專利名稱：高純度替加環(huán)素的制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于甘氨酰四環(huán)素類藥物領(lǐng)域，特別涉及一種高純度替加環(huán)素的制法。
背景技術(shù)：
替加環(huán)素(tigecycline),化學(xué)名(4S,4aS, 5Ar, 12aS)_4, 7_ 雙(二甲基)_9_[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-1，4，4a, 5, 5a, 6, 11，12a_ 八氫并四苯-2-甲酰胺，又稱9-叔丁基甘氨酰胺基米諾環(huán)素或丁甘米諾環(huán)素，是由惠氏(WYETH)公司于2005年6月獲得FDA批準(zhǔn)的，為首個(gè)獲準(zhǔn)上市的甘氨酰四環(huán)素類抗生素，其分子結(jié)
構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種高純度替加環(huán)素的制法，以鹽酸米諾環(huán)素為起始原料，經(jīng)過硝化、氫化、酸轉(zhuǎn)化、 酰胺化、純化制備而成，所述硝化是指在惰性氣體保護(hù)下將鹽酸米諾環(huán)素用濃硫酸溶解，抽出體系氯化氫，然后與發(fā)煙硝酸發(fā)生硝化反應(yīng)，經(jīng)析晶和分散，得硝化產(chǎn)物；所述氫化是指將硝化產(chǎn)物用乙醇溶解，在鈀/炭催化作用下，于一定氫氣壓力下發(fā)生氫化反應(yīng)，經(jīng)析晶和分散，得氫化產(chǎn)物；所述酸轉(zhuǎn)化是先在惰性氣體保護(hù)下將氫化產(chǎn)物溶于一定量冷水中，然后經(jīng)濃鹽酸調(diào)節(jié) PH值、靜置析晶、過濾、干燥等操作之后得酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)物；所述酰胺化是指在惰性氣體保護(hù)下，將酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)物溶于冷水中，低溫下加入N-叔丁氨基甘氨酰氯鹽酸鹽攪拌反應(yīng)，經(jīng)萃取步驟后得替加環(huán)素粗品；所述純化是指在惰性氣體保護(hù)和一定溫度下，用一種或幾種溶劑對替加環(huán)素粗品進(jìn)行重結(jié)晶，制得替加環(huán)素純品；其特征在于，所述硝化反應(yīng)中，濃硫酸為鹽酸米諾環(huán)素質(zhì)量的3-8倍，反應(yīng)溫度為0-20°C，反應(yīng)時(shí)間為2-7小時(shí)，所述發(fā)煙硝酸與鹽酸米諾環(huán)素的摩爾比為1.2-1.6:1 ;所述氫化反應(yīng)中，乙醇與硝化產(chǎn)物的質(zhì)量比為4-10 1 ;反應(yīng)時(shí)間為8-20小時(shí)；鈀/炭催化劑的用量與硝化產(chǎn)物質(zhì)量比為O. 03-0. 08:1 ;氫氣壓力為O. 005-0. 3MPa ；所述酸轉(zhuǎn)化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為0-15°C，pH值為3. 0-6. 0，靜置析晶時(shí)間為12-24小時(shí)， 所述冷水與氫化產(chǎn)物的質(zhì)量比為2-10:1 ;所述酰胺化反應(yīng)中，冷水為酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)物用量的2-10倍量，反應(yīng)溫度為0-10°C，反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí)；所述萃取步驟是在每次萃取之前后調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至6. 0-9. O的條件下， 加萃取劑和甲醇攪拌后過濾，濾液用萃取劑萃取數(shù)次，合并有機(jī)相后加入適量甲醇并用水洗滌，然后在有機(jī)相中加入無水硫酸鈉攪拌干燥，過濾，濾液減壓濃縮至有固體析出時(shí)再次加入萃取劑并濃縮至再次有固體析出，攪拌I小時(shí)，過濾，濾餅用萃取劑洗滌數(shù)次，抽干，濾餅減壓干燥，得替加環(huán)素粗品；所述純化反應(yīng)中，溶劑包括乙醇、甲醇、丙酮、丁酮的一種或幾種的混合溶劑，溫度范圍是指在0-30°C,所述混合溶液為替加環(huán)素粗品質(zhì)量的2-6倍量。
2.如權(quán)利要求1所述的制法，其特征在于，所述硝化反應(yīng)中，濃硫酸為鹽酸米諾環(huán)素質(zhì)量的4-6倍，反應(yīng)溫度為0-5°C，反應(yīng)時(shí)間為4-6小時(shí)，發(fā)煙硝酸與鹽酸米諾環(huán)素的摩爾當(dāng)量為1.31. 5 1 ；所述氫化反應(yīng)中，乙醇與硝化產(chǎn)物的質(zhì)量比為6-8，反應(yīng)時(shí)間為9-11小時(shí)，鈀/炭催化劑的用量與硝化產(chǎn)物質(zhì)量比為O. 04-0. 06:1，氫氣壓O. 05-0. 25MPa ；所述酸轉(zhuǎn)化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為0-5°C，pH值為3. 0-5. 0，靜置析晶時(shí)間為12-15小時(shí)， 所述冷水與氫化產(chǎn)物的質(zhì)量比為3-4:1 ;所述酰胺化反應(yīng)中，冷水為酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)物用量的4-7倍量，反應(yīng)溫度為0-5°C，反應(yīng)時(shí)間為2. 5-3. 5小時(shí)；所述萃取步驟中，pH值范圍為7. 07. 8，萃取劑包括乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷；所述純化反應(yīng)中，所述混合溶液是質(zhì)量比為1:5-5:1的甲醇和丙酮，溫度范圍是指在 15-25°C，混合溶液為替加環(huán)素粗品質(zhì)量的3-5倍量。
3.如權(quán)利要求2所述的制法，其特征在于，所述硝化反應(yīng)中，濃硫酸為鹽酸米諾環(huán)素質(zhì)量的5. 3-5. 8倍；反應(yīng)時(shí)間為4. 5-5. 5小時(shí)，發(fā)煙硝酸與鹽酸米諾環(huán)素的摩爾當(dāng)量為1.40-1.46:1 ;所述氫化反應(yīng)中，乙醇與硝化產(chǎn)物的質(zhì)量比為6. 5-7. 5，反應(yīng)時(shí)間為10小時(shí)，鈀/炭催化劑的用量與硝化產(chǎn)物質(zhì)量比為O. 05:1，氫氣壓力為O. 005MPa ；所述酸轉(zhuǎn)化反應(yīng)中，pH值為4. 0-4. 4,靜置析晶時(shí)間為13-14小時(shí),所述冷水與氫化產(chǎn)物的質(zhì)量比為3. 5-4:1 ；所述酰胺化反應(yīng)中，冷水為酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)物用量的4. 5-5倍量，反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)；所述萃取步驟中，pH值范圍為7. 0-7. 4，萃取劑為二氯甲烷；所述純化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為20°C，甲醇和丙酮的質(zhì)量比為1:2-2:1，混合溶液為替加環(huán)素粗品質(zhì)量的4倍量。
4.如權(quán)利要求1-3所述的任一制法，其特征在于，所述析晶和分散所選用的分散劑及析晶劑包括正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、異丙醇、異丁醇之中的一種溶劑或幾種溶劑的混合物， 優(yōu)選的是包括質(zhì)量之比為3-11:1的異丙醇和正庚烷的混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述異丙醇與正庚烷的質(zhì)量比為6-8:1，優(yōu)選的質(zhì)量比為6. 5-7. 5:1。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述異丙醇和正庚烷的混合物中還包括質(zhì)量份為3-5的環(huán)己烷或正己烷。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述異丙醇和正庚烷的混合物中還包括質(zhì)量份為6-10的異丁醇。
8.如權(quán)利要求1-3所述的任一方法，其特征在于，所述惰性氣體為氮?dú)?；所述干燥為真空干燥，溫?0-68°C之間，所述硝化產(chǎn)物、氫化產(chǎn)物、酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的干燥溫度為40°C，替加環(huán)素粗品和純品的干燥溫度為65°C。
9.如權(quán)利要求1-3所述的任一方法，其特征在于，所述純化步驟，是將替加環(huán)素粗品先加至丙酮中，其中替加環(huán)素粗品與丙酮的質(zhì)量比為1:2-1:1，以轉(zhuǎn)速為2000-5000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速強(qiáng)力攪拌5-10分鐘；加入與丙酮質(zhì)量比1:1的無水甲醇，以轉(zhuǎn)速為2000-5000轉(zhuǎn)/ 分鐘的轉(zhuǎn)速強(qiáng)力攪拌5-10分鐘；過濾，濾餅用質(zhì)量比為1:1的無水甲醇和丙酮混合液淋洗 3次，混合液與替加環(huán)素粗品的質(zhì)量比為O. 2-0. 3:1，抽干，濾餅減壓干燥，即得。
10.如權(quán)利要求1-3所述的任一方法，其特征在于，各步反應(yīng)在避開可見光而在紅外燈下進(jìn)行，各步中間產(chǎn)物使用錫紙包裹低溫保存。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高純度替加環(huán)素的制法，以鹽酸米諾環(huán)素為起始原料，經(jīng)過硝化、氫化、酸轉(zhuǎn)化、酰胺化、純化制備而成。本發(fā)明的制備方法氫化壓力合理、純化工藝用時(shí)較短、溶劑用量減少30%以上，制得的99.5%以上高純替加環(huán)素在用于復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染患者時(shí)，相對于現(xiàn)有替加環(huán)素，其惡心和嘔吐的發(fā)生率分別降低15.1%和10.2%，復(fù)雜腹內(nèi)感染患者應(yīng)用替加環(huán)素治療時(shí)，其惡心和嘔吐的發(fā)生率分別降低為15.4%和11.3%。
文檔編號C07C231/14GK103044281SQ20131000042
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月2日
發(fā)明者李劍峰, 龐振坤 申請人:湖南賽隆藥業(yè)有限公司