1.39(s,9H)，1.95(s，2H),3.72(s，5H),4.14(s,2H)，4.60(d,1H),5.08(br，2H),7,46-7.49(m，5H)。LCMS(+ESI)m/z485.0[M+H]+。步驟4:制備(^-3,3-二甲基-2-(8-甲基-3-苯基-6，7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l,4]二氮雜萆-l-甲酰胺基)丁酸甲酯(化合物465)。將TFA/DCM(30mL,l:l)中的中間體39C(0.78g，1.61mmol)溶液在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。蒸發(fā)TFA和DCM后，在飽和NaHC03水溶液和DCM之間兩次萃取剩余物。將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生游離氨基，其為中間體(0.61g，收率99%)。以化合物465相同方法制備化合物466,除了用4-甲基-2-氟苯基硼酸代替苯基硼酸。89以化合物465相同方法制備化合物602，除了在步驟3中用(S)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺代替L-叔-亮氨酸。實(shí)施例40:制備(^-3,3-二甲基-2-(8-甲基-3-苯基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l,4]二氮雜革-l-甲酰胺基)丁酸甲酯(化合物467)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>向THF中的化合物465(0.61g,1.61mmol)溶液添加AcOH(92|lU，1.6mmol)和多聚甲醛(1.2mL,37。/。aq.16.0mmo1)，然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.68g，3.20mmol)。在室溫下攪拌3.5小時(shí)后，蒸發(fā)THF。在飽和NaHC03水溶液和DCM之間兩次萃取剩余物。將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生化合物467(收率98%)。^-NMR(400MHz,CDC13)5:1.04(s，9H)，1.86(br，2H)，2.44(s，3H)，2.93(br，2H)，3.72(s，3H)，4.13(br，2H),4.60(d，1H),7.45-7.50(m,5H)。LCMS(+ESI)m/z399.0[M+H]+。以與上述化合物467相同的方法合成化合物468，除了用丙酮代替多聚甲醛。類似地，以與上述化合物467相同的方法合成化合物469，除了用化合物466代替化合物465。同樣地，按上述化合物467的方法合成化合物470，除了用環(huán)丙烷甲醛代替多聚甲醛并用化合物466代替化合物465。按上述化合物467的方法合成化合物603，除了用化合物602代替化合物465。實(shí)施例41:制備③-3，3-二甲基-2-(8-甲基-3-苯基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺基)丁酸(化合物471)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>制備閣-3,3-二甲基-2-(8-甲基-3-苯基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1，5-a][l,4]二氮雜革-l-甲酰胺基)丁酸(化合物471)。將THF/水(10mL，4:l)中的化合物467(0.63g,1.58mmol)和氫氧化鋰一水合物(0.33g,7.90mmol)溶液從0。C至室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)THF后，用1NHC1酸化剩余物至pH2并用20%iPrOH/DCM萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取物蒸發(fā)以產(chǎn)生化合物471(收率87%)。LCMS(+ESI)m/z385.0[M+H]+。實(shí)施例42:制備^-N-(l-(異丙基氨基)-3，3-二甲基-l-氧代丁-2-基)-8-甲基—3-苯基-6，7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物472)Ph制備ON-(l-(異丙基氨基)-3，3-二甲基-l-氧代丁-2-基)-8-甲基-3-苯基國6,7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l,4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物472)。向DMF中的化合物471(30mg,0.078mmol)和異丙胺(33jal，0.39mmol)溶液添加TBTU(38mg，0.15mmol)。在室溫下攪拌過夜后，通過制備級LC-MS用5%至95%MeCN/水在15min純化粗反應(yīng)混合物以產(chǎn)生純的收率66°/。的化合物472。！H-NMR(400MHz,CDC13)S:1.04(s，9H)，1.11-1.28(m，6H)，1.959(br，2H)2.59(s,3H),3.25(br,2H)，4.01-4.16(m，1H)，4.23(d,J=9.3Hz,1H),5.80(br，1H),7.47-7.55(m,5H),7.95(d,J=9.3Hz，1H)。LCMS(+ESI)m/z426.0[M+H]+。以與上述化合物472相同的方法合成化合物473-480，除了用另一種胺取代異丙胺。例如，使用正丙胺代替異丙胺合成化合物473。實(shí)施例43:制備(5H-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基氨基甲?；?-8，8-二甲基-3-苯基-6，7,8,9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜簞-8-錯(cuò)(化合物481)31748191向丙酮(2mL)中的化合物317(51mg,0.13mmol)溶液添加碘甲烷(8.02mL，0.13mmol)。在氮?dú)庀聦a(chǎn)生的混合物攪拌2天。在減壓下濃縮混合物并在4(TC真空爐中干燥1小時(shí)以產(chǎn)生標(biāo)題化合物481，其為收率90%的棕黃色固體。^-NMR(400MHz,(CD3)2SO)S:0.92(s,9H)，2.18(m，2H)，2.60(d,3H)，3.12(broads,6H)，3.73(m，2H),4.28(m,2H),4.31(d:1H),5.17(m，2H),7.56(m,3H),7.64(m,2H),7.82(d,1H),8.16(q,1H)。LCMS(+ESI)m/z412.01[M]+。實(shí)施例44:制備3-(4-氯-2-氟苯基)-N-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-8-(嘧啶-2-基)-6,7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l,4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物482)將化合物315(16mg,37umoL)加入3mLDMF中。添加DIPEA，然后添加2-氯噴啶。將溶液進(jìn)行微波照射并連續(xù)加熱5分鐘時(shí)間，將溫度從125'C提高至16(TC并添加更多的2-氯吡啶和DIPEA直到反應(yīng)完成。通過添加飽和NaHC03水溶液(2mL)猝滅反應(yīng)并用DCM萃取(2x1mL)。將合并的有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。通過自動制備級LC/MS純化剩余物，使用10分鐘方法、用70%水/乙腈至10%水/乙腈的梯度進(jìn)行，其中含有作為改性劑的0.1%甲酸。分離所期望的產(chǎn)物化合物482，其為白色固體(15mg，收率78%)。LCMS(+ESI)m/z515.1[M+H]+。以與上述化合物482相同的方法合成化合物483，除了用化合物314代替化合物315。實(shí)施例45:制備向-N-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-8-甲基誦3-戊基-6,7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物484)92將化合物434(42mg，0.11mmol)溶解于甲醇并添加至10%碳載鈀的甲醇漿體，Degussa型。使混合物接受65psi的氫氣2小時(shí)，通過Celite過濾并在減壓下濃縮為黃色油。H65psi，1。窗、、"H434484在4(TC真空爐中進(jìn)一步干燥過夜，提供化合物484，其為玻璃狀固體(36mg,82%)。'H-NMR(400MHz，(CD3)2SO)5:0.86(t，3H)，0.89(s，9H),1.30(m，4H),1.57(m,2H),1.68(m，2H)，2.13(s,3H)，2.57(d，3H)，2.64(t,2H)，2.85(m,2H),4.01(m,2H),4.13(m,2H),4.26(d，1H),7.61(d,1H)，8.09(q,1H)。LCMS(+ESI)m/z392.2[M+H]+。以與上述化合物484相同的方法合成化合物485，除了用化合物376代替化合物434。類似地，按上述化合物484的方法合成化合物486，除了用化合物377代替化合物434。同樣地，以與上述化合物484相同的方法合成化合物487，除了用化合物396代替化合物434。以與上述化合物484相同的方法合成化合物488，除了用化合物397代替化合物434。類似地，按上述化合物484的方法合成化合物489，除了用化合物398代替化合物434。同樣地，按上述合成化合物4卯，除了用化合物436代替化合物434。以與上述化合物484相同的方法合成化合物491，除了用化合物400代替化合物434。類似地，按上述化合物484的方法合成化合物492，除了用化合物430代替化合物434。同樣地，按上述合成化合物493，除了用化合物439代替化合物434。以與上述化合物484相同的方法合成化合物494，除了用化合物445代替化合物434。類似地，按上述合成化合物495，除了用化合物446代替化合物434。同樣地以相同方法合成化合物496，除了用化合物441代93替化合物434。以與上述化合物484相同的方法合成化合物497，除了用化合物456代替化合物434。類似地，按上述化合物484的方法合成化合物498，除了用化合物457代替化合物434。同樣地，以相同方法合成化合物499，除了用化合物449代替化合物434。以與上述化合物484相同的方法合成化合物500，除了用化合物509代替化合物434。類似地，按上述化合物484的方法合成化合物501，除了用化合物510代替化合物434。以類似的方法，按上述合成化合物502，除了用化合物511代替化合物434。同樣地，按上述化合物484的方法合成化合物503，除了用化合物460代替化合物434。以與上述化合物484相同的方法合成化合物504，除了用化合物452代替化合物434。類似地，按上述化合物484的方法合成化合物505，除了用化合物453代替化合物434。同樣地，按上述合成化合物506，除了用化合物455代替化合物434。以與上述化合物484相同的方法合成化合物507，除了用化合物454代替化合物434。類似地如上所述合成化合物508，除了用化合物514代替化合物434。實(shí)施例46:制備(3,￡)-^(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-8-甲基—3-(3-嗎啉代丙-l-烯基)-6,7,8，9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物509)HN一將03-溴-N-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-8-甲基-6,7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物324;O.lOg,0.25匪ol)溶解于二喝烷(4mL)并添加(E)-3-氯丙-l-烯基硼酸(0.040g，0.37mmol)，然后添加K2CO3(0.164g,1.18mmol)、嗎啉(0.052g，0.60mmol)和水(0.80mL)。94將產(chǎn)生的混合物用氮脫氣并添加Pd(PPh3)4(0.008g，0.007mmol)。在微波反應(yīng)器中在160。C加熱混合物20min。將混合物用EtOAc稀釋并通過硅藻土過濾。在減壓下濃縮有機(jī)層，用水洗滌，用Na2S04干燥無水并再次濃縮。通過制備級LC/MS，使用含有0.1%甲酸的5-95%梯度乙腈/水純化剩余物，以提供化合物509(0.030g，39%)其為白色固體。^-NMR(400MHz，CDC13)5:1.07(s，9H)，1.93(m，2H)，2.41(s，3H)，2.67(m,4H)，2.81(d,3H)，3.10(m，2H)，3.31(d,1H),3.81(t,4H),4.12(m,2H),4.49(d,1H),4.45(m，2H)，6.01(m,1H),6.51(m,1H)，6.80(m,1H),7.89(m,1H);LCMS(+ESI)m/z447.3[M+H]+。以與化合物509相同的方法合成化合物510，除了用哌啶代替嗎啉。類似地，按上述化合物509合成化合物511，除了用吡咯垸代替嗎啉。以相同方法合成化合物512，除了用二乙胺代替嗎啉。以相同方法合成化合物513，除了用二甲胺代替嗎啉。實(shí)施例47:制備(S，E)-N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-8-甲基-3-(3-嗎啉代丙-l-烯基)-6，7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-1-甲酰胺(化合物514)步驟1:制備(S,E)-3-(4-(叔-丁基二甲基硅氧基)丁-l-烯基)-N-(3,3畫二甲基-l-(甲氨基氧代丁-2-基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a][l,4]二氮雜革-l-甲酰胺(47A)。向二哺垸(2mL)中的化合物324(0.10g,0.25mmol)溶液添加(E)-叔-丁基二甲基(4-(4,4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)丁-3-烯氧基)硅烷(0.115g，0.50mmol)，然后添加K2CO3(0.069g,0.50mmol)和水(0.40mL)。將產(chǎn)生的混合物用氮脫氣并添加Pd(PPh3)4(0.023g,0.02mmo1)。在微波反應(yīng)器中在160。C加熱混合物20min。將混合物用EtOAc稀釋并通過硅藻土過濾。有機(jī)層濃縮，用水洗滌，用無水Na2S04干燥并再次濃縮。使用PL-ThiolMPSPE管純化剩余物，以提供化合物47A(0.126g,99°/。)。LCMS(+ESI)m/z506.4[M+H]+。HN一步驟2:制備化合物514。將化合物47A(0.126g，0.25mmol)溶解于THF并添加TBAF(1M，THF中，0.50mL,0.50mmol)溶液。將產(chǎn)生的混合物攪拌18h。濃縮混合物，用NaCl飽和溶液稀釋并用DCM萃取。將有機(jī)層用無水Na2S04干燥和濃縮。通過制備級LC/MS，使用含有0.1%甲酸的5-95%梯度乙腈/水純化剩余物。通過離子交換層析，使用StrataSPESCX柱，去除叔丁基二甲基硅烷雜質(zhì)而純化得到的材料。分離化合物514(0.070g，70%)，其為游離堿？H-NMR(400MHz,CDC13)S:1.07(s,9H),1.85(m，3H),2.37(s，3H)，2.53(m，2H)，2.80(d，3H)，2.95(m,2H),3.82(t,2H),4.06(m，2H)，4.29(m,3H)，5.93(m，1H),6.34(d,1H)，6.73(m，1H),7.86(m,1H);LCMS(+ESI)m/z392.2[M+H]+。實(shí)施例48:制備0-2-(8-(/銀丁氧羰基)-3-苯基-6，7，8,9-四氫-5//-咪唑射l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酸(化合物515)制備,畫(8-(iT-丁氧羰基)國3國苯基-6,7,8,9-四氫-5//-咪唑并[1，5-a][l,4]二氮雜革-l-甲酰胺基)-3，3-二甲基丁酸(化合物515)。向四氫呋喃(2mL)中的中間體39C(571mg，0.77mmol)溶液添加10M氫氧化鈉水溶液(0.77mL，7.7mmol)和甲醇(2mL)。將溶液攪拌2.5小時(shí)，然后在減壓下濃縮。用1N鹽酸水溶液將剩余物調(diào)至pH3，并通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀并用水洗滌。96將濾液用二乙醚萃取兩次。將醚層合并，用無水MgS04干燥，在減壓下濃縮和并與沉淀的固體合并。在45t:真空爐中干燥白色固體18小時(shí)以提供化合物515(326mg，收率90°/。)。'H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)S:0.98(s，9H),1.27(s，9H)，1.85(m,2H)，3.63(m,2H),4.18(t，2H),4.30(d,1H)，5.02(m,2H)，7.52(m，5H)，7.56(d，1H),12.88(broads,1H)。LCMS(+ESI)m/z471.2[M+H]+。以與上述化合物515相同的方法制備化合物516，除了如實(shí)施例39所述用4-氟-2-甲基苯基硼酸代替苯基硼酸。實(shí)施例49:制備(^-l-(2，2-二甲基-l-(3-甲基-l,2,4-"惡二唑-5-基)丙基氨基甲酰基)-3-苯基-6,7-二氫-5//-咪唑并[1,5^[1,4]二氮雜革-8(9歷-羧酸叔丁酯(化合物517)步驟1:制備(S,Z)-l-(l-(l-氨基亞乙基氨基氧基)-3，3-二甲基-l-氧代丁-2-基氨基甲?；?-3-苯基-6,7-二氫-5//-咪唑并[1,5-3][1，4]二氮雜革-8(9//)-羧酸叔丁酯(中間體49A)。將化合物515(320mg,0.68mmol)的2mL二氯甲烷溶液添加至AK3-二甲基氨基丙基)W-乙基碳二亞胺(209mg,1.09mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(167mg,1.09mmol)的二氯甲烷溶液。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。將叢羥基乙脒(76mg，1.02mmol)作為固體一次添加并將混合物攪拌過夜。用另外的DCM稀釋后，用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，用無水Na2S04干燥并濃縮為淺黃色泡沫固體(中間體49A)。LCMS(+ESI)m/z527.2[M+H]+。步驟2:制備(^-l-(2,2-二甲基-l-(3-甲基-l，2，4-噶二唑-5-基)丙基氨基甲?；?-3-苯基-6，7-二氫-5//-咪唑并[1，5^][1，4]二氮雜蕈-8(9//)-羧酸叔丁酯(化合物517)。向四氫呋喃(3mL)中的中間體49A(358mg,0.68mmol)溶液添加THF中的l.OMTBAF溶液(0.68mL，0.68mmol)。將混合物攪拌24小時(shí)，然后在減壓下濃縮。在乙酸乙酯和水之間分配剩余物。分離各層并用鹽水洗滌有機(jī)層，用無水Na2S04干燥并吸附在硅膠上通過快速層析純化。將柱以己烷中的20%-50%乙酸乙酯梯度洗脫，以提供化合物517，其為黃色固體(223mg，64%產(chǎn)率)。'H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)S:0.99(s，9H),U8(s，9H)，1,84(m,2H)，2.32(s，3H)，3.63(m,2H),4.19(t,2H)，4.96(m,2H)，5.15(d，1H),7.53(m,5H)，7.82(d，1H)。LCMS(+ESI)m/z509.20[M+H]+。以上述化合物517相同方法制備化合物518,除了用化合物516代替化合物515。實(shí)施例50:制備向-AK2，2-二甲基-l-(3-甲基-l,2,4-嗜二唑-5-基)丙基)-3-苯基-6,7,8，9-四氫-57/-咪唑并[1,5^][1,4]二氮雜革-1-甲酰胺(化合物519)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>517519制備OAK2，2-二甲基-1-(3-甲基-1，2,4-哺二唑-5-基)丙基)-3-苯基-6,7，8，9-四氫-5F-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物519)。向二氯甲垸(2mL)中的化合物517(219mg，0.43mmol)添加三氟乙酸(1.26mL，16.36mmol)。攪拌3小時(shí)后，在減壓下濃縮溶液。用飽和NaHC03水溶液將剩余物調(diào)至pH8。用乙酸乙酯萃取水相溶液兩次。將合并的有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，以產(chǎn)生無色油，其溶解于甲醇并上樣至離子交換柱(Phenomenex⑧，SCX)。用甲醇洗滌柱以去除雜質(zhì)，并將標(biāo)題化合物用甲醇中的2N氨水溶液洗脫。濃縮甲醇溶液后，獲得化合物519，其為淺黃色固體(148mg，收率84°/。)。'H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)5:0.99(s，9H)，1.72(m,2H)，2.34(s,3H),3.00(m，2H)，3.29(s,1H),4.14(t，2H),4.27(m，2H),5.15(d，1H)，7.53(m，5H)，7,85(d，1H).LCMS(+ESI)m/z409.2[M+H]+。以與上述化合物519相同的方法制備化合物520,除了用化合物518代替化合物517。實(shí)施例51:制備向-AK2,2-二甲基-l-(3-甲基-l,2，4-喵二唑-5-基)丙基)-8-甲基-3-苯基-6，7，8,9-四氫-5//-咪唑并[1,5-3][1,4]二氮雜萆-1-甲酰胺(化合物521)制備@-^-(2,2-二甲基-1-(3-甲基-1,2,4-喵二唑-5-基)丙基)-8-甲基_3-苯基-6,7,8,9-四氫-5//-咪唑并[1,5力][1，4]二氮雜簞-1-甲酰胺(化合物521)。向四氫呋喃(2mL)中的519溶液(45mg,0.11mmol)添加乙酸(6.3mL，0.11mmol)和37重量。/。的甲醛水溶液(82mL,l.lOmmol)。攪拌5分鐘后，添加作為固體的三乙酰氧基硼氫化鈉((47mg,0.22mmol)。將混合物攪拌另外的2小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將剩余物溶解于二氯甲垸，用飽和NaHC03水溶液洗滌，用無水Na2S04干燥并在減壓下濃縮為灰白色固體。將固體溶解于甲醇并上樣至離子交換柱CPhenomenex,SCX)。用甲醇洗滌柱并用甲醇中的2N氨水溶液收集標(biāo)題化合物。濃縮甲醇溶液后，獲得淺黃色固體化合物521(43mg，收率92%)。NMR(400MHz，(CD3)2SO)S:0.98(s，9H),1.76(m,2H)，2.21(s，3H)，2.33(s,3H),2.87(m,2H)，4.12(m,2H),4.19(m,2H)，5.15(d，1H),7.55(m,5H),7.86(d,1H)。LCMS(+ESI)m/z423.2[M+H]+。以與上述化合物521相同的方法制備化合物522，除了用化合物520代替化合物519。類似地，以相同方法制備化合物523，除了用化合物520代替化合物519和用丙酮代替甲醛。同樣地，如上述化合物521制備化合物524，除了用乙醛代替甲醛。以相同方法制備化合物525，除了用丙酮代替甲醛。實(shí)施例52:制備向-3-(4-氯-2-氟苯基)-]^-(3,3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-8-(哌啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-5H-咪唑并[1，5-a][1,4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物526)向THF(IOmL)中的化合物315溶液(0.17g，0.39mmol)添加N-Boc-哌啶-4-酮(25mg，0.63mmol)和乙酸(25|il，0.44mmol)，然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(130mg,0.61mmol)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，蒸發(fā)THF。在飽和NaHC03水溶液和乙酸乙酯之間萃取剩余物。用無水Na2S04干燥有機(jī)相并在真空下蒸發(fā)。100通過柱層析用5%至10%MeOH/DCM純化剩余物以產(chǎn)生收率30%的產(chǎn)物。在室溫將分離的產(chǎn)物(73mg，0.12mmol)在TFA/DCM(l:l)中攪拌30分鐘。蒸發(fā)TFA/DCM后，在飽和NaHC03水溶液和乙酸乙酯之間萃取剩余物。用無水Na2S04干燥有機(jī)相并在真空下蒸發(fā)，以產(chǎn)生58mg的化合物526。LCMS(+ESI)m/z561.2,520[M+H]+。實(shí)施例53:制備0>8-(1-乙?；哙?4-基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-^(3,3-二甲基-l-(甲氨基H-氧代丁-2-基)-6,7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物527)H526」527O、向DCM(0.5mL)中的化合物526溶液(24mg，0.046mmol)添加TEA(20pi,0.14mmol)和乙酰氯(10pl，0.14mmol)。在室溫下攪拌30min后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。將粗混合物溶解于MeOH(0.5mL)并通過制備級LC-MS用5%至95%MeCN/水(0.5。/。甲酸)在15min內(nèi)純化。將純的級分合并并用speedvac蒸發(fā)，以產(chǎn)生收率68%的化合物527。LCMS(+ESI)m/z561.2，563.1[M+H]+。實(shí)施例54:制備^-3-(4,4-二氟環(huán)己基)-N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-101氧代丁-2-基)-8-甲基-6，7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物528)步驟1:將甲醇中的化合物448(0.65g，1.41mmol)和碳載鈀(380mg)的混合物在60psi氫氣下氫化2小時(shí)。過濾催化劑后，將溶液蒸發(fā)至干燥。用丙酮和2NHCl攪拌剩余物(0.54g，1.17mmo1)，在室溫過夜。蒸發(fā)丙酮后，用飽和NaHC03水溶液堿化水相，用10%iPrOH/DCM萃取兩次。將合并的有機(jī)相用無水Na2S04干燥并蒸發(fā)至干燥，以產(chǎn)生收率92%的酮中間體54A。LCMS(+ESI)m/z418.3，[M+H]+。步驟2:向DCE中的中間體54A溶液(0.45g,1.08mmol)添加DAST(0.40g,2.47mmol)，然后在80。C加熱2小時(shí)。用NaHC03水溶液猝滅反應(yīng)，并用10%iPrOH7DCM萃取兩次。將合并的有機(jī)相用無水Na2S04干燥并蒸發(fā)至干燥。通過反相柱層析用20%至60%MeCN/水(0.5甲酸)純化剩余物。將帶有產(chǎn)物的級分合并并凍干至干燥。將所獲得的固體溶解于MeOH并通過制備級LC-MS用5%至95%MeCN/水純化，以產(chǎn)生收率2%的化合物528。LCMS(+ESI)m/z440.4，[M+H]+。實(shí)施例55:制備^-3-(4-氯-2-氟苯基)-8-甲基-N-(4-甲基-l-(甲氨基)-l-氧代戊-2-基)-6，7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l,4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物529)步驟1:制備(5>3-溴-1-(4-甲基-1-(甲氨基)-1-氧代戊-2-基氨基甲?；?-6，7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a][1，4]二氮雜革-8(9H)-羧酸叔丁酯55A。向DMF(25mL)中的3-溴-8-(叔-丁氧羰基)-6，7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][1，4]二氮雜革-l-羧酸(33E)(1.08g,3.0mmol)、H-Leu-NHMe(20B)(0.62g，4.30mmol)和DIEA(0.52mL，3.0mmol)溶液在0°C以兩批在10min內(nèi)添加TBTU(1.46g，4.55mmo1)。從O"C至室溫?cái)嚢柽^夜后，用水猝滅反應(yīng)并在真空下蒸發(fā)。在飽和NaHC03水溶液和EtOAc之間萃取剩余物。將有機(jī)層用無水Na2S04干燥并蒸發(fā)至干燥。通過柱層析用60%至100%EtOAc/Hex純化粗混合物以產(chǎn)生收率51%的油狀產(chǎn)物55A。LCMS(+ESI)m/z486.1，489.1[M+H]+。步驟2:制備向-3-溴-8-甲基-N-(4-甲基-l-(甲氨基)-l-氧代戊-2-基)-6,7,8，9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺55B。將TFA/DCM(20mL,l:l)中的中間體55A溶液(0.74g，1.52mmol)在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。蒸發(fā)TFA和DCM后，在飽和NaHC03水溶液和iPrOH/DCM(l:9)之間萃取剩余物兩次。將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生游離氨基中間體(0.52g，收率88%)。向THF中的氨基中間體溶液(0.52g，1.35mmol)添加AcOH(1001.35mmol)和多聚甲醛(0.60mL，37%aq.7.84mmo1)，然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.57g，2.69mmol)。在室溫下攪拌過夜后，蒸發(fā)THF。在飽和NaHC03水溶液和iPrOH/DCM(l:9)之間103萃取剩余物兩次。將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生收率96%的化合物55B。LCMS(+ESI)m/z401.1,4031[M+H]+。步驟3:制備0-3-(4-氯-2-氟苯基)-8-甲基->^(4-甲基-1-(甲氨基)-1-氧代戊-2-基)-6，7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜簞-l-甲酰胺(化合物529)。將二喵烷(l.OmL)和水(0.5mL)中的中間體55B(47mg,0.12mmol)、碳酸鉀(40mg,0.29mmol)、2-氟-4-氯苯基硼酸(0.25mmol)和四(三苯基膦)鈀(20mg)混合物在密封管形瓶中在11(TC加熱4h。冷卻至室溫后，將混合物通過硫醇基鈀凈化樹脂(PolymerLabs)。濃縮剩余物至干燥，向其中添加MeOH(0.5mL)。過濾溶液以去除不可溶的材料并通過制備級LC-MS用5%MeCN/水至95MeCN/水(0."/。甲酸)在15min內(nèi)純化。用Savantspeedvac蒸發(fā)純的級分。將油剩余物加入DCM(l.OmL)中并用己烷(l.OmL)稀釋。在空氣流下用溫和加熱蒸發(fā)以產(chǎn)生白色固體產(chǎn)物，收率40°/。的化合物529。^-NMR(400MHz,CDC13)S:0.96(t，4.8Hz，6H),1.59-1.72(m,2H)，1.81-1.90(m,3H),2.47(s，3H),2.56(br,2H)，2.78(d,J=4.8Hz，3H),2.98(br，2H)，3.96(br，2H),4.52—4.58(m,1H),6.48(br，1H)，7.21—7.24(dd,J=2.0,9.6Hz,1H),7.29—7.31(dd,J=1.7，10.0Hz，1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.50(t,J=8.0Hz，1H)。LCMS(+ESI)m/z450.2，452.2[M+H]+。以與上述化合物529相同的方法合成化合物530-539，除了用另一種硼酸或二氧雜環(huán)戊硼烷取代4-氯-2-氟苯基硼酸。例如，以與化合物529相同的方法合成化合物530，除了用4-氟苯基硼酸代替4-氯-2-氟苯基硼酸。以與上述化合物529相同的方法合成化合物540，除了用環(huán)己烯-l-硼酸頻哪醇酯取代4-氯-2-氟苯基硼酸。然后，使用實(shí)施例45所述的氫化方法還原環(huán)己烯基中間體。以與上述化合物529相同的方法合成化合物541和542，除了用0>2-氨基-2-環(huán)己基-N-甲基乙酰胺(以實(shí)施例20中間體20B的相同方法合成)代替20B和用2，4，5-三氟苯基硼酸或2，4-二氟-5-氯苯基硼酸頻哪醇酯取代4-氯-2-氟苯基硼酸。實(shí)施例56:制備(^-8-甲基-N-(2-(甲氨基)-2-氧代-l-苯乙基)-3-苯基-6，7，8,9-四氫-511-咪唑并[1，5-&][1，4]二氮雜革-1-甲酰胺(化合物543)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>步驟1:在0。C向DMF中的羧酸33E(100mg，0.28mmol)、苯基甘氨酸甲胺(56A)(86mg，0.53mmol，根據(jù)實(shí)施例20的亮氨酸-N-甲胺的合成方法制備，用Z-Phg-OH取代Z-Leu-OH)和DIEA(1000.58mmol)溶液添加TBTU(134mg,0.53mmol)。從(TC至室溫?cái)嚢?h后，用水(5mL)猝滅反應(yīng)并在真空下蒸發(fā)。在鹽水和EtOAc之間萃取剩余物。用無水Na2S04干燥有機(jī)相并蒸發(fā)至干燥。通過柱層析用70%至100%EtOAc/Hex純化剩余物以產(chǎn)生收率56%的中間體56B。LCMS(+ESI)m/z508.0[M+Na]+。步驟2:將在二喝烷和水(3:1)中的56B(100mg,0.20mmol)、苯基硼酸(36mg，0.30mmol)、碳酸鉀(46mg,0.33mmol)和四(三苯基膦)鈀(10mg)混合物在100。C加熱過夜。用鹽水稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc萃取。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)至干燥，通過柱層析用75%至100%EtOAc/己烷純化以產(chǎn)生收率54。/。的中間體56C。步驟3:將TPA/DCM(5mL，1:1)中的中間體56C溶液(54mg，0.11mmol)在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。蒸發(fā)TFA和DCM后，在飽和NaHC03水溶液和乙酸乙酯之間萃取剩余物兩次。將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生游離氨基中間體(35mg，收率81°/。)。向THF(3mL)的氨基中間體溶液(35mg，0.087mmol)中添加AcOH(500.087mmol)和多聚甲醛(70(il，37%aq.0.94mmo1),然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(36mg，0.17mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)THF。在飽和NaHC03水溶液和乙酸乙酯之間萃取剩余物兩次。將合并的有機(jī)相干燥和通過制備級LC-MS用5%至95%MeCN/水在15min內(nèi)純化，以產(chǎn)生收率39%的化合物543。LCMS(+ESI)m/z418.1,[M+H]+。實(shí)施例57:^-3-(4-氯-2-氟苯基)-N-(4,4-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代戊-2-基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-5&咪唑并[1，5-3][1，4]二氮雜革-1-甲酰胺(化合物544)步驟1:制備(^-3-溴-N-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-8-甲基-6,7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺57C。根據(jù)實(shí)施例55合成向-3-溴-8-甲基-1^(4-甲基-1-(甲氨基)-1-氧代戊-2-基)-6,7,8，9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(中間體55B)來制備該中間體，通過用Z-(3-tBu-Ala-OH(Chem-Impex)取代Z-Leu-OH實(shí)施。LCMS(+ESI)m/z416.1,417.1[M+H]+。步驟2:制備0-3-(4-氯-2-氟苯基)-N-(4,4-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代戊—2-基)-8-甲基-6，7,8，9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物544)。BrHNo106將二喝烷(l.OmL)和水(0.5mL)中的中間體57C(80mg,0.19mmol)、碳酸鉀(40mg,0.29mmol)、2-氟-4-氯苯基硼酸(0.30mmol)和四(三苯基膦)鈀(30mg)混合物在ll(TC在密封管形瓶中加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物通過硫醇基鈀凈化樹脂(PolymerLabs)。將剩余物濃縮至干燥，向其中添加MeOH(0.5mL)。過濾溶液以去除不可溶材料并通過制備級LC-MS用5%MeCN/水至95MeCN/水(0.1。/。甲酸)在15min內(nèi)純化。LCMS(+ESI)m/z464.3,467.3[M+H]+。以與上述化合物544相同的方法合成化合物545-555，除了用另一種硼酸或二氧雜環(huán)戊硼烷取代4-氯-2-氟苯基硼酸。例如，以與化合物544相同的方法合成化合物547，除了用4-氟苯基硼酸代替4-氯-2-氟苯基硼實(shí)施例58:制備(^-3-(4-氯-2-氟苯基)-^(1-(二甲氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-8-甲基-6，7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物556)步驟1:制備向-3-溴-1^(1-(二甲氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-8-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l,4]二氮雜革-l-甲酰胺58D。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>根據(jù)合成(ON-(l-氨基-3,3-二甲基-l-氧代丁-2-基)-3-溴-8-甲基-6，7,8,9-四氫-511-咪唑并[1，5-3][1,4]二氮雜革-1-甲酰胺(中間體55B)來制備該中間體，通過用叔-Leu-OH取代Z-Leu-OH和用THF中的二甲胺溶液取代甲胺鹽酸鹽來實(shí)施。LCMS(+ESI)m/z417.1[M+H]+。步驟2:制備③-3-(4-氯-2-氟苯基)-N-(1-(二甲氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-8-甲基-6,7,8，9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物556)。將二嗜垸(l.OmL)和水(0.5mL)中的中間體58D(90mg,0.22mmol)、碳酸鉀(40mg,0.29mmol)、2-氟-4-氯-苯基硼酸(0.30mmol)和四(三苯基膦)鈀(30mg)混合物在ll(TC在密封管形瓶中加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物通過硫醇基鈀凈化樹脂(PolymerLabs)。濃縮剩余物至干燥，向其中添加MeOH(0.5mL)。過濾溶液以去除不可溶材料并通過制備級LC-MS用5%MeCN/水至95MeCN/水(0.P/。甲酸)在15min內(nèi)純化。^-NMR(400MHz，CDC13)5:1.05(s,9H)，1.96(br,2H)，2.50(s,3H)，2.96(s，3H)，3.19-3.23(m，4H)，4.00(br,2H),4.62(br，2H)，5.04(d,J=9.8Hz,1H),7.21—7.23(dd，J=2.0，9.8Hz,1H)，7.29—7.32(dd，J=1.8，8.3Hz，1H),7.58(t,J=8.0Hz,1H)，7.90(d，J=9.8Hz,1H),8.26(s,1H)。LCMS(+ESI)m/z464.2，楊.l[M+H]+。以與上述化合物556相同的方法合成化合物557-563，除了用另一種硼酸或二氧雜環(huán)戊硼烷取代4-氯-2-氟苯基硼酸。例如，以與化合物556相同的方法合成化合物561，除了用3,4-二氟苯基硼酸代替4-氯-2-氟苯基硼酸。實(shí)施例59:制備(^-N-(l-氨基-4-甲基-l-氧代戊-2-基)-3-(4-氯-2-氟苯基)一8—甲基-6,7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物564)108步驟1:制備^-N-(l-氨基-4-甲基-l-氧代戊-2-基)-3-溴-8-甲基-6，7，8，9-四氫-511-咪唑并[1，5力][1，4]二氮雜革-1-甲酰胺(中間體59C)。根據(jù)合成(^-3-溴-8-甲基-N-(4-甲基-l-(甲氨基)-l-氧代戊-2-基)-6，7，8，9-四氫-5&咪唑并[1,5-司[1,4]二氮雜革-1-甲酰胺(中間體55B)來制備該中間體，通過用亮氨酰胺59A(Chem-Impex)取代H-Leu-NHMe實(shí)施。LCMS(+ESI)m/z386.1[M+H]+。步驟2:制備問-N-(l-氨基-4-甲基-l-氧代戊-2-基)-3-(l氯-l氟苯基)-8-甲基-6，7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物564)。將二嗜烷(l.OmL)和水(0.5mL)中的中間體59C(65mg,0.17mmo1)、碳酸鉀(40mg,0.29mmol)、2國氟國4國氯苯基硼酸(0.30mmol)和四(三苯基膦)鈀(30mg)混合物在ll(TC在密封管形瓶中加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物通過硫醇基鈀凈化樹脂(PolymerLabs)。濃縮剩余物至干燥，向其中添加MeOH(0.5mL)。過濾溶液以去除不可溶材料并通過制備級LC-MS用5%MeCN/水至95MeCN/水(0.1。/。甲酸)在15分鐘內(nèi)純化。!H畫NMR(400MHz，CDC13)5:0.95(dd,J=5.3,9.7Hz，6H)，1.63-1.85(m，3H),1.98(br,2H)，2.52(s,3H),3.16(br,2H),4,01(br,2H),4.52-4.63(m,3H),5.83(br，1H)，6.59(br，1H),7.12-7.25(dd，J=1.9，9.6Hz，1H)，7.30-7.36(dd，J=6.4，8.2Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H)，7.54(t，J=7.9Hz,1H)，8.16(br，1H)。LCMS(+ESI)m/z436.2，439.2[M+H]+。以與上述化合物564相同的方法合成化合物565-572，除了用另一種硼酸或二氧雜環(huán)戊硼烷取代4-氯-2-氟苯基硼酸。例如，以與化合物564相同的方法合成化合物565，除了用4-氟苯基硼酸代替4-氯-2-氟苯基硼酸。以與上述化合物564相同的方法合成化合物570,除了用環(huán)己烯-l-硼酸頻哪醇酯取代4-氯-2-氟苯基硼酸。然后使用實(shí)施例45描述的氫化方法還原環(huán)己烯基中間體。實(shí)施例60:制備^-N-(l-氨基-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-8-甲基-6,7,8，9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物573)步驟1:在0°C向DCM中的Z-叔-亮氨酸二環(huán)己基銨鹽(l.78g，4.0mmol)溶液添加異丁基氯甲酸(0.80mL，6.1mmo1)。在0"C攪拌30min后，添加氨水/MeOH(7M,6mL)并在O'C攪拌30min。過濾懸浮液以去除白色沉淀。濃縮濾液和通過柱層析用60%至100%EtOAc/Hex純化，以產(chǎn)生收率85%的Z畫叔國Leu-NH2。LCMS(+ESI)m/z287.1[M+Na〗+。步驟2:制備(ON-(l-氨基-3,3-二甲基-l-氧代丁-2-基)-3-溴-8-甲基-6,7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺60C。根據(jù)^-3-溴-8-甲基-N-(4-甲基-1-(甲氨基)-1-氧代戊-2-基)-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a]s[l,4]二氮雜革-l-甲酰胺(中間體55B)的合成來制備中間體60C。LCMS(+ESI)m/z388.0,389.1[M+H]+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>步驟3:制備f^-N-0氨基-3,3-二甲基-l-氧代丁-2-基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-8-甲基-6,7,8，9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物573)。將二嗜烷(l.OmL)和水(0.5mL)中的中間體60C(45mg,0.12mmo1)、碳酸鉀(20mg,0.15mmol)、2-氟-4-氯苯基硼酸(0.15mmol)和四(三苯基膦)鈀(20mg)混合物在11(TC在密封管形瓶中加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物通過硫醇基鈀凈化樹脂(PolymerLabs)。濃縮剩余物至干燥，向其中添加MeOH(0.5mL)。過濾溶液以去除不可溶材料并通過制備級LC-MS用5%MeCN/水至95MeCN/水(0.1。/。甲酸)在15min內(nèi)純化。!H-應(yīng)R(400MHz,CDC13)S:1.07(s，9H)，2.02(br，2H),2.56(s,3H),3.31(br,2H)，4,06(br，2H)，4.41(d，/=9.3Hz，1H),4.67-4.78(br，2H)，6.15(br，1H),6.38(br，1H)，7.22—7.27(dd,J=1.8，9.8Hz，1H),7.31—7.34(dd,J=1.7,8.3Hz，1H)，7.58(t，J=8.0Hz，1H)，7.82(d，J=9.4Hz,1H)，8.19(br，1H)。LCMS(+ESI)m/z436.2[M+H]+。以與上述化合物573相同的方法合成化合物574-582,除了用另一種硼酸或二氧雜環(huán)戊硼烷取代4-氯-2-氟苯基硼酸。例如，以與上述化合物573相同的方法合成化合物582，除了用苯基硼酸代替4-氯-2-氟苯基硼酸。實(shí)施例61:制備ON-(l-氨基-4,4-二甲基-l-氧代戊-2-基)-3-(2，5-二氟苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-I-甲酰胺(化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>步驟1:制備向-N-(l-氨基-4，4-二甲基-l-氧代戊-2-基)-3-溴-8-甲基-6,7,8,9-四氫-511-咪唑并[1,54][1,4]二氮雜革-1-甲酰胺61C。根據(jù)實(shí)施例60中中間體60C的合成來制備該中間體，通過用Z-新戊基甘氨酸取代Z-叔-Leu-OH實(shí)施。LCMS(+ESI)m/z400.1，403.1[M+H]+。步驟2:制備向-N-(l-氨基-4，4-二甲基-l-氧代戊-2-基)-3-(2，5-二氟苯基)-8-甲基-6,7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物583)。將二喁垸(1.0mL)和水(0.5mL)中的中間體61C(69mg)、碳酸鉀(40mg,0.29mmol)、2,5-二氟苯基硼酸(0.20mmol)和四(三苯基膦)鈀(20mg)混合物在ll(TC在密封管形瓶中加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物通過硫醇基鈀凈化樹脂(PolymerLabs)。濃縮剩余物至干燥，向其中添加MeOH(0.5mL)。過濾溶液以去除不可溶材料并通過制備級LC-MS用5%MeCN/水至95MeCN/水(0.1。/。甲酸)在15min內(nèi)純化。^-NMR(400MHz:CDC13)S:0.98(s，兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，9H),1.56-1.62(m，1H)，2.04-2.09(m，3H),2.58(s，2H，一種Nme旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.68(s，1H,其它Nme旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.28—3.40(m，2H),4,07(br，2H)，4.52-4.63(m,2H),4.70-4.89(m,3H)，6.13(br，1H)，6.76(br,1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.28-7.33(m,1H),7.49-7.51(m，1H)，8.18(br，1H)。LCMS(+ESI)m/z434.21.TFA2.HCHOhctb-ohPd(PPh3)4[M+H]+。以與上述化合物583相同的方法合成化合物584-591，除了用另一種硼酸或二氧雜環(huán)戊硼垸取代2，5-二氟苯基硼酸。例如，以與583相同的方法合成化合物584，除了用2-氟-4-氯苯基硼酸代替2，5-二氟苯基硼實(shí)施例62:制備問-8-甲基-N-(l-(甲氨基)-l-氧代-3-(噻唑-4-基)丙-2-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l,4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物592)產(chǎn)NMeNH2")HTFA，BocHN^YQHTBTUBocHN'O丫\H2N③0BrO62ABr33E1.TFAo62BTBTU,DIEABocOHPd(PPh3)4V、步驟1-2:制備向-2-氨基-N-甲基-3-(噻唑-4-基)丙酰胺(中間體62B)。向DMF(40mL)中的Boc-Ala(4-噻唑基)-OH(1.0g，3.67mmol)、甲胺鹽酸鹽(0.89g,13.2mmol)和DIEA(3.0mL,17.2mmol)溶液在0°C以兩批添加TBTU(1.80g,5.6mmol)，10min。在室溫下攪拌1小時(shí)后，用水(5mL)猝滅反應(yīng)并在真空下蒸發(fā)。剩余物在鹽水和EtOAc之間萃取并用氯化銨水溶液洗滌。用無水Na2S04干燥有機(jī)相并蒸發(fā)至干燥以產(chǎn)生收率73%的Boc-Ala(4-噻唑基)-NHMe62A。^-NMR(400MHz，CDC13)S:1.42(s，9H),1132.73(d，J=4.8Hz，3H)，3.19—3.25(dd,J=5.6,14.6Hz,1H),3.34(br，1H)，4.51(br，1H)，6.03(br,1H),6.57(br,1H),7.12(s，1H)，8.75(s，1H)。LCMS(+ESI)m/z286.1[M+H]+。在室溫將TFA/DCM(10mL,l:l)中的中間體62A(0.76g,2.66mmol)溶液攪拌0.5小時(shí)。蒸發(fā)TFA和DCM后，在飽和NaHC03水溶液和iPrOH/DCM(l:9)之間萃取剩余物兩次。將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生游離氨基中間體62B(0.20g，收率41%)。步驟3-4:制備③-3-溴-8-甲基-N-(l-(甲氨基)-l-氧代-3-(噻唑-4-基)丙-2-基)-6，7,8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜簞-l-甲酰胺62D。根據(jù)實(shí)施例55步驟1-2中向-3-溴-8-甲基-N-(4-甲基-l-(甲氨基)-l-氧代戊-2-基)-6,7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l,4]二氮雜革-l-甲酰胺(中間體55B)的合成來制備該中間體，用H-Ala(4-噻唑基)-NHMe62B取代20B。LCMS(+ESI)m/z442.06，443.0[M+H]+。步驟5:制備(5>8-甲基-^(1-(甲氨基)-1-氧代-3-(噻唑-4-基)丙-2-基)-3-(2,4，5-三氟苯基)-6,7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l,4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物592)。將二哺烷(2.0mL)和水(0.3mL)中的中間體62D(50mg,0.11mmol)、碳酸鉀(23.6mg,0.17mmol)、2，4，5-三氟苯基硼酸(29.9mg，0.17mmol)和四(三苯基膦)鈀(25mg，0.02mmol)混合物在110。C在密封管形瓶中加熱16h。冷卻至室溫后，將混合物通過硫醇基鈀凈化樹脂(PolymerLabs)。濃縮剩余物至干燥，向其中添加MeOH(0.5mL)。過濾溶液以去除不可溶材料并通過制備級LC-MS用5n/。MeCN/水至95°/。MeCN/7_R(0.1%甲酸)在15min內(nèi)純化。^-NMR(400MHz,CDC13)S:1.25(s,1H),2.1(brs,1H),2.72-2.73(d,2H),3.05-3.14(m,2H),3.32-3.39(dd,1H),3.43-3.49(dd,1H),3.90-4.00(d,2H)，4.21-4.52(brm，2H),4.93-4.98(q,1H)，6.59(br,1H),7.02-7.10(m,1H),7.15(d，1H),7.43-7.51(m,1H)，8.08(br,1H)，8.27-8.34(d，1H)，8.7(s，1H)。LCMS(+ESI)m/z492.16[M+H]+。以與上述化合物592相同的方法合成化合物593，除了用2,4-二氟-5-氯苯基硼酸頻哪醇酯取代2，4，5-三氟苯基硼酸。實(shí)施例63:制備(S)-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-N-(3，3-二甲基-l-(甲114氨基)-1-氧代丁-2-基)-8-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l,4]二氮雜萆-l-甲酰胺(化合物594)63B步驟l.制備3,6-二氫-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(中間體63A)。將二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.3g,3.30mmol)溶解于THF并添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰基)甲磺酰胺(1.18g，3.30mmol)。將產(chǎn)生的混合物冷卻至一78。C和逐滴添加鋰雙(三甲硅基)酰胺(1M，THF中，3.30ML)和在-78。C攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后在15小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將混合物升溫至-5。C。用飽和氯化銨溶液猝滅反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗漆有機(jī)萃取物，用Na2S04干燥并濃縮。用正相層析純化剩余物，用10%乙酸乙酯/己垸洗脫。產(chǎn)生的粗油狀物63A(200mg)不經(jīng)純化用于下一步驟。步驟2.制備2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-l，3,2-二氧雜環(huán)戊硼垸(中間體63B)。將中間體63A(0.20g0,86mmol)溶解于二"惡垸，添加4，4，4',4'，5,5,5'，5'-八甲基-2，2'-二(l，3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(0.32g,1.29mmo1)，然后添加KOAc(0.25g，1.29mmol)。將產(chǎn)生的混合物用氮脫氣并添加PdCl2(dppf)(0.050g，0.069mmol)。將產(chǎn)生的混合物在80。C加熱過夜。濃縮混合物并用乙酸乙酯萃取油狀剩余物。濃縮有機(jī)萃取物并用常相層析純化剩余物，用10。/。乙酸乙酯/己烷洗脫以產(chǎn)生標(biāo)題化合物63B，其為透明的油，其不經(jīng)純化用于下一步驟。步驟3.制備(S)-3-溴-N-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-8-甲基-6，7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物594)。將化合物324(50mg，0.125mmol)溶解于2mL二喁烷，添加2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4，5,5-四甲基-l,3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷63B(52mg，0.25mmol)，添加然后K2C03(34mg,0.25mmol)和水(0.40mL)。將產(chǎn)生的懸浮液用氮脫氣并添加Pd(PPh3)4(llmg，0.009mmol)。在160。C在微波反應(yīng)器中將反應(yīng)混合物加熱20分鐘。將混合物通過硅藻土過濾并濃縮。用制備級LCMS純化剩余物，使用含有0.1%甲酸的5-95%乙腈/水梯度，以提供1lmg(19。/。)的化合物594。LCMS(+ESI)m/z404.2[M+H]+。實(shí)施例64:制備N-(5-叔-丁基異嗜唑-3-基)-8-甲基-3-苯基-6，7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物595)步驟1.制備3-苯基-6,7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l,4]二氮雜萆-l-羧酸乙酯(64A)。將中間體39A(1.22g，3.17mmol)溶解于DCM(10mL)并添加TFA(5mL)。將產(chǎn)生的混合物攪拌2小時(shí)。濃縮混合物，添加甲苯并再次濃縮混合物，在真空下干燥以產(chǎn)生1.28g的中間體64A，其不經(jīng)純化用于下一步驟。LCMS(+ESI)m/z286.1[M+H]+。步驟2:制備8-甲基-3-苯基-6，7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜革-l-羧酸乙酉旨(64B)。向20mLTHF中的中間體64A(0.91g，3.17mmol)溶液添加甲醛(37%，在水中，2.36mL)，然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(1.34g,6.34mmol)和乙酸(0.27mL，4.76mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜和然后用NaHC03飽和溶液猝滅并攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮并用10%iPrOH/DCM萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并用Na2S04干燥，過濾并濃縮以提供中間體64B(0.87g，920/。)。LCMS(+ESI)m/z300.1[M+H]+。步驟3.制備8-甲基-3-苯基-6,7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l,4]二氮雜革-l-羧酸(64C)。向20mL甲醇中的中間體64B(0.87g,2.91mmol)溶液添加在5mL水中的氫氧化鋰(0.139g，5.81mmol)。將反應(yīng)混合物在50'C攪拌2小時(shí)，過濾，濃縮并用1NHC1中和。將產(chǎn)生的溶液凍干以提供中間體64C(0.57g，72%)，其為白色固體。LCMS(+ESI)m/z272.1[M+H]+。步驟4.制備8-甲基-3-苯基-6,7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l，5-a][l,司二氮雜革-l-羰基氯(64D)。向3mLDCM中的中間體64C(0.12g，0.44mmol)溶液添加亞硫酰氯(0.16mL，2.21mmo1)，然后添加催化量的DMF。將產(chǎn)生的混合物在5(TC攪拌30分鐘，濃縮并將剩余的亞硫酰氯與甲苯共沸。將產(chǎn)生的原料64D在真空下干燥并不經(jīng)純化用于下一步驟。步驟5.制備化合物595。將中間體64D(0.127g,0.44mmol)溶解于3mLDCM并冷卻至0°C。向產(chǎn)生的混合物添加5-叔-丁基異喁唑-3-胺(0.093g，0.66mmo1)，然后添加吡啶(0.214mL,2.64mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，濃縮，在真空下干燥和通過制備級LCMS純化，用含有0.1%甲酸5-95%梯度乙腈/水洗脫，以提供60mg(30。/。)化合物595。LCMS(+ESI)m/z394.1[M+H]+。以與化合物595相同的方法合成化合物596，除了在步驟5中用4-叔-丁基噻唑-2-胺代替5-叔-丁基異喝唑-3-胺。實(shí)施例65:制備(5)-3-氯-^(3,3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-6，7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物597)和向-3-氯-N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-8-甲基-6,7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物598)NPNaOHP1>叔-亮氨酸-甲胺一DIEA,TBTU,CH2CI2_C02HNC02EtTHFBoc33CBocNCS^THF65ABoc'B65C597598步驟1:制備8-(叔-丁氧羰基)-6，7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l,4]二氮雜革-l-羧酸(中間體65A)。將中間體33C(1.0g，3.01mmol)溶解于THF(6mL)并用10M氫氧化鈉水溶液(3.0mL，30.0mmol)處理。添加甲醇直到產(chǎn)生均相溶液并將溶液攪拌2小時(shí)。將溶液在減壓下濃縮并用5N鹽酸水溶液將剩余物調(diào)至pH3，過濾收集產(chǎn)生的沉淀并用水洗滌。在4(TC真空爐中將材料干燥18小時(shí)以提供中間體65A，其為白色固體(331mg，收率39%)。^-NMR(400MHz，(CD3)2SO)S:1,27(s，9H)，1.73(m，2H)，3.60(m,2H)，4.22(t，2H),4.89(m,2H)，7.61(s,1H)，12.19(broads，1H).LCMS(+ESI)m/z282.1[M+H]+。步驟2:制備(S)-l-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基氨基甲?；?-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，5-a][l,4]二氮雜革-8(9H)-羧酸叔丁酉旨(中間體11865B)。將中間體65A(290mg，1.03mmol)和(S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺(149mg,1.03mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)和N,N-二異丙基乙胺(0.36mL,2.06mmol)。添加TBTU(497mg，1.55mmol)并將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用另外的二氯甲垸稀釋并用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，用Na2S04干燥和吸附在硅膠上通過快速層析純化。將柱用二氯甲垸中的0-5%甲醇梯度洗脫10分鐘時(shí)間。將純凈的級分合并，在減壓下濃縮并在40。C真空爐中干燥2小時(shí)以提供65B，其為白色固體(384mg，收率92%)。&NMR(400MHz，(CD3)2SO)5:0.91(s，9H),1.23(s,9H),1.74(m，2H)，2.56(d,3H)，3.58(m，2H),4.21(m,2H),4,27(d，1H),4.92(m，2H),7.60(m,1H)，7.61(s，1H)，8.08(d,1H)。LCMS(+ESI)m/z408.2[M+H]+。步驟3:制備(S)-3-氯-l-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基氨基甲?；?-6,7-二氫-5H-咪唑并[l，5-a][l,4]二氮雜革-8(9H)-羧酸叔丁酯(中間體65C)。將中間體65B(200mg，0.49mmol)溶解于無水THF(3mL)。添加固體N-氯琥珀酰亞胺(NCS)(79mg,0.59mmol)并將產(chǎn)生的溶液攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)瓶裝入另外的NCS(40mg，0.30mmol)并將溶液攪拌另外7小時(shí)。將溶液用過量乙酸乙酯稀釋。將乙酸乙酯溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用Na2S04干燥和吸附在硅膠上通過快速層析純化。用乙酸乙酯洗脫柱并將純凈的級分合并，在減壓下濃縮以提供65C，其為黃色油(91mg，收率42%)。畫R(400固z，CDC13)S:1.04(s,9H),1.34(s，9H)，1.91(m，2H)，2.75(d,3H)，3.68(m，2H),4.14(m,2H),4,23(d,1H)，4.94(m，2H)，5.95(m,1H)，7.58(d,1H)。LCMS(+ESI)m/z442.2[M+H]+。步驟4:制備(3)-3-氯-1^(3，3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-6，7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l,4]二氮雜蕈-l-甲酰胺(化合物597)。向二氯甲烷(2mL)中的中間體65C(91mg，0.21mmol)添加三氟乙酸(0.64mL，8.24mmo1)。攪拌1.5小時(shí)后，將溶液在減壓下濃縮。用飽和碳酸氫鈉水溶液將剩余物調(diào)至pH8。用3:l氯仿/異丙醇溶液萃取水溶液。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并在減壓下濃縮為橙色固體597(62mg，收率89%)。^-NMR(400MHz,(CD3)2SO)5:0.90(s，9H)，1.71(m,2H),2.58(d,3H),3.00(t，2H)，4.16(t，2H),4.26(m，2H)，4.13(d,1H)，7.46(d,1H)，8.11(q，1H)。LCMS(+ESI)m/z342.1[M+H]+。步驟5:制備(S)-3-氯-N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-8-甲基-6，7,8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物598)。向四氫呋喃(2mL)中的化合物597(53mg，0.16mmol)溶液添加乙酸(8.90.16mmol)和37重量％的甲醛水溶液(1161.6mmo1)。攪拌5分鐘后，添加作為固體的三乙酰氧基硼氫化鈉(66mg,0.31mmol)。將混合物攪拌另一小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將剩余物溶解于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2S04)并在減壓下濃縮為黃色固體。將固體溶解于甲醇并上樣至離子交換柱(Phenomenex,SCX)。用甲醇洗滌柱并用甲醇中的2N氨水溶液收集標(biāo)題化合物。濃縮甲醇溶液后，獲得化合物598的淺黃色固體(43mg，收率78%)。'H-NMR(400MHz，(CD3)2SO)S:0.90(s，9H),1.74(m,2H)，2.16(s,3H),2.58(d，3H),2.89(t，2H)，4.13(m，2H)，4.20(m，2H),4.26(d，1H)，7.46(d，1H),8.11(q，1H)。LCMS(+ESI)m/z356.1[M+H]+。實(shí)施例66:制備N-(3-氟-3-甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-3-苯基-6,7，8,9-四氫-5H-咪唑并[l,5-a][l，4]二氮雜革-l-甲酰胺(化合物604)和2-氨基-3-氟-N,3-二甲基丁酰胺鹽酸鹽(化合物605)120<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>^L-叔-亮氨酸-甲胺DIEATBTU,CH2CI:66D604605步驟l:制備2-(,丁氧羰基氨基)-3-氟-3-甲基丁酸(66A)。將2-氨基-3-氟-3-甲基丁酸(211mg，1.56mmol)懸浮在甲醇(5mL)中并用三乙胺(0.48mL，3.44mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.44mL，1.87mmol)處理。攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將剩余物溶解于水，并且水溶液用1N鹽酸水溶液調(diào)至pH2-3，用3:1氯仿/異丙醇萃取。將有機(jī)層合并，干燥(Na2S04)并在減壓下濃縮成無色油。在4(TC真空爐中將油干燥過夜并結(jié)晶成白色固體66A(290mg,79%)。!H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)3:1.34(d,3H),1.38(s，9H)，1.40(d,3H)，4.14(dd，1H)，7.09(d,1H)，12.80(broads,1H)。步驟2:制備3-氟-3-甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(66B)。將中間體66A(290mg,1.23mmol)和甲胺鹽酸鹽(100mg，1.48mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N,N-二異丙基乙胺(0.65mL,3.70mmol)。添加1-羥基苯并三唑水合物(283mg，1.85mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺(354mg，1.85mmol)并將溶液攪拌18小時(shí)。將混合物用另外的二氯甲烷稀釋并用飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，干燥(Na2S04)和在減壓下濃縮以提供中間體66B，其以定量收率的灰白色固體。！H國NMR(400MHz，(CD3)2SO)5:1.27(d,3H)，1.32(d,3H),1.37(s,9H)，2.59(d，3H)，4.14(dd,1H),6.72(d，1H)，7.93(q,1H)。步驟3:制備2-氨基-3-氟-N,3-二甲基丁酰胺鹽酸鹽(66C)。將中間體66B(306mg,1.23mmol)溶解于二氯甲垸(5mL)和用二乙醚(6.18mL,12.4mmol)中的2M鹽酸溶液處理。將產(chǎn)生的混合物攪拌2小時(shí)，然后在減壓下濃縮。在40。C真空爐中將油狀剩余物干燥過夜以提供中間體66C，其為定量收率的灰白色固體。！H-畫R(400固z，(CD3)2SO)S:1.38(d,3H),1.43(d,3H)，2.67(d，3H)，3.97(d,1H),8.51(broads，3H),8.76(q，1H)。步驟4:制備l-(3-氟-3-甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基氨基甲?；?-3-苯基-6，7-二氫-5F-咪唑并[l,5-a][l,4]二氮雜革-8(9印-羧酸叔丁酯(66D)。將中間體66C(88mg，0.43mmol)和39B(154mg,0.43mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)和A^V-二異丙基乙胺(0.15mL,0.86mmol)。向溶液中添加TBTU(208mg，0.65mmol)并在環(huán)境溫度將產(chǎn)生的混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用另外的二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并吸附在硅膠上通過快速層析純化。由二氯甲垸中的0-5n/。甲醇洗脫柱。收集純凈的級分，在減壓下濃縮并在4(TC真空爐中干燥過夜以提供66D，其為黃色固體(180mg，86%)。！H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)5:1.25(d,3H)，1.27(s，9H),1.38(d，3H)，1.85(m,2H)，2.61(d，3H),3.63(dm,2H),4.17(m,2H)，4.65(dd，1H)，5,02(m，2H)，7,53(m,5H),7.78(d，1H)，8.24(m，1H)。LCMS(+ESI)m/z488.1[M+H〗+。步驟5:制備N-(3-氟-3-甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-3-苯基-6,7，8，9-四氫-511-咪唑并[1，5力][1,4]二氮雜革-1-甲酰胺(化合物604)。向二氯甲烷(2mL)中的66D(178mg,0.37mmol)添加三氟乙酸(1.12mL，14.60mmol)。攪拌1小時(shí)后，將溶液在減壓下濃縮。用飽和碳酸氫鈉水溶液將剩余物調(diào)至pH8。用二氯甲烷萃取水溶液。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥并在減壓下濃縮以產(chǎn)生化合物604，其為白色固體(117mg，83°/。)。!H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)1.31(d,3H)，1.37(d，3H)，1.71(m,2H)，2.61(d,3H)，3.00(m,2H)，4.13(m，2H)，4.28(m，2H),4.64(dd,1H),7.52(m,5H)，7.81(d，1H),8.24(q，1H)。LCMS(+ESI)m/z388.1[M+H]+。步驟6:制備7V-(3-氟-3-甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-8-甲基-3-苯基-6，7,8，9-四氫-5//-咪唑并[1，5-3][1,4]二氮雜革-1-甲酰胺(化合物605)。向四氫呋喃(2mL)中的化合物604(80mg,0.21mmol)溶液添加乙酸(12^L，0.21mmol)和37重量°/。的甲醛水溶液(154uL，2.1mmol)。攪拌5分鐘后，添加作為固體的三乙酰氧基硼氫化鈉(88mg，0.41mmol)。將混合物攪拌另一小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將剩余物溶解于二氯甲垸，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用Na2S04干燥并在減壓下濃縮。產(chǎn)生的固體溶解于甲醇并上樣至離子交換柱(Phenomenex,SCX)。用甲醇洗滌柱并用甲醇中的2N氨水溶液收集標(biāo)題化合物。濃縮甲醇溶液后，收集化合物605，其為白色固體(76mg,92%)。iH-NMR(400MHz，(CD3)2SO)5:1.31(d,3H)，1.36(d,3H),1.77(m,2H),2.25(s,3H)，2.61(d,3H),2.91(m,2H)，4.13(m,2H),4.27(m,2H)，4.64(dd，1H)，7.53(m，5H)，7.83(d,1H),8.24(q，1H)。LCMS(+ESI)m/z402.1[M+H]+。以如上所述604和605的相同方法制備化合物606和607，使用GS)-2-(ir-丁氧羰基氨基)-3-羥基-3-甲基丁酸代替66A。下面的表I顯示化合物1-607的結(jié)構(gòu)。<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>化合物編號結(jié)構(gòu)化學(xué)名稱m/z實(shí)施例編號.700么"(S)-N-(3,3-二甲基-1-(甲氨基)小氧代丁-2-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-甲酰胺402.228廣^C0^，(S)-N-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-3-間-甲苯基-5,6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪小甲酰胺384.329Cl廣L(O^NH(S)-3-(4-氯苯基)-N-(3，3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-5,6，7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-甲酰胺歡2210(S)-3-(2-氯苯基)-N-(3,3-二甲基-1-(甲氨基)-1-氧代丁-2-基)-5,6，7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-甲酰胺404.2211(S)-N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)--氧代丁-2-基)-3-(噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰胺376.2212廣ri(S)-N-(3，3-二甲基-1-(甲氮基)"-氧代丁-2-基)-3-(呋喃-3-基)-5，6，7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-甲酰月安360.2213廣r^(S)-3-芐基-N-(3,3-二甲基-l-(甲氨基)-l-氧代丁-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-l-甲酰胺384.22125<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table>篩選方法化合物行使人CB2和CB1受體(分別為hCB2，hCBl)和大鼠CB2受體(rCB2)處的激動劑或反向激動劑功能的能力通過測量細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的變化來測定。穩(wěn)定表達(dá)hCB2(Genebank:X74328)或hCBl(Genebank:X54937)的中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細(xì)胞系購自Euroscreen(Gosselies,Belgium)。大鼠CB2受體由來自表達(dá)質(zhì)粒載體pcDNA3.1的CHO-Kl細(xì)胞的基因組DNA(由M.Abood,CaliforniaPacificMedicalCenter提供)表達(dá)。在0.4mg/mLG418選擇下，細(xì)胞系懸浮生長于補(bǔ)充有1%胎牛血清、谷氨酰胺和非必需氨基酸的EX-CELL302CHO無血清培養(yǎng)基(Sigma,cat存14324C)中?；跁r(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)，應(yīng)用LANCEcAMP檢測試劑盒(cat#AD0264，PerkinElmer，Wellesley,MA)，通過測定細(xì)胞內(nèi)cAMP的變化來測定受體介導(dǎo)的反應(yīng)。測定細(xì)胞中的cAMP變化，所述細(xì)胞用IBMX(異丁基甲基黃嘌呤)預(yù)溫育并用NKH-477(水溶性forskolin衍生物，cat#1603,Tocris,Ellisville，MO)預(yù)刺激以增加基礎(chǔ)cAMP水平，如下詳述。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將細(xì)胞在室溫低速離心5min。去除上清液并將細(xì)胞重懸在刺激緩沖液((Hanks緩沖鹽溶液/5mMHEPES，含有0.5mMIBMX(cat#17018,Sigma)和0.02%BSA(Perkin-Elmer,cat#CR84-100))中。通過40pim細(xì)胞過濾網(wǎng)(BDFalcon,DiscoveryLabware，Bedford,MA)過濾而去除細(xì)胞團(tuán)，并稀釋至2xl()S個(gè)細(xì)胞/mL。然后根據(jù)廠家說明書，添加LANCEcAMP免疫分析試劑盒所提供的抗體。將細(xì)胞的等分試樣作為未誘導(dǎo)的對照。向剩余細(xì)胞中添加NKH-477(水溶性forskolin衍生物，Tocriscat#1603)至終濃度為2-8pM。然后在室溫溫育細(xì)胞30min，然后用Multidropbulk分配器添加至含有測試化合物的Proxiplates(終DMSO濃度小于0.5%)，然后在室溫溫育60分鐘。通過添加LANCE試劑盒提供的測試混合物終止反應(yīng)。在Envision多模式檢測儀(Perkin-Elmer)上讀數(shù)之前，將試劑平衡3小時(shí)。使用330-380nm激發(fā)濾片、665nm發(fā)射濾片、二色鏡380nm和Z=lmm測量TR-FRET。每個(gè)孔中的環(huán)AMP濃度從在每次分析中同時(shí)運(yùn)行的cAMP標(biāo)準(zhǔn)曲線反推(back-calculated)出來。每個(gè)板含有forskolin刺激細(xì)胞的16個(gè)孔和forskolin加CP55,940處理細(xì)胞的16個(gè)孔。用1|iMCP55，940(Tocriscat.#0949)處理細(xì)胞。cAMP濃度表示為這兩組孔的差異百分比。濃度-反應(yīng)數(shù)據(jù)使用四參數(shù)非線性回歸算法(Xlfit等式251,IDBS)測定，所述數(shù)據(jù)包括ECso(產(chǎn)生最大反應(yīng)的50%的化合物濃度)和內(nèi)在活性(與由CP55,940完全活化相比的最大活化百分比)。實(shí)施例67:測定化合物對人和大鼠大麻素受體的EC50值下文的表IIA、IIB和IIC顯示由EC5o范圍分組的化合物。為方便起見，范圍選擇如下將EC5o范圍0.1nM至10nM分為最有效的化合物組。將EC5Q范圍大于10nM至100nM分為第二最有效組。將EC5o范圍大于100nM至10pM分為第三最有效組。最后，依效力分類的第四組具有如上述方法測定的大于10的EC50。測定的每種化合物對人CB2受體的EC5Q范圍顯示于表IIA。測定的每種化合物對大鼠CB2受體的ECs。范圍顯示于表IIB。測定的每種化合物對人CB1受體的EC50范圍顯示于表IIC。<table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table>上述表II中的"+"或"-"分別將化合物鑒定為激動劑或反向激動劑。ND:未測定。實(shí)施例68:炎癥性疼痛模型中的抗痛覺過敏測試化合物在炎癥性疼痛弗氏完全佐劑(CFA)模型中的抗痛覺過敏作用如下所述檢測。重量為201±1克的雄性Sprague-Dawley大鼠(Hsd:Sprague-DawleyTMSDTM,Harlan,Indianapolis,IN)每籠飼養(yǎng)三只。動物自由攝取食物和水并在實(shí)驗(yàn)的全部過程中，維持12小時(shí)亮/暗時(shí)間表。在行為測試前大約12小時(shí)，將動物置于金屬網(wǎng)底籠中，自由攝取水但不能攝取食物。在50%PEG-400(Sigma-Aldrich，catP3265)中制備測試化合物。將吲哚美辛(Indomethacin，F(xiàn)luka，cat57413)懸浮在0.5%甲基纖維素(Sigma-Aldrich，cat.274429)中。將8只動物的組用2-3%異氟烷麻醉并用50^CFA(Sigma-Aldrich,catF5881,結(jié)核分支桿1mg/mL)皮下注射至左爪跖面引起局部炎癥。評價(jià)機(jī)械痛覺過敏使用Randall-Selitto爪壓力儀(UgoBasileAnalgesymeter,7200型)測定對有害機(jī)械刺激的基線和處理后縮回閾值。該儀器產(chǎn)生線性增強(qiáng)的機(jī)械力。通過將第三和第四跖骨之間放置的拱形塑料頂端，將刺激應(yīng)用至后爪的跖面。為避免組織損傷，壓力截止點(diǎn)(cut-offpressure)設(shè)置在390克。機(jī)械閾值定義為第一疼痛行為的以克數(shù)記的力，第一疼痛行為包括爪縮回、掙扎和/或發(fā)聲。吲哚美辛(30mg/kg，口服訴作陽性對照。在CFA注射前和腹膜內(nèi)(i.p)施用化合物后的24小時(shí)時(shí)間段，使用Randall-Selitto爪壓設(shè)備測定機(jī)械痛覺過敏。測定每個(gè)處理組受損和正常爪的平均值和平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤(SEM)?；衔?1與單獨(dú)使用運(yùn)載體比較的結(jié)果顯示于圖1中。在實(shí)驗(yàn)過程中沒有觀察到負(fù)作用。實(shí)施例69:在小鼠中乙酸-引起的扭動的抑制該測試鑒定對內(nèi)臟疼痛或與低pH敏感傷害性感受器活化相關(guān)的疼痛顯示止痛活性的化合物[參見Barber和Gottschlich(1986)Med.Res.Rev.12:525-562;Ramabadran和Bansinath(1986)Pharm.Res.3:263-270]。腹膜內(nèi)施用稀釋的乙酸溶液導(dǎo)致小鼠的扭動行為。扭動定義為腹部肌肉收縮，伴有前肢伸展和身體伸長。記數(shù)在存在和缺乏測試化合物的情況下觀察到的扭動數(shù)以測定化合物的止痛活性。對重20-40克的雄性ICR小鼠稱重，并置于底部具有嚙齒動物的細(xì)墊料層的單獨(dú)觀察室(通常為4000ml燒杯)中。為測定測試化合物的活性和效力，在施用乙酸溶液前30分鐘，將不同劑量的化合物溶液或運(yùn)載體皮下注射至頸后部。施用化合物或運(yùn)載體對照后，將小鼠放回至它們的單獨(dú)觀察室，等待腹膜內(nèi)施用乙酸溶液。三十分鐘后，將10ml/kg的0.6%(v/v)乙酸溶液注射至腹部的右下象限。注射后立刻將小鼠放回它的觀察室并記錄立刻開始的扭動數(shù)目。從乙酸注射的時(shí)間開始記錄扭動數(shù)15min的時(shí)間。使用單因素ANOVA然后使用Dunnett'spost檢驗(yàn)分析原始數(shù)據(jù)。對于劑量-反應(yīng)分析，將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為最大可能效果百分比(％maximumpossibleeffect,%MPE)，使用公式為％MPE=((Wc—Wv)/(0-Wv))*100，其中Wc是化合物處理的小鼠的扭動數(shù)以及Wv是運(yùn)載體處理的小鼠的扭動平均數(shù)。使用線性回歸分析測定引起50。/。超敏性衰減(ED50)的劑量(Tallarida和Murray,1987)。在腹膜內(nèi)注射乙酸溶液之前30分鐘皮下注射劑量相當(dāng)于3、10和30mg/kg的化合物317和366，建立化合物317和366的劑量反應(yīng)關(guān)系。比較在處理和未處理動物中觀察到的扭動數(shù)并將結(jié)果顯示于圖2。實(shí)施例70:急性炎癥的角叉藻聚糖模型通過注射0.1mL2%入-角叉藻聚糖(IV型；Sigma,St.Louis，MO)至一個(gè)后爪，在大鼠中產(chǎn)生急性炎癥。相對于未注射的爪，角叉藻聚糖處理引起顯著的后爪腫脹(水腫)。在角叉藻聚糖注射后的不同時(shí)間點(diǎn)，使用器官充滿度測量器(Stoelting)對兩個(gè)后爪進(jìn)行爪體積測量。簡言之，用一只手將大鼠輕輕地置于臂下，并將使用另一只手穩(wěn)定它的踝，將每個(gè)爪浸入已知體積的流體(持續(xù)時(shí)間sec，即，達(dá)到穩(wěn)定讀數(shù)的足夠時(shí)間)并記錄流體總位移。在施用角叉藻聚糖之前，向動物施用運(yùn)載體或測試化合物。相對于運(yùn)載體處理的對照組，后爪體積統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低被解釋為抗炎癥性作用。圖3A顯示在角叉藻聚糖處理前30分鐘以3或30mg/kg劑量皮下施用化合物317時(shí)得到的結(jié)果。圖3B顯示在角叉藻聚糖處理前30分鐘以2191、3和10mg/kg劑量口服施用化合物366得到的結(jié)果。實(shí)施例71:脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)模型SNL模型(Kim和Chung1992)用于誘導(dǎo)大鼠慢性神經(jīng)性疼痛。用異氟烷麻醉大鼠，去除左L5橫突并L5和用6-0絲縫線將L6脊神經(jīng)牢固結(jié)扎。然后用內(nèi)縫合線和外釘關(guān)閉傷口。SNL后至少七天后，使用具有不同剛度(0.4、0.7、1.2、2.0、3,6、5.5、8.5和15g)的八根Semmes-Weinstein絲(Stoelting,WoodDale,IL,USA)，根據(jù)起伏(up-down)方法(Chaplan等1994)，評價(jià)無害機(jī)械敏感性的基線、損傷后和處理后的值。將動物置于穿孔的金屬平臺上并在測試前使其適應(yīng)它們周圍環(huán)境至少三十分鐘。測定每個(gè)處理組受損爪的平均值和平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤(SEM)。由于該刺激通常不被認(rèn)為是疼痛的，在該測試中損傷引起的顯著反應(yīng)增加被解釋為機(jī)械異常性疼痛的度量。使用線性回歸分析測定引起50%機(jī)械超敏性衰減(ED50)的劑量。以3、10和30mg/kg口服施用化合物317和以1、3和10mg/kg施用化合物366后獲得的結(jié)果顯示于圖4中。本說明書中引用的參考文獻(xiàn)的文本通過引用全部并入本文。對于作為參考引入的術(shù)語的定義不同于本文定義的意義的情況，以本文提供的意思為準(zhǔn)。本文提供的實(shí)施例僅用于說明目的，并不解釋為限制本發(fā)明的范圍，本領(lǐng)域技術(shù)人員會直接認(rèn)識到本發(fā)明的全部范圍。權(quán)利要求1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酸式鹽、水合物、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中Y選自NRa和N+R1R2X-；Z選自鍵、-(CH2)p、-CH＝CH-、-C≡C-、-CONH-和-CO-；Ra選自-H、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、-SO2R3、-COR3、-CONR3R4、-CSNR3R4、-COOR3和-(CH2)q雜環(huán)基、其中Ra的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基各自任選地由獨(dú)立地選自鹵、-OH、氧代、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、-COR3、-OCF3、-CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、三氟甲氧基和三氟甲基的1至4個(gè)取代基取代；Rb選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、芳基、-NR5R6、id="icf0002"file="A2008800204690002C2.tif"wi="23"he="9"top="158"left="150"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>和id="icf0003"file="A2008800204690002C3.tif"wi="24"he="10"top="169"left="22"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中Rb的烷基、鏈烯基和芳基各自任選地由獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、芳基、5-、6-和7-元雜環(huán)基、鹵、-OH、-NH2、-CN和-NO2的1至3個(gè)取代基取代；Rc選自鹵、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、C1-C4烷氧基、芳基、5-、6-、7-和8-元單環(huán)雜環(huán)基、9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基；其中Rc的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、芳基、5-、6-、7-、8-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烯基、鹵、-OH、-NH2、(A)(A′)(A″)(A″′)芳基、(A)(A′)(A″)(A″′)雜環(huán)基、NR14R15、(CH2)pNR14R15、-CN、-NO2、氧代、-COOR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR15SO2R16、COR14、CONR14R15和NR15COR16的1至5個(gè)取代基取代；其中(A)、(A′)、(A″)和(A″′)各自獨(dú)立地選自-H和C1-C4烷基，以及(A)(A′)(A″)(A″′)雜環(huán)基中的每個(gè)雜環(huán)基獨(dú)立地選自5-、6-、7-和8-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基；R1和R2各自獨(dú)立為C1-C4烷基；R3和R4存在其一或一起存在時(shí)，其各自獨(dú)立地選自-H、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、芳基、4-、5-、6-、7-和8-元雜環(huán)基；其中R3和R4各自獨(dú)立任選地由獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4?；⒎蓟?、5-、6-、7-和8-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基、-NH2、-NO2、-CN、-OH、-COOH、氧代和鹵的1至3個(gè)取代基取代；條件是如果Ra是SO2R3，那么R3不是-H；可選地，R3和R4與它們結(jié)合的氮原子一起形成選自4-、5-、6-、7-和8-元雜環(huán)基的雜環(huán)基；R5選自-H、C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基；其中R5的烷基和鹵代烷基任選地由獨(dú)立地選自C1-C4烷氧基、-OH、-NH2和-CN的1至4個(gè)取代基取代；R6選自-H、-CR10R11R12、-CR10R11COR13、C1-C8烷基、C3-C10環(huán)烷基、芳基、5-、6-、7-、8-元單環(huán)雜環(huán)基和9-、10-元雙環(huán)雜環(huán)基；其中R6的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自C1-C4烷基、芳基、鹵、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4羥基烷基、-COR13、-SO2R11、-SO2NR8R9、-NH2、-CN和-NO2的1至3個(gè)取代基取代；可選地，R5和R6與它們結(jié)合的氮原子一起形成選自5-、6-、7-和8-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基的雜環(huán)基，其中R6的雜環(huán)基取代基任選地由獨(dú)立地選自-CONR1R2和氧代的1至2個(gè)取代基取代；R7選自-COR3、-COOR3、-SO2R3以及5-、6-和7-元雜環(huán)基；R8和R9獨(dú)立地選自-H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、5-、6-、7-和8-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基、鹵、-OH、C1-C4烷氧基、-CONH2、-NH2、-CN和-NO2；可選地(i)R8和R9與它們結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)基環(huán)，其任選地由選自C1-C4烷基、鹵、氧代和芳基的1至3個(gè)取代基取代；或(ii)R8和R9與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基，其任選地由選自C1-C4烷基、鹵、氧代和芳基的1至3個(gè)取代基取代；R10選自-H和C1-C4烷基；R11選自-H、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C10環(huán)烷基、芳基、5-、6-、7-和8-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基；其中R11的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和5-、6-、7-和8-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基和5-、6-、7-和8-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基、鹵、-OH、C1-C4烷氧基、-NH2、-胍基、-CN、-NO2、氧代、-COOR10、-CONR8R9、-SO2NR8R9、-SR10、-SOR1和-SO2R1的1至3個(gè)取代基取代；R12選自-H、C1-C4烷基和C1-C4羥基烷基；R13選自-OR10和-NR8R9；R14、R15和R16各自獨(dú)立地選自-H和C1-C4烷基；可選地，R14和R15與它們結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自5-、6-、7-和8-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基；X-是陰離子抗衡離子；m是1至3的整數(shù)；p是1至6的整數(shù)；和q是零或1至4的整數(shù)；以及條件是當(dāng)Rc是雜環(huán)基時(shí)，所述雜環(huán)基通過所述雜環(huán)基的環(huán)碳原子直接結(jié)合。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是l。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是2。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3任意一項(xiàng)所述的化合物，其中所述陰離子抗衡離子是鹵根離子；Ra選自-H、C廣C6烷基、環(huán)丙基、-S02R3、-COR3、-CONR3R4、-CSNR3R4、《00113和-((:112)1)雜環(huán)基，其中Ra的垸基、芳基和-(CH2)p雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自鹵、-OH、d-C4烷基、環(huán)丙基、乙酰基和苯基的1至3個(gè)取代基取代；R3選自CVCs烷基、環(huán)丙基、芳基以及5-和6-元雜環(huán)基；其中R3的芳基任選地由選自-CN、-N02、鹵和-CFg的1至3個(gè)取代基取代；以及m是l或2;和p是0或l。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra選自-H或C,-C4烷基、4-氟苯基磺?；?(CH2)p嘧啶基；其中Ra的烷基任選地由環(huán)丙基取代。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra是-CH3。7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb選自C-C6垸基、CVC6鏈烯基、NR5R6、—Nv^^N—^和—N^S9;其中Rb的垸基任選地由芳基取代；R3是芳基；Rs是-H;R6選自-CRK)RnR。、-CRk)RuCORu、C廣CV烷基、Crdo環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；其中R6的垸基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自-CHs、芳基、鹵和-OH的1至3個(gè)取代基取代；其中形成R6的雜環(huán)基任選地由-CONRiR2取代；R7選自-COR3和6-元雜環(huán)基；Rs和R9獨(dú)立地選自-H、d-CV烷基、d-C2鹵代烷基、C,-C3烷氧基烷基、C3-Q環(huán)烷基、-CONH2、5-和6-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基；其中Rg和R9的d-C4垸基、5-和6-元雜環(huán)基任選地由選自6-元雜環(huán)基和1至2個(gè)-CH3取代基的取代基取代；可選地，Rs和R9—起形成碳環(huán)或雜環(huán)基環(huán)，其任選地由獨(dú)立地選自-CH3，鹵、氧代和芳基的1至2個(gè)取代基取代；RH)選自-H和d-C4烷基；Ru選自畫H、CrCV烷基、C3-d。環(huán)烷基、芳基、C,-C4烷基芳基、5-和6-元單環(huán)雜環(huán)基；其中Rn的垸基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自Ci-C4烷基、C3-Q環(huán)烷基、芳基、5-和6-元單環(huán)雜環(huán)基和9-元雙環(huán)雜環(huán)基、鹵、-OH、《00111()，-(:0服8119和-80^118119的1至3個(gè)取代基取代；以及m是1或2。8.根據(jù)權(quán)利要求1-3和權(quán)利要求7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb是NR5CHRuCOR！3。9.根據(jù)權(quán)利要求1-3、7和8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb是-NHCHRuCONR8R9。10.根據(jù)權(quán)利要求1-3和7-9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb是-NHCHRnCONHCH^11.根據(jù)權(quán)利要求1-3和7-10中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rb是-NHCH(tBu)CONHCH3。12.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rc選自鹵、d-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)垸基、C3-C7環(huán)烯基、芳基、5-和6-元單環(huán)雜環(huán)基以及9-和10-元雙環(huán)雜環(huán)基；其中Rc的垸基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自C,-C4烷基、C-C4垸氧基、C,-C4鹵代烷基、d-C4鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鹵、-OH、-NH2、NR14R15、(CH2)PNR14R15、-CN、-N02、氧代、-COOR14、-S02R14、-S02NR14R15、-NR15S02R16、-COR14、-CONR14R15，Q-NR15CORl6的1至3個(gè)取代基取代；其中Rc取代基的雜環(huán)基選自5-、6-和7-元雜環(huán)基；以及m是1或2。13.根據(jù)權(quán)利要求1-3和權(quán)利要求12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>Z選自鍵、-(CH2)j^tJ-CH=CH-;以及Rc選自C!-C6垸基、C3-C6鏈烯基、C3-Cs環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烯基、苯基和5-和6-元單環(huán)雜環(huán)基；其中Rc的環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基和雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自CrC4烷基、CrQ烷氧基、-OCF3、-CF3、(33-<:6環(huán)烷基、-卣、-OH和-CN的1至2個(gè)取代基取代；以及&的環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基和雜環(huán)基進(jìn)一步任選地由另外的鹵取代基取代。14.根據(jù)權(quán)利要求1-3和權(quán)利要求12-13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Z是鍵和Rc是苯基；其中所述苯基任選地由獨(dú)立地選自鹵、-CH3、-OCH3、-CF3和-CN的取代基取代；以及所述苯基任選地由另外的1至2個(gè)鹵取代基取代。15.根據(jù)權(quán)利要求1-3和權(quán)利要求12-14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rc選自苯基、3-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2-氟-5-氯苯基、2,4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、2-氟-4-甲基-5-氯苯基、2，4-二氟-5-氯苯基、2,4,5-三氟苯基、3，4，5-三-氟苯基、2，5-二氟-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲基-4-氟苯基、2-氟-3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基和3-氟-4-氯苯基。16.根據(jù)權(quán)利要求1-3和12-15中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rc選自苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，4-氟-5-氯苯基和2，4，5-三氟苯基。17.根據(jù)權(quán)利要求1-3和權(quán)利要求12-13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Z是鍵；和Rc選自C2-C6烷基、C3-Cs環(huán)烷基、C2-Cs鏈烯基、C3-Cs環(huán)烯基、5-和6-元單環(huán)雜環(huán)基，其中^的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基任選地由獨(dú)立地選自C廣Q烷基、-OCH3,-CF3、C3-Q環(huán)烷基、卣、-OH和-CN的l至2個(gè)基團(tuán)取代。18.根據(jù)權(quán)利要求1-3、12、13和17中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rc選自乙基、正丙基、異丙基、1,2-二甲基丙基、異丁基、3,3-二甲基丁基、正戊基、正己基、l-甲基-2,2,2-三氟乙基、環(huán)丙基乙基、乙烯基、丙烯-l-基、丙烯-2-基、2-甲基丙烯-l-基、3，3-二甲基丁-2-烯-2-基、2-甲基丙烯-l-基、l-戊烯-l-基、l-己烯-l-基、3-甲氧基丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、4，4,-二氟環(huán)己基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-基、環(huán)己烯-l-基、4-甲基環(huán)己烯-l-基、4-叔-丁基-環(huán)己烯-1-基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯-l-基、噻吩-3-基乙基和2-(噻吩-3-基)乙烯-l-基。19.根據(jù)權(quán)利要求1-3、12、13和17中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rc選自二氫吡喃-2-基、四氫吡喃-2-基、二氫吡喃-4-基、哌啶-4-基、吡啶-2-基、3，4-二氫哌啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-4-基、嘧啶-5-基、l-甲基吡唑-4-基、3，5-二甲基異嚅唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、4-甲基噻吩-3-基、呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并[d][l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基和2，3-二氫苯并[b][1,4]二氧芑-6-基。20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的化合物，選自化合物(1)至(607)。21.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。22.預(yù)防或治療哺乳動物對象中大麻素受體相關(guān)疾病或狀況的方法，所述方法包括向所述對象施用根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述大麻素受體相關(guān)疾病或狀況選自疼痛、炎癥、免疫調(diào)節(jié)、瘙癢癥、肥胖和異常破骨細(xì)胞發(fā)生。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述疼痛選自神經(jīng)性疼痛、軀體疼痛、內(nèi)臟疼痛、皮膚疼痛、眼睛疼痛、耳疼痛、糖尿病疼痛、炎癥性疼痛、與炎性腸病或腸易激綜合癥相關(guān)的疼痛、突發(fā)癌癥疼痛、轉(zhuǎn)移癌癥疼痛、痛覺過敏、病毒引起的疼痛和化療引起的疼痛。24.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物結(jié)合哺乳動物大麻素受體。25.根據(jù)權(quán)利要求1-20和權(quán)利要求24中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述哺乳動物大麻素受體是人大麻素受體。26.根據(jù)權(quán)利要求1-20和24-25中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述大麻素受體選自CB1和CB2受體。27.根據(jù)權(quán)利要求1-20和24-26中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述大麻素受體是CB2受體。28.根據(jù)權(quán)利要求1-20和24-27中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物對CB2受體的EC5o為約0.1nM至約10nM的范圍。29.根據(jù)權(quán)利要求1-20和24-27中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物對CB2受體的EC5o為大于約10nM至約100nM的范圍。30.根據(jù)權(quán)利要求1-20和24-27中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物對CB2受體的EC5o為大于約100nM至約10ixM的范圍。31.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物或組合物，用于制備預(yù)防或治療由大麻素受體調(diào)節(jié)所改善的疾病或狀況的藥物。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物或組合物，其中所述大麻素受體相關(guān)疾病或狀況選自疼痛、炎癥、免疫調(diào)節(jié)、瘙癢癥、肥胖和異常破骨細(xì)胞發(fā)生。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物或組合物，其中所述疼痛選自神經(jīng)性疼痛、軀體疼痛、內(nèi)臟疼痛、皮膚疼痛、眼睛疼痛、耳疼痛、糖尿病疼痛、炎癥性疼痛、與炎性腸病或腸易激綜合癥相關(guān)的疼痛、突發(fā)癌癥疼痛、轉(zhuǎn)移癌癥疼痛、痛覺過敏、病毒引起的疼痛和化療引起的疼痛。34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物或組合物，其中所述大麻素受體相關(guān)疾病或狀況選自癌癥、多發(fā)性硬化癥、骨質(zhì)疏松癥、阿爾茨海默氏癥、肝臟疾病和糖尿病。35.根據(jù)權(quán)利要求31-34中任意一項(xiàng)所述的化合物或組合物，其中所述組合物適于靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、鼻內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、口服或外部施用。全文摘要本發(fā)明提供取代的咪唑并雜環(huán)化合物，其具有式I所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還提供式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、酸式鹽、水合物、溶劑化物和立體異構(gòu)體。所述化合物用作大麻素受體的調(diào)節(jié)劑并用于預(yù)防和治療大麻素受體相關(guān)疾病和狀況，例如疼痛、炎癥和瘙癢癥。文檔編號C07H17/00GK101686989SQ200880020469公開日2010年3月31日申請日期2008年6月20日優(yōu)先權(quán)日2007年6月21日發(fā)明者R·保羅·貝克特,克里斯泰勒·亨諾特,加里·R·加斯塔夫遜,卡拉·M·高斯,塔季揚(yáng)娜·E·謝爾金,安-瑪麗·坎貝爾,珍妮特·L·拉爾博夫斯基,理查德·福斯特,羅志勇申請人:卡拉治療學(xué)股份有限公司