專利名稱：咪唑并吡啶衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有降血壓活性的新穎的咪唑并吡啶衍生物，及其制備方法。
血管緊張肽Ⅱ是生物活性肽，包括八種氨基酸，主要在肺循環(huán)過(guò)程中它通過(guò)血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶由血管緊張肽Ⅰ的特定轉(zhuǎn)變而產(chǎn)生。所述血管緊張肽Ⅱ使血管平滑肌收縮，也促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)中的醛甾酮的分泌，血管緊張肽Ⅱ由此來(lái)增高血壓。因而，眾所周知，血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑可用于治療高血壓。
基于上述作用機(jī)理，已經(jīng)知道了一些降血壓劑，例如2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基｝咪唑等(參考?xì)W洲專利公開(kāi)253310A號(hào))，但這些傳統(tǒng)的降壓劑都是具有單環(huán)核，即咪唑核的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新穎的稠環(huán)型咪唑并吡啶衍生物及其藥物上可接受的鹽，它具有有效力的抑制血管緊張肽活性并用作降血壓劑。本發(fā)明的另一目的是提供制備該咪唑并吡啶衍生物的方法。
本發(fā)明涉及以下式(Ⅰ)的咪唑并吡啶衍生物，及其藥物上可接受的加成鹽，并進(jìn)一步涉及其制備方法。
其中R1是氫原子或低級(jí)烷基基團(tuán);R2是氫原子，低級(jí)烷基磺酰基基團(tuán)或式
的基團(tuán)，其中Z是氧原子或兩個(gè)氫原子，而R0是ⅰ)取代或未取代低級(jí)烷基基團(tuán)，ⅱ)低級(jí)烷氧基基團(tuán)，ⅲ)5-或6-元單雜環(huán)基團(tuán)，ⅳ)取代或未取代的苯基基團(tuán)，ⅴ)氫原子，ⅵ)取代或未取代的氨基基團(tuán)，或ⅶ)低級(jí)鏈烯基基團(tuán);R3是羧基基團(tuán)或低級(jí)烷氧基羰基基團(tuán);和環(huán)A是取代的或未取代的苯環(huán)。
本發(fā)明的化合物[Ⅰ]的優(yōu)選的例子是式[Ⅰ]的化合物，其中R0是ⅰ)低級(jí)烷基基團(tuán)，它可任選地被1到2個(gè)選自苯基基團(tuán)，鹵代苯基基團(tuán)，羧基基團(tuán)，低級(jí)烷氧羰基基團(tuán)，氰基基團(tuán)，芐氧基羰基基團(tuán)，低級(jí)烷硫基基團(tuán)，低級(jí)烷基羰基氨基基團(tuán)，苯甲?；鶊F(tuán)，和低級(jí)烷基羰基基團(tuán)的基團(tuán)取代，ⅱ)低級(jí)烷氧基基團(tuán)，ⅲ)5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，它選自吡啶基基團(tuán)，呋喃基基團(tuán)和噻吩基基團(tuán)，ⅳ)苯基基團(tuán)，ⅴ)氫原子，ⅵ)二(低級(jí)烷基)氨基基團(tuán)或ⅶ)低級(jí)鏈烯基基團(tuán)，和環(huán)A是苯基基團(tuán)，它是被選自被保護(hù)或未被保護(hù)四唑基基團(tuán)，羧基基團(tuán)和低級(jí)烷氧基羰基基團(tuán)的基團(tuán)所取代。
當(dāng)環(huán)A是被保護(hù)的四唑基取代苯環(huán)時(shí)，四唑基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)包括，例如，三苯甲基基團(tuán)，三低級(jí)烷基甲硅烷基基團(tuán)，氰基低級(jí)烷基基團(tuán)，低級(jí)烷氧基芐基基團(tuán)等等。
就其優(yōu)秀藥學(xué)活性而言的優(yōu)選的化合物[Ⅰ]是式[Ⅰ]的化合物，其中R1是低級(jí)烷基基團(tuán);R2是氫原子，低級(jí)烷基羰基基團(tuán)，羧基低級(jí)烷基羰基基團(tuán)，苯基羰基基團(tuán)或噻吩基羰基基團(tuán);R3是羧基基團(tuán)或低級(jí)烷氧羰基基團(tuán);和環(huán)A是苯基基團(tuán)，它是被選自四唑基基團(tuán)，羧基基團(tuán)和低級(jí)烷氧基羰基基團(tuán)的基團(tuán)所取代。
作為藥物的更好的化合物是式[Ⅰ]的化合物，其中R1是低級(jí)烷基基團(tuán);R2是低級(jí)烷基羰基基團(tuán);R3是羧基基團(tuán);且環(huán)A是四唑基取代的苯基基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物[Ⅰ]可以游離堿或其藥物上可接受的鹽的形式用作藥物。藥物上可接受的鹽是，例如，堿金屬鹽(如鈉鹽，鉀鹽等)，堿土金屬鹽(如鈣鹽，鎂鹽等)，重金屬鹽(如鋅鹽等)，和有機(jī)胺鹽(如銨鹽，三乙胺鹽，吡啶鹽，乙醇胺鹽，堿性氨基酸鹽等)。這些鹽可在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏孟鄳?yīng)的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿處理化合物[Ⅰ]而容易地制得。
本發(fā)明的化合物[Ⅰ]由于其不對(duì)稱碳原子可以兩種光學(xué)活性異構(gòu)體的形式存在，并且本發(fā)明也包括這些光學(xué)活性異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明的化合物[Ⅰ]及其藥物上可接受的鹽可口服或非腸胃給藥，也可以與適于口服或非腸胃給藥的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的藥物制劑形式使用。藥物制劑可以是固態(tài)的如片劑，膠囊劑，粉劑等，或液態(tài)的如溶液，懸浮液，乳液等等。當(dāng)非腸胃給藥時(shí)，可以注射制劑的形式使用。
本發(fā)明的化合物[Ⅰ]及其藥學(xué)上可接受的鹽的每日劑量依年齡，體重，病人條件和疾病的嚴(yán)重性而不同，但當(dāng)口服時(shí)，通常為0.01到10mg/kg，較好是0.03到5mg/kg，當(dāng)非腸胃給藥時(shí)，通常為0.002到1mg/kg，較好為0.01到0.3mg/kg。
根據(jù)本發(fā)明，化合物[Ⅰ]可通過(guò)式[Ⅱ]
的化合物，其中符號(hào)定義同前，或其鹽與式[Ⅲ]
的化合物，其中X1是活性殘基，環(huán)A定義同前，或其鹽反應(yīng)制備。
在本發(fā)明的化合物[Ⅰ]中，式[Ⅰ-a]
的化合物，其中符號(hào)定義同前，可通過(guò)式[Ⅳ]
的化合物，其中符號(hào)定義同前，或其鹽，與式[Ⅴ]R3-CHO[Ⅴ]的化合物，其中R3定義同前，或其鹽反應(yīng)制備。
更進(jìn)一步，式[Ⅰ-b]
的化合物，其中R21是低級(jí)烷基磺?；鶊F(tuán)或式
的基團(tuán)，其中Z是氧原子或兩個(gè)氫原子，而R0是ⅰ)取代或未取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，ⅱ)低級(jí)烷氧基基團(tuán)，ⅲ)5-或6-元單雜環(huán)基團(tuán)，ⅳ)取代或未取代的苯基基團(tuán)，ⅴ)氫原子，ⅵ)取代的或未取代的氨基基團(tuán)或ⅶ)低級(jí)鏈烯基基團(tuán)，其它符號(hào)定義同前，可通過(guò)式[Ⅰ-a]的化合物或其鹽與化合物[Ⅵ]
其中X2是羥基基團(tuán)，而R21定義同前，其鹽或反應(yīng)基反應(yīng)制備。
化合物[Ⅱ]與化合物[Ⅲ]的反應(yīng)在堿金屬氫化物或堿金屬烷氧化物存在下，或在酸受體存在下進(jìn)行?；衔颷Ⅲ]的反應(yīng)基(X1)的合適的例子是，例如，鹵原子等。
當(dāng)反應(yīng)在堿金屬氫化物或堿金屬烷氧化物存在下進(jìn)行時(shí)，堿金屬氫化物包括，例如，氫化鈉，氫化鉀等，堿金屬烷氧化物包括，例如，甲氧基鈉，乙氧基鈉，正丁氧基鉀等等。反應(yīng)較好是在適當(dāng)?shù)娜軇┲校诶鋮s或加熱下，例如，在-30℃到50℃，更好是-10℃到室溫下進(jìn)行。溶劑包括，例如，二低級(jí)烷基甲酰胺，二低級(jí)烷基亞砜，二低級(jí)烷基乙酰胺，低級(jí)鏈烷醇，等等。
當(dāng)反應(yīng)在酸受體存在下進(jìn)行時(shí)，酸受體包括，例如，堿金屬碳酸鹽等。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲性诶鋮s下或加熱下，例如在-10℃到100℃下進(jìn)行。溶劑包括，例如，丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，等等。
在反應(yīng)中，化合物[Ⅰ]能被以兩種位置異構(gòu)體的混合物的形式得到，它們是由化合物[Ⅱ]與化合物[Ⅲ]在化合物[Ⅱ]的咪唑并吡啶環(huán)的1-或3-位反應(yīng)而制得。在這種情況下，所得位置異構(gòu)體混合物形式的化合物[Ⅰ]可用常規(guī)的硅膠柱色譜法和重結(jié)晶法分離。
化合物[Ⅳ]化合物[Ⅴ]的反應(yīng)可在或不在酸或堿存在下進(jìn)行。酸包括，例如，無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸等，而堿包括，例如，無(wú)機(jī)堿如堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，等等。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲性诶鋮s或加熱，例如10℃到100℃，較好是從室溫到所用溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。溶劑包括，例如，水，低級(jí)醇，或四氫呋喃，二噁烷，或水和其它這些溶劑之一的混合物。
化合物[Ⅰ-a]和化合物[Ⅵ]的反應(yīng)可按常規(guī)方法進(jìn)行。例如，反應(yīng)在堿或縮合劑存在下進(jìn)行。在反應(yīng)中，化合物[Ⅵ]也可以以其酸酐，或其活性衍生物，即，化合物[Ⅵ]的X2是鹵原子等，的形式使用。而且，當(dāng)式[Ⅵ]的R21是乙酰乙酰基時(shí)，化合物[Ⅵ]可以是其酸酐，即雙烯酮的形式。
當(dāng)反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行時(shí)，堿可以是任何常用的堿，較好包括，例如，有機(jī)堿如三低級(jí)烷基胺，吡啶，4-二低級(jí)烷基氨基吡啶，等等，或無(wú)機(jī)堿如堿金屬碳酸氫鹽，堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫氧化鈉，等等。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲性诶鋮s或加熱下，例如，在-30℃到100℃，較好是在-10℃到所用溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。溶劑包括例如，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氫呋喃，乙醚，或這些溶劑之一與水的混合物。
當(dāng)反應(yīng)在縮合劑存在下進(jìn)行時(shí)，縮合劑包括，例如，二環(huán)己基碳二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺，苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟代磷酸鹽，等等。另外，化合物如羥基苯并三唑，N-羥基琥珀酰亞胺等，可用作助催化劑。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲性诶鋮s下或加熱下，例如，在-10℃到80℃，較好在室溫下進(jìn)行。溶劑包括，例如，二氯甲烷，氯仿，二低級(jí)烷基甲酰胺，乙腈，四氫呋喃，等等。
上述所列的化合物[Ⅰ]，如果需要的話可相互轉(zhuǎn)變，例如，化合物[Ⅰ]其中R2是羧基低級(jí)烷基羰基基團(tuán)，即式[Ⅰ-e]
的化合物，其中R24是羧基低級(jí)烷基羰基基團(tuán)，而其它符號(hào)定義同前，可將由式[Ⅰ-d]
的化合物，其中R23是低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基羰基基團(tuán)，而其它符號(hào)定義同前，或其鹽經(jīng)水解制得。
化合物[Ⅰ-d]的水解可按常規(guī)方法進(jìn)行。例如，反應(yīng)較好在適當(dāng)?shù)娜軇┰诶鋮s或加熱下，例如，0℃到100℃，更好是20℃到50℃，在堿(如堿金屬氫氧化物等)存在下進(jìn)行。溶劑包括，例如，低級(jí)鏈烷醇，或低級(jí)鏈烷醇與水混合物。
在上述反應(yīng)中，每種起始化合物均可以游離堿或其鹽的形式使用?；衔颷Ⅰ-a]和[Ⅰ-d]的鹽是，例如，堿金屬鹽，堿土金屬鹽，重金屬鹽，有機(jī)胺鹽，無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽，等等?；衔颷Ⅱ]的鹽是，例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，草酸鹽，等等?；衔颷Ⅳ]的鹽是，例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，草酸鹽，等等?；衔颷Ⅴ]的鹽是，例如，當(dāng)R3是羧基基團(tuán)時(shí)是堿金屬鹽等?；衔颷Ⅵ]的鹽是，例如，當(dāng)R21是吡啶基羰基時(shí)是鹽酸鹽等。
當(dāng)化合物[Ⅰ]是以外消旋混合物的形式得到的時(shí)，外消旋化合物[Ⅰ]可以容易地用常規(guī)方法光學(xué)析分。
當(dāng)化合物[Ⅰ]是式[Ⅰ]的化合物，其中環(huán)A是被保護(hù)的四唑基取代的苯基基團(tuán)時(shí)，對(duì)所述羰基基團(tuán)和/或?qū)λ鏊倪蚧鶊F(tuán)的保護(hù)基團(tuán)可用常規(guī)方法容易地除去。
起始化合物[Ⅱ]可由日本專利第一次公開(kāi)(特開(kāi))第167687/1986號(hào)或日本專利第一次公開(kāi)(特開(kāi))第101062/1990號(hào)揭示的方法制備。
起始化合物[Ⅳ]可由化合物[Ⅶ]
其中R6和R7分別是氫原子或?qū)Π被谋Ｗo(hù)基團(tuán)，而R1定義同前，與化合物[Ⅲ]在與化合物[Ⅱ]與化合物[Ⅲ]的反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行反應(yīng)制得，當(dāng)R6和/或R7是對(duì)氨基的保護(hù)基團(tuán)時(shí)，隨后除去保護(hù)基團(tuán)。
在本說(shuō)明書(shū)中，低級(jí)烷基基團(tuán)和低級(jí)烷氧基基團(tuán)表示具有1到6個(gè)碳原子，較好是1到4個(gè)碳原子。
通過(guò)下面的實(shí)施例和參考實(shí)施例更詳細(xì)地闡述本發(fā)明，但不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為本發(fā)明僅限于它。
實(shí)施例1將5-二苯乙酰基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.60g)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，在冰冷卻下向其中加入氫化鈉(60%油分散物，176mg)?；旌衔镌?℃攪拌20分鐘，向其中加入[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基溴(2.40g)，混合物在冰冷卻下攪拌1小時(shí)，進(jìn)一步在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向殘留物中加入氯仿和水。干燥有機(jī)層，蒸去溶劑。所得殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/甲醇＝100∶1)純化得5-二苯乙?；?3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(430mg)，為無(wú)色泡沫狀物。
FAB-MS(m/z)852(M+H)，792，610，567，244NMR(CDCl3)δ3.56(3H，s)，5.12(2H，ABq)結(jié)果，得到5-二苯基乙酰基-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.17g)，為無(wú)色泡沫狀物。
FAB-MS(m/z)852(M+H)，792，610，567，244NMR(CDCl3)δ3.79(3H，s)，4.81(2H，s)實(shí)施例2向5-二苯乙酰基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(400mg)和氯仿(1ml)的混合物中加入18%鹽酸-甲醇(5ml)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，蒸去溶劑，所得殘留物溶于甲醇(5ml)，用1N氫氧化鈉水溶液(5ml)調(diào)節(jié)至pH10-12，再在室溫下攪拌3小時(shí)。用乙醚萃取除去三苯甲烷，減壓蒸餾水層。所得殘留物溶于少量水中，用非離子吸附樹(shù)脂(商品名;HP-20日本Mitsubishi Kasei Corporation制造)柱色譜法純化并冷凍干燥得以下化合物。
5-二苯乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸二鈉鹽(170mg)。
IR(Nujol;cm-1)1630實(shí)施例3鹽酸2-正丁基-4-(2-氨基乙基)-1-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(8.09g)，水合二羥乙酸(1.73g)，1N NaOH水溶液(53ml)和二噁烷(50ml)的混合物在50℃攪拌兩天。用鹽酸酸化反應(yīng)溶液，并減壓蒸發(fā)。殘留物溶于甲醇(100ml)，并將混合物冷至-30℃，向其中滴加亞硫酰氯(12.4g)。加完后，在60℃攪拌混合物2天。減壓蒸發(fā)混合物除去溶劑。用NaHCO3水溶液中和混合物，用氯仿萃取。干燥萃取液，減壓蒸發(fā)，所得油狀產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(溶劑;氯仿/甲醇＝15∶1)純化，得2-正丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(3.74g)，為粉末。
FAB-MS(m/z)472(M+H)(堿)NMR(DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，3.72(3H，s)，5.20(2H，s)實(shí)施例4向?qū)嵤├?得到的化合物(296mg)，三乙胺(317mg)和氯仿(10ml)的混合物中在冰冷卻下滴加在氯仿(1ml)中的乙酰氯(148mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，洗滌反應(yīng)溶液，干燥并蒸去溶劑。所得殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑;氯仿/甲醇＝30∶1)純化得5-乙?；?2-正丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(158mg)。
FAB-MS(m/z)514(M+H)，119(堿)NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，2.16(3H，s)，3.78(3H，s)實(shí)施例5實(shí)施例3得到的化合物(361mg)，二氯甲烷(10ml)，三乙胺(85mg)，苯甲酸(103mg)，鹽酸N-羥基苯并三唑(114mg)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(162mg)的混合物在室溫下攪拌過(guò)液。洗滌反應(yīng)溶液，干燥并蒸去溶劑。所得油狀殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑;氯仿/甲醇＝20∶1)純化得2-丁基-5-苯甲?；?3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(297mg)。
FAB-MS(m/z)576(M+H)，105(堿)NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t)，3.79(3H，s)
實(shí)施例6實(shí)施例3得到的化合物(483mg)和噻吩-2-羧酸(158mg)用與實(shí)施例5相同的方法處理得2-正丁基-5-(2-噻吩基)羰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(300mg)。
FAB-MS(m/z)582(M+H)，111(堿)NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，3.73(3H，s)實(shí)施例7將實(shí)施例3得到的化合物(2.98g)，1N NaOH水溶液(14ml)和甲醇(30ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，蒸去溶劑。
用甲醇水溶液重結(jié)晶殘留物并收集得2-正丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸(2.11g)。
m.p.216-217℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ0.97(3H，t)，4.37(1H，s)，5.17(1H，d)，6.01(1H，d)實(shí)施例8實(shí)施例4得到的化合物(142mg)，1N NaOH水溶液(0.60ml)和甲醇(5ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘留物用非離子型吸附樹(shù)脂(商品名;HP-20，日本Mitsubishi Kasei Corporation制造)柱色譜法純化，冷凍干燥得2-正丁基-5-乙?；?3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸二鈉鹽(100mg)。
m.p.＞265℃IR(Nujol;cm-11620實(shí)施例9-10用本與實(shí)施例8相同的方法處理實(shí)施例5-6得到的化合物得以下列于表1的化合物。
(Tet1H-四唑-5-基基團(tuán))
實(shí)施例11(1)向2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(3.66g)和甲醇(30ml)的混合物中加入9%鹽酸-甲醇液(50ml)，混合物在室溫下攪拌40分鐘。減壓蒸發(fā)混合物除去溶劑，向殘留物中加水。用乙酸乙酯洗滌混合物，減壓蒸餾水層，進(jìn)一步用甲苯共沸蒸餾處理，得粗的鹽酸2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(2.68g)。
(2)用與實(shí)施例3相同的方法處理上述化合物(2.15g)，得2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(0.76g)，為泡沫狀物。
FAB-MS(m/z)458(M+H)，207(堿)NMR(DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，3.84(3H，s)，5.06(2H，ABq)實(shí)施例12鹽酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-(2′-甲氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基咪唑(1.80g)用與實(shí)施例3相同的辦法處理，得粗的2-正丁基-3-(2′-甲氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.70g)。
實(shí)施例13向?qū)嵤├?2得到的化合物(1.70g)和吡啶(20ml)的混合物中加入乙酸酐(5ml)，并將混合物攪拌過(guò)夜。蒸去溶劑，向所得殘留物加氯仿，洗滌混合物，干燥，蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑;氯仿/甲醇＝10∶1)純化，得2-正丁基-5-乙?；?3-(2′-甲氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(0.47g)，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，2.21(3H，s)，3.46(3H，s)，3.64(3H，s)，5.33(2H，ABq)實(shí)施例14鹽酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(0.278g)，二羥基乙酸乙酯(0.179g)和乙醇(5ml)的混合物回流三天。向混合物中加入氯仿，洗滌混合物，干燥并蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑;氯仿/甲醇＝10∶1)純化，得2-正丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.136g)，為泡沫狀物。
NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t)，1.35(3H，t)，5.08(2H，ABq)
實(shí)施例15向2-正丁基-4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-(2′-甲氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基咪唑(2.02g)和氯仿(50ml)的混合物中加入三氟乙酸(25ml)，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓蒸發(fā)混合物除去溶劑，向殘留物加入四氫呋喃(30ml)，水(1ml)和NaHCO3(1.13g)，攪拌混合物。向混合物加入氯仿，干燥混合物，減壓蒸去溶劑。向殘留物加入二羥乙酸乙酯水合物(0.570g)和乙酸(40ml)，混合物回流15分鐘。減壓蒸去溶劑，所得殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑;氯仿/甲醇＝20∶1)純化得2-正丁基-3-(2′-甲氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.551g)，為泡沫狀物。
NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.23(3H，t)，3.65(3H，s)5.24(2H，ABq)實(shí)施例16-31實(shí)施例3，11和15得到的化合物用與實(shí)施例4或5相同的方法處理，得以下列于表2和3的化合物。
表2
Tet1H-四唑-5-基基團(tuán)表3
Tet1H-四唑-5-基基團(tuán)實(shí)施例32向?qū)嵤├?得到的化合物(0.50g)和甲醇(10ml)的混合物中加入雙烯酮(0.20g)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。混合物減壓蒸去溶劑，向殘留物加入氯仿。洗滌混合物，干燥并減壓蒸發(fā)。所得殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(溶劑;氯仿/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1)純化，得2-正丁基-5-乙酰乙?；?3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(0.29g)，為泡沫。
FAB-MS(m/z)556(M+1)，207(堿)NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t)，2.22(3H，s)，3.74(3H，s)實(shí)施例33向?qū)嵤├?6得到的化合物(0.131g)和甲醇(2ml)的混合物中加入0.5M NaHCO3水溶液(0.53ml)。過(guò)5分鐘后，混合物減壓蒸去溶劑，殘留物用非離子吸附樹(shù)脂(商品名;HP-20，日本Mitsubishi Kasei Corporation制造)柱色譜法純化并冷凍干燥，得2-正丙基-5-乙?；?3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯鈉鹽(0.089g)，為粉末。
m.p.＞196℃NMR(DMSO-d6)δ0.83-0.92(3H，m)，1.92和2.12(3H，s)，3.27和3.32(3H，s)實(shí)施例34-37用與實(shí)施例33相同的方法處理實(shí)施例4、20、21和24得到的化合物，得以下列于表4的化合物。
表4
(Tet1H-四唑-5-基基團(tuán))
實(shí)施例38-46用與實(shí)施例8相同的方法處理實(shí)施例13、16、20-25和27得到的化合物，得到以下列于表5的化合物。
表5
＊實(shí)施例42的化合物是三鈉鹽Tet1H-四唑-5-基基團(tuán)實(shí)施例47(1)向2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(2.0g)，三乙胺(0.69g)和氯仿(20ml)的混合物中加入三苯甲基氯(1.43g)，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。洗滌反應(yīng)溶液，干燥，并減壓蒸發(fā)。所得殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑;乙酸乙酯/正己烷)純化，得2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.29g)，為針狀。
m.p.124-126℃(分解)(2)用HPLC(商品名;Chiralcel OD，日本Daical Chemical Zndustries，Ltd.制造)柱色譜法(溶劑∶正己烷/乙醇＝7∶3)分離光學(xué)活性異構(gòu)體以光學(xué)拆分上述產(chǎn)物，得分離的(+)-異構(gòu)體和(-)-異構(gòu)體。
(+)-異構(gòu)體[α]D-25.2°(C＝0.5，氯仿，25℃)(-)-異構(gòu)體[α]D-22.8°(C＝0.5，氯仿，25℃)實(shí)施例48向(+)-2-正丁基-5-乙氧基羰基乙?；?3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(395mg)的四氫呋喃(4ml)的混合物中在冰冷卻下加入90%甲酸(8ml)，混合物在室溫下攪拌30分鐘，減壓蒸去溶劑。所得殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑;氯仿/甲醇)純化，得(+)-2-正丁基-5-乙氧基羰基乙?；?3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯(270mg)，為泡沫狀物。D+70.4°(C＝0.5，氯仿，20℃)實(shí)施例49(-)將-2-正丁基-5-乙氧基羰基乙?；?3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯用與實(shí)施例48相同的方法處理得到(-)-2-正丁基-5-乙氧基羰基乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯，為泡沫狀物。D-70.8°(C＝0.5，氯仿，25℃)實(shí)施例502-正丙基-5-(2-氨乙基)-3-[2′-(1-三苯甲-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(1.01g)溶于四氫呋喃(10ml)中，向其中加入水合二羥乙酸乙酯(195mg)，混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。再在50℃加熱30分鐘，冷卻后，向混合物加入7%鹽酸-甲醇溶液(3ml)和氯仿(10ml)，回流20分鐘?；旌衔餃p壓蒸發(fā)除去溶劑，所得殘留物溶于氯仿(30ml)。向混合物中加入乙酸酐(290mg)和在水(20ml)中的NaCHO3(1.2g)，混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜?；旌衔镉脵幟仕崴峄?，并用氯仿萃取。水洗萃取液，干燥，蒸發(fā)。向殘留物加入富馬酸(100mg)和乙醇(35ml)，混合物回流5小時(shí)。然后，減壓蒸餾反應(yīng)混合物，用甲醇/乙醚重結(jié)晶混合物，得2-正丙基-5-乙?；?3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酸1/2富馬酸鹽(728mg)。
m.p.184-185℃產(chǎn)率80%實(shí)施例51向2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(21.95g)和四氫呋喃(200ml)的混合物中在5℃加入水合二羥乙酸乙酯(4.25g)在四氫呋喃(20ml)中的溶液?；旌衔镌谑覝?cái)嚢柽^(guò)夜，回流30分鐘。在室溫向混合物加入8%HCl乙醇溶液(100ml)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)。將殘留物溶于氯仿并用飽和NaHCO3溶液和鹽水充分洗滌。干燥有機(jī)層并蒸發(fā)。將該草酸鹽在乙醇中重結(jié)晶得2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯草酸鹽(10.84g)。
m.p.140-142℃NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，4.95(1H，s)5.29(2H，brs)游離羧酸NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t)，3.98(1H，s)5.09(2H，q)
實(shí)施例52-59用與實(shí)施例4或5相同的方法處理實(shí)施例11得到的化合物和相應(yīng)的起始化合物，得以下表6和表7列出的化合物。
表6
(Tet1H-四唑-5-基基團(tuán))
表7
(Tet1H-四唑-5-基基團(tuán))
實(shí)施例60用與實(shí)施例32相同的方法用乙醇代替甲醇處理2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.00g)，得2-正丙基-5-乙酰乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.00g)，為白色泡沫狀物。
NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t)，2.22(3H，s)，3.61(2H，ABq)，5.30(2H，ABq)，5.36(1H，s)實(shí)施例61在冰冷卻下向2-正丙基-5-乙酰乙?；?3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(200mg)，MgCl2(34mg)，吡啶(58μl)和乙腈(2ml)的混合物中加入苯甲酰氯(42μl)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用氯仿(50ml)稀釋。用10%HCl和鹽水洗滌溶液，干燥，蒸餾得粗產(chǎn)物(266mg)，為油狀物。將上述產(chǎn)物(260mg)與在乙醇(5.0ml)中的10%HCl(1.0ml)回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物用氯仿(30ml)稀釋，用鹽水洗滌，干燥，然后蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法(溶劑;氯仿/乙醇)純化，得2-正丙基-5-苯甲?；阴；?3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(144mg)，為白色泡沫。
FAB-MS(m/z)618(MH+)，207(堿)NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t)，4.00-4.28(5H，m)，5.30(2H，s)，5.40(1H，s)實(shí)施例62在室溫下向2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(10.0g)和四氫呋喃(100ml)的混合物中加入水合二羥乙酸乙酯(2.90g)在四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，再回流30分鐘，蒸發(fā)。殘留物溶于氯仿中，用2%HCl溶液，飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌溶液。干燥有機(jī)層并蒸餾。粗產(chǎn)物與草酸在乙醇-乙醚中重結(jié)晶，得2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯草酸鹽(8.45g)。
m.p.166-168℃NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t)，1.25(9H，s)，5.10(1H，s)，5.40(2H，s)實(shí)施例63將實(shí)施例62得到的化合物(1.00g)懸浮于氯仿中。用飽和NaHCO3和鹽水洗滌懸浮液，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。向粗產(chǎn)物(0.75g)，乙氧基羰基乙酸(0.33g)和二氯甲烷(10ml)中在室溫加入鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(0.48g)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，并用10%檸檬酸溶液，飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。干燥有機(jī)層并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(溶劑;氯仿/乙酸乙酯)純化，得2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-5-乙氧基羰基乙?；?4-羧酸乙酯(0.70g)。
FAB-MS(m/z)618(MH+)，211(堿)NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t)，1.28(9H，s)，3.57(2H，s)，5.37(2H，ABq)實(shí)施例64在室溫下向?qū)嵤├?2得到的化合物(1.00g)，NaHCO3(1.41g)，氯仿(20ml)和水(10ml)的混合物中加入乙酸酐(516mg)?；旌衔飻嚢柽^(guò)夜。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥，蒸餾。用硅膠柱色譜法(溶劑∶氯仿/甲醇＝20∶1)得到2-正丙基-5-乙?；?3-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.90g)為白色泡沫狀物。
FAB-MS(m/z)546(MH+)，211(堿)NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.28(9H，s)，5.37(2H，ABq)，6.02(1H，s)實(shí)施例65
用與實(shí)施例64相同的方法，只是用丙酰氯(0.23g)代替乙酸酐處理實(shí)施例62得到的化合物(1.0g)，得2-正丙基-5-丙酰基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.82g)，為白色泡沫。
FAB-MS(m/z)560(MH+)，211(堿)NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.12(3H，t)，1.18(3H，t)，1.29(9H，s)實(shí)施例66用與實(shí)施例64相同的方法，只是用氯甲酸乙酯(0.27g)代替乙酸酐處理實(shí)施例62所得的化合物(1.00g)，得到2-正丙基-5-乙氯基羰基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.82g)，為白色泡沫狀物。
FAB-MS(m/z)576(MH+)，211(堿)NMR(CDCl3)δ0.95，0.96(3H，t)，1.12-1.31(15H，m)，5.22-5.60(3H，m)實(shí)施例67將2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(657mg)，三氟乙酸(3ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/甲醇)純化，得到2-正丙基-3-(2′-羧酸聯(lián)苯-4-基)甲基-5-乙氧基羰基乙?；?4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(516mg)。
FAB-MS(m/z)562(MH+)，211(堿)NMR(CDCl3)δ0.76(3H，t)，3.35(2H，s)，5.34(2H，ABq)實(shí)施例68-70
用與實(shí)施例67相同的方法處理實(shí)施例64到66得到的化合物得以下列于表8的化合物。
表8
實(shí)施例71將2-乙基-4-(2-氨乙基-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(7.48g)溶于四氫呋喃(60ml)中，向其中加入水合二羥乙酸乙酯(1.56g)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后回流1小時(shí)。蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/甲醇)純化得2-乙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(5.54g)，為泡沫狀物表現(xiàn)成它的草酸鹽的特性。
m.p.142-146℃NMR(DMSO-d6)δ4.93(1H，s)，5.23(2H，s)實(shí)施例722-乙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.94g)，丙二酸單乙酯(0.74g)，鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.80g)，三乙胺(1.40g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。水洗反應(yīng)混合物，用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)。殘留物溶于乙醇(30ml)，加入富馬酸(2.00g)，并將溶液回流3小時(shí)。蒸去溶劑，用飽和NaHCO3溶液處理殘留物，然后用氯仿萃取。干燥有機(jī)層并蒸餾。用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/甲醇)純化，得2-乙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-5-乙氧基羰基乙?；?4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.07g)，為泡沫狀物。
NMR(CDCl3)δ5.29(2H，s)，5.48(1H，s)，6.92(2H，d)，7.10(2H，d)實(shí)施例732-乙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.51g)，乙酸酐(0.44g)，NaHCO3(1.09g)，氯仿(18ml)和水(18ml)的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用氯仿萃取水層，并將合并的有機(jī)層用檸檬酸水溶液和鹽水洗滌，干燥，蒸餾。向殘留物(1.46g)加入富馬酸(1.2g)和乙醇(20ml)，混合物回流4小時(shí)，然后蒸發(fā)。殘留物用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用氯仿萃取。干燥有機(jī)層并蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/甲醇)純化，得2-乙基-5-乙?；?3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.76g)，為白色泡沫狀物。
FAB-MS(m/z)500(M+1堿)，207NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)，2.16(3H，s)，5.30(2H，s)，5.45(1H，s)實(shí)施例74向2-乙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(5.30g)在四氫呋喃(40ml)中的溶液中加入水合二羥乙酸乙酯(1.67g)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后回流兩小時(shí)。蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/甲醇)純化，得2-乙基-3-[2′-(叔丁氧羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(5.90g)，為黃色油狀物。
FAB-MS(m/z)490(M+1)，211(堿)，NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t)，1.28(9H，s)，1.31(3H，t)，4.36(1H，s)實(shí)施例752-乙基-3-[2′-叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(2.26g)，乙酸酐(0.94g)，NaHCO3(2.23g)，氯仿(18ml)和水(18ml)的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。分離有機(jī)層，鹽水洗滌，干燥，蒸餾。殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/甲醇)純化，得2-乙基-5-乙酰基-3-3-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(2.10g)，為白色泡沫狀物。
FAB-MS(m/z)532(M+1)，211(堿)NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t)，1.28(9H，s)，2.22(3H，t)，6.05(1H，s)實(shí)施例76將2-乙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.72g)，丙二酸單乙酯(0.94g)，鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.02g)，三乙胺(1.78g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。水洗反應(yīng)混合物，用Na2SO4干燥然后蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/甲醇)純化，得2-乙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-5-乙氧基羰基乙?；?4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.57g)，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t)，1.28(9H，s)，5.35(2H，q)，6.00(1H，s)實(shí)施例77向上述產(chǎn)物(2.05g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氟乙酸(6ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)。殘留物溶于氯仿并用飽和NaHCO3溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，然后濃縮得到粗產(chǎn)物，用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/甲醇)純化，得到2-乙基-3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.17g)，為白色泡沫狀物。
NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.16(3H，s)，1.27(3H，t)，5.33(2H，q)，6.00(1H，s)實(shí)施例78用與實(shí)施例67相同的方法處理實(shí)施例75得到的化合物(2.05g)，得2-乙基-5-乙?；?3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.53g)，為白色泡沫狀物。
FAB-MS(m/z)476(MH+1)，211(堿)NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t)，2.20(3H，s)，6.00(1H，s)，6.95(2H，d)實(shí)施例79將2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.20g)，K2CO3(0.082g)，烯丙基溴(0.057g)和四氫呋喃(2ml)的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。向混合物加入氯仿，洗滌混合物，干燥并蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/甲醇)純化，得2-正丙基-5-烯丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.128g)。
FAB-MS(m/z)544(M+1)，211(堿)NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t)，1.19(3H，t)，1.30(9H，s)，4.25(1H，s)實(shí)施例80向2-正丙基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.65g)，K2CO3(0.533g)和二甲基甲酰胺(6ml)的混合物加入芐基溴(0.33g)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋。水洗溶液，干燥，并蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/甲醇)純化，得2-正丙基-5-芐基-3-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.49g)。
FAB-MS(m/z)594(M+1)，91(堿)NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t)，1.16(3H，t)，1.28(9H，s)，4.22(1H，s)實(shí)施例81
用與實(shí)施例67相同的方法處理實(shí)施例79得到的化合物，得2-正丙基-5-烯丙基-3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯。
FAB-MS(m/z)488(M+1)，43(堿)NMR(CDCl3)δ0.74(3H，t)，1.18(3H，t)，4.34(1H，s)實(shí)施例82用與實(shí)施例67相同的方法處理實(shí)施例80得到的化合物，得2-正丙基-5-芐基-3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯。
FAB-MS(m/z)538(M+1)，91(堿)NMR(CDCl3)δ0.77(3H，t)，1.09(3H，t)，3.63(1H，d)，3.76(1H，d)，4.18(1H，s)實(shí)施例832-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(6.92g)，水合二羥乙酸乙酯(1.30g)和四氫呋喃(70ml)的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)混合物，殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/乙醇)純化，)得2-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(5.32g)，為泡沫狀物。
FAB-MS(m/z)714(M+1)，243(堿)NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t)，1.21(3H，t)，1.92(brs)，4.17(1H，s)，5.10(2H，ABq)實(shí)施例842-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(2.00g)，K2CO3(1.16g)，乙基溴(0.61g)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，水洗溶液，干燥并蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/甲醇)純化，得5-乙基-2-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.12g)，為白色泡沫狀物。
FAB-MS(m/z)742(M+1)，243(堿)NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，0.97(3H，t)，1.15(3H，t)，4.15(1H，s)實(shí)施例852-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(2.00g)，K2CO3(1.16g)，芐基溴(0.72g)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在冰冷卻下攪拌2小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專慈芤?，干燥并蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得-5-芐基-2-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.50g)，為白色泡沫狀物。
FAB-MS(m/z)804(M+1)，243(堿)NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.13(3H，t)，3.64(1H，d)，3.77(1H，d)，4.13(1H，s)實(shí)施例865-乙基-2-正丙基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.10g)，富馬酸(1.2g)和乙醇(20ml)的混合物回流1小時(shí)。蒸發(fā)混合物，殘留物溶于氯仿，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌混合物，干燥并蒸餾。殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/甲醇)純化，得5-乙基-2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(0.65g)，為白色泡沫狀物。
FAB-MS(m/z)500(M+1)，43(堿)NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，0.99(3H，t)，1.05(3H，t)，4.05(1H，s)實(shí)施例87用與實(shí)施例86相同的方法處理實(shí)施例85所得的化合物，得到5-芐基-2-正丙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯。
FAB-MS(m/z)562(M+1)，91(堿)NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.03(3H，t)，3.54(1H，d)，3.68(1H，d)，4.02(1H，s)實(shí)施例88-102用與實(shí)施例8相同的方法處理實(shí)施例52到56、59、68到70、73、78、81、82、86和87所得的化合物，得到以下列于表9到12中的化合物。
表9
(Tet1H-四唑-5-基基團(tuán))
Tet1H-四唑-5-基基團(tuán)
Tet1H-四唑-5-基基團(tuán)實(shí)施例103向2-正丙基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸乙酯(50.0g)在甲醇(500ml)中的溶液在冰冷卻下加入4N NaOH水溶液(50ml)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢柽^(guò)夜，然后蒸發(fā)。殘留物從乙醇重結(jié)晶，得2-正丙基-5-乙酰基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸二鈉鹽(44.3g)。
m.p.＞300℃FAB-MS(m/z)552(M+Na)，530(M+1)，177(堿)NMR(D2O)δ0.81-0.93(3H，m)，1.67，2.02(3H，每個(gè)s)，4.53，5.44(1H，每個(gè)s)參考實(shí)施例1用與實(shí)施例5相同的方法處理4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯，得5-二苯基乙?；?4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲酯，為淡黃色泡沫狀物。
NMR(CDCl3)δ3.68(3H，s)，6.07(1H，s)參考實(shí)施例2(1)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]咪唑(78.1g)溶于乙腈(500ml)中，并向其中加入甲氧基氯甲烷(22.2g)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢柽^(guò)夜，倒入10%Na2CO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取。洗滌萃取液，干燥并蒸餾，得5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-1-甲氧基甲基咪唑(54.4g)，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.27(3H，s)，5.20(2H，s)(2)將上述化合物55g)溶于四氫呋喃(1.5升)，混合物冷卻至-40℃。向混合物滴加1.6M正丁基鋰/正己烷溶液(150ml)，混合物攪拌30分鐘。向混合物加入六甲基磷酰胺(150ml)，再加入正丁基鋰(137ml)，在-30℃向混合物滴加正丁基碘(37.5g)。將混合物攪拌10分鐘，用氯化銨水溶液終止反應(yīng)。向反應(yīng)混合物加入乙酸乙酯，收集有機(jī)層，洗滌，干燥并蒸去溶劑。所得油狀殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/乙酸乙酯/甲醇＝32∶8∶1)純化，得5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2-正丁基-1-甲氧基甲基咪唑(44.8g)，為油狀。
NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.44(9H，s)，3.27(3H，s)，5.09(2H，s)(3)將上述化合物(80.7g)，氯甲酸乙酯(84.5g)和氯仿(1.3升)的混合物回流2.5小時(shí)，并蒸去溶劑。向殘留物加入乙醇(300ml)和10%NaOH水溶液(200ml)，混合物在冰冷卻下攪拌20分鐘。蒸去溶劑，向殘留物加入氯仿和水。將氯仿層干燥并蒸發(fā)。所得殘留物從異丙醚重結(jié)晶，得4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2-正丁基咪唑(50.3g)。
m.p.118-120℃(4)用與實(shí)施例1相同的處理方法上述化合物，得到4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2-正丁基-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑。
NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.43(9H，s)，4.85(2H，s)(5)上述化合物(15.2g)，10%HCl(40ml)和甲醇(60ml)的混合物回流1小時(shí)。反應(yīng)完成后，混合物蒸去甲醇，洗滌水層并減壓濃縮至干。所得殘留物經(jīng)與干甲苯共沸蒸餾，得粗的鹽酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(9.7g)，為醬色狀物。
FAB-MS(m/z)402(M+H)(堿)NMR(DMSO-d3)δ0.84(3H，t)，1.43(9H，s)，5.40(2H，s)參考實(shí)施例3
(1)2-丙基-4-羥甲基咪唑(2.61g)加入到亞硫酰氯(4.5ml)中，混合物在50℃加熱2小時(shí)。蒸去溶劑，將殘留物溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，并將混合物滴加到氰化鈉(5.47g)在二甲基甲酰胺(120ml)中的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，蒸去溶劑。向所得殘留物加乙酸乙酯，洗滌混合物，干燥并蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑乙酸乙酯)純化，得到2-正丙基-4-氰基甲基咪唑(3.08g)，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，3.67(2H，d)(2)將上述產(chǎn)物(3.08g)溶于乙酸(30ml)中，向其中加入10%HCl(10ml)?；旌衔镉醚趸K作催化劑催化加氫。反應(yīng)完成后，過(guò)濾除去氧化鉑，減壓蒸發(fā)濾液，得鹽酸2-正丙基組胺(4.83g)。
(3)上述化合物(4.83g)，鄰苯二甲酸酐(3.04g)，乙酸鈉(6.10g)和乙酸(50ml)的混合物回流19小時(shí)。減壓蒸發(fā)該混合物，向所得殘留物加水。用NaHCO3中和混合物，并用氯仿萃取。干燥萃取液，蒸發(fā)，所得殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑∶氯仿/甲醇＝20∶1)純化，得2-正丙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)咪唑。
m.p.137-139℃NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t)，3.95(2H，t)，7.6，7，86(4H，m)參考實(shí)施例4以實(shí)施例如同樣的方法處理參考實(shí)施例子所得的化合物，得2-正丙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)-1-〔2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基咪唑?yàn)榕菽瓲钗颪MR(CDCl3)δ0.86(3H，t)4.82(2H，s).
參考實(shí)施例5向參考實(shí)施例4所得化合物(4.11g)和乙醇(100ml)的混合物中加10%水合肼(2ml)，混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)混合物加入氯仿，洗滌混合物，干燥并蒸發(fā)，得粗2-正丙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(3.68g)，為油狀。
參考實(shí)施例6用與實(shí)施例1相同的方法處理4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-2-正丁基咪唑(3.0g)和4′-溴甲基二苯基-2-羧酸甲酯(3.75g)，得到2-正丁基-4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-[2′-甲氧基羰基聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(2.65g)，為油狀物。
EI-MS(m/z)491(M+)，225(堿)NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t)，3.66(3H，s)，5.02(2H，s)參考實(shí)施例7將參考實(shí)施例6所得的化合物，10%HCl(40ml)和甲醇(60ml)的混合物回流1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，混合物蒸去甲醇，洗滌水層并減壓濃縮至干。所得殘余物經(jīng)與干甲苯共沸蒸餾得粗鹽酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-(2′-甲氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基咪唑。
參考實(shí)施例8
丁脒(5.0g)和K2CO3(11.4g)懸浮在乙腈(100℃-90℃加熱。在攪拌下向混合物中滴加1-酮(10.0g)在乙腈(200ml)中的溶液，，濾去不溶物，濃縮濾液。所得殘留4干燥，蒸餾。向殘留物加入富馬酸，到2-正丙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基9.9g)。
酸酯(13.7g)懸浮于乙酸乙酯/水中，向其中g(shù))，得到2-正丙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)咪唑(9.24g)。向該產(chǎn)物(9，24g)和4-(2′-氰基苯基)芐基溴(9.3g)在四氫呋喃(150ml)和二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中在50℃滴加叔丁基氧化鉀(3.84g)在四氫呋喃中的溶液。將混合物冷卻至20℃，攪拌2小時(shí)。用NH4Cl水溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取混合物，水洗乙酸乙酯層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(15.3g)。將該產(chǎn)物溶于乙醇中，向其中加入草酸，用乙醇重結(jié)晶產(chǎn)物，得2-正丙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)-1-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基咪唑草酸鹽(13.44g)。
m.p.162-166℃NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，t)，2.60-3.10(4H，m)，5.34(2H，s)(3)2-正丙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)-1-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基咪唑(0.5g)和三丁基疊氮化錫(0.70g)的混合物在110℃加熱過(guò)夜。向反應(yīng)混合物加8%HCl乙醇溶液(5ml)，在室溫下攪拌溶液30分鐘，然后蒸發(fā)。將殘留物溶于水(30ml)，用乙醚洗滌溶液。用NaHCO3中和水層，并用氯仿萃取。干燥氯仿溶液，蒸餾。向殘留物(575mg)加入三苯基氯甲烷(0.38g)，三乙胺(0.20ml)和氯仿(5.0ml)。溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。向殘留物加入草酸(0.10g)，混合物用乙醇重結(jié)晶，得到2-正丙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑草酸鹽(0.70g)。
m.p.112℃(燒結(jié))參考實(shí)施例9向1-(二乙氧基)甲基咪唑(260g)在四氫呋喃(5升)中的溶液中在-45℃下滴加入1.6M的正丁基鋰在己烷(1升)中的溶液。30分鐘后，在相同溫度下向混合物滴加正丁基碘(294g)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜然后蒸發(fā)。向殘留物加乙醚(2升)，用10%HCl萃取該溶液。水溶液用10%NaOH溶液堿化，然后用氯仿萃取。洗滌有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)。向粗產(chǎn)品(204g)，三乙胺(170g)和氯仿(2升)在冰冷卻下滴加二甲基氨磺酰氯(200g)在氯仿(200ml)中的溶液?；旌衔镌谑覝?cái)嚢柽^(guò)夜，以鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。并蒸餾純化粗產(chǎn)品，得2-正丁基-1-二甲基氨磺?；溥?249.4g)。
b.p.124℃(1mmHg)參考實(shí)施例10用與參考實(shí)施例9相同的方法處理1-(二乙氧基)甲基咪唑和正丙基鋰，得到2-正丙基-1-二甲基氨磺?；溥颉?br> b.p.141-143℃(3mmHg)參考實(shí)施例11在0℃下向攪拌的2-乙基咪唑(100g)和三乙胺(115g)在氯仿(800ml)中的溶液加入二甲基氨磺酰氯(153g)在氯仿(200ml)中的溶液。混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。向反應(yīng)混合物加水(1.5升)，然后分離有機(jī)層并濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯(1升)并水洗，然后用Na2SO4干燥并濃縮。蒸餾得到1-二甲基氨磺?；?2-乙基咪唑(182g)，為無(wú)色液體。
b.p.139-142℃(5mmHg)NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t)，2.89(6H，s)，6.94(1H，d)，7.23(1H，d)參考實(shí)施例12在-78℃向上述產(chǎn)品(53g)在四氫呋喃(1升)中的溶液中加入1.6M的正丁基鋰在己烷(185ml)中的溶液。在-78℃攪拌溶液1小時(shí)，向其中加入1-叔丁氧基羰基氮丙啶(52g)在四氫呋喃(300ml)中的溶液，再向其中加入乙醚合三氟化硼(147g)。在-78℃再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后倒入冰冷卻的飽和K2CO3水溶液(2升)中。蒸去剩余的四氫呋喃后，用乙酸乙酯萃取水層，水洗并用Na2SO4干燥，然后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑氯仿/甲醇)純化，得到1-二甲基氨磺?；?2-乙基-5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)]乙基咪唑(67g)，為黃色油狀物。
NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t)，1.43(9H，s)，2.87(6H，s)，6.72(1H，s)參考實(shí)施例13上述產(chǎn)物(67g)在10%HCl(600ml)中的溶液回流2小時(shí)。減壓蒸去溶劑，將所得油狀黑色殘留物溶于乙酸(300ml)中。加入NaOAc(62g)和鄰苯二甲酸酐(34g)后，反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物在丙酮(300ml)中研制，得到粗的2-乙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)咪唑(26g)，為白色粉末。該產(chǎn)物用于下面的反應(yīng)，無(wú)需進(jìn)一步純化。
參考實(shí)施例14在-60℃下向上述產(chǎn)物(6.56g)和2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基溴(16.3g)在四氫呋喃(100ml)二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入正丁基氯化鉀(3.01g)。在5小時(shí)內(nèi)讓反應(yīng)混合物緩慢暖至室溫，然后倒入鹽水(2升)中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。濃縮后，殘留物用硅膠柱色譜法(溶劑;己烷/乙酸乙酯)純化，得2-乙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(10.69g)，為白色泡沫狀物，系以其富馬酸鹽表示特性。
m.p.173-174℃NMR(DMSO-d6)δ0.92(3H，t)，2.35(2H，q)，2.73(2H，t)，3.78(2H，t)，4.99(2H，s)
參考實(shí)施例15在0℃向上述產(chǎn)物(10.69g)在乙醇(150ml)和四氫呋喃(90ml)中的溶液中加入水合肼(6.25g)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用硅藻土墊過(guò)濾并蒸發(fā)。用0.5N NaOH溶液(300ml)處理殘留物并用氯仿萃取。用No2SO4干燥有機(jī)層并濃縮得到粗的2-乙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(7.48g)，為泡沫狀物。使用該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化。
參考實(shí)施例16在-60℃下向2-乙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)咪唑(9.00g)和2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基甲基溴(13.93g)在四氫呋喃(150ml)和二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中加入正丁基氯化鉀(4.12g)。在4小時(shí)內(nèi)讓反應(yīng)混合物緩慢暖至室溫，然后倒入水(100ml)中。減壓除去四氫呋喃，然后用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)得油狀殘留物。用硅膠柱色譜法(溶劑己烷/乙酸乙酯)純化，得到2-乙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(9.39g)，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t)，1.25(9H，s)，5.02(2H，s)，6.64(1H，s)參考實(shí)施例17用與參考實(shí)施例15相同的方法處理參考實(shí)施例16所得化合物，得到2-乙基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(叔丁氧羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑。
FAB-MS(m/s)406(M+1)，211(堿)NMR(CDCl3)δ1.26(9H，s)，1.29(3H，t)，5.06(2H，s)，6.60(1H，s)
參考實(shí)施例18用與參考實(shí)施例12相同的方法處理2-正丁基-1-二甲氨磺酰基咪唑(46.0g)，得2-正丁基-1-二甲氨磺酰基-5-[2′-(叔丁氧基羰基)氨乙基]咪唑(69g)，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，1.43(9H，s)，2.86(6H，s)參考實(shí)施例19用與參考實(shí)施例15相同的方法處理2-正丁基-1-二甲氨磺?；?5-[2′-(叔丁氧基羰基)氨乙基]咪唑(15.3g)，得2-正丁基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺乙基)咪唑(64g)。
m.p.114-117℃NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t)，2.66(2H，t)，2.97(2H，t)，3.95(2H，t)，6.67(1H，s)參考實(shí)施例20用與參考實(shí)施例14相同的方法處理參考實(shí)施例19所得的化合物，得2-正丁基-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺乙基)咪唑。
NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t)，4.81(2H，s)參考實(shí)施例21將2-正丁基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基唑唑(96.0g)，水合肼(44.7g)和乙醇(1.3升)的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用硅藻土墊過(guò)濾并蒸發(fā)。用5%NaOH溶液(200ml)處理殘留物并用氯仿萃取。干燥有機(jī)層并濃縮得到粗的2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(84.0g)。向上述產(chǎn)物(84.0g)在甲醇中的溶液中加入24%的HCl甲醇溶液(200ml)，并蒸發(fā)混合物。向殘留物加水(2升)，并用乙醚洗滌混合物。濃縮水層得到鹽酸2-正丁基-4-(2-氨乙基)-1-[2′-(1-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(52.8g)，為泡沫狀物。
NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，t)，2.92(2H，t)5.41(2H，s)參考實(shí)施例22用與參考實(shí)施例12相同的方法處理2-正丙基-1-二甲氨磺?；溥?20.0g)得2-正丙基-1-二甲氨磺酰-5-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)咪唑(24.4g)，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ1.01(3H，t)，1.43(9H，s)，2.86(6H，s)，6.71(1H，s)參考實(shí)施例23用與參考實(shí)施例15相同的方法處理參考實(shí)施例22所得的產(chǎn)物，得到2-正丙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)咪唑。
m.p.137-139℃NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t)，3.95(2H，t)，6.68(1H，s)參考實(shí)施例24在-60℃向2-正丙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺乙基)咪唑(10.0g)，2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基甲基溴(13.5g)，四氫呋喃(150ml)和二甲基甲酰胺(15ml)的混合物中加入正丁基氯化鉀(4.16g)在四氫呋喃(40ml)中的溶液。使混合物緩慢暖至室溫，然后用水終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取混合物，洗滌有機(jī)層，干燥并蒸餾。用草酸從乙醇/乙醚重結(jié)晶粗產(chǎn)物，得到2-正丙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑草酸鹽(15.6g)。
m.p.128-131℃NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.19(9H，s)，5.30(2H，s)參考實(shí)施例25在室溫下向2-正丙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺乙基)-1-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(15.5g)和乙酸(150ml)的混合物中加入水合肼(8.45g)?；旌衔飻嚢柽^(guò)夜，濾去沉淀。蒸發(fā)濾液，將殘留物溶于氯仿并用3%NaOH溶液和鹽水洗滌。干燥有機(jī)層并蒸餾，得到粗的2-正丙基-4-氨乙基-1-[2′-(叔丁氧基羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基咪唑(10.0g)。該化合物用于下一步，不必進(jìn)一步純化。
本發(fā)明的效果本發(fā)明的咪唑并吡啶衍生物[Ⅰ]及其藥物上可接受的鹽顯示出優(yōu)異的抗血管緊張肽Ⅱ的活性，用于預(yù)防和/或治療高血壓。例如，當(dāng)用自發(fā)高血壓大白鼠以3mg/kg劑量口服本發(fā)明的期望化合物[Ⅰ]來(lái)測(cè)定降壓活性時(shí)，與作為對(duì)照組的口服凈化水的鼠相比較，可觀測(cè)到明顯的降壓活性。而且，本發(fā)明的化合物[Ⅰ]及其藥物上可接受的鹽顯示出低毒性，因而，它們具有作為藥物的高度安全性。
權(quán)利要求
1.一種式[Ⅰ]的咪唑并吡啶衍生物
其中R1是氫原子或低級(jí)烷基基團(tuán)；R2是氫原子，低級(jí)烷基磺?；鶊F(tuán)或式
的基團(tuán)，其中Z是氧原子或兩個(gè)氫原子，而R°是ⅰ)取代或未取代低級(jí)烷基基團(tuán)，ⅱ)低級(jí)烷氧基基團(tuán)，ⅲ)5-或6-元單雜環(huán)基團(tuán)，ⅳ)取代或未取代的苯基基團(tuán)，ⅴ)氫原子，ⅵ)取代或未取代的氨基基團(tuán)或ⅶ)低級(jí)鏈烯基基團(tuán)，R3是羧基基團(tuán)或低級(jí)烷氧基碳基基團(tuán)；和環(huán)A是取代的未取代的苯環(huán)，或其藥物上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，其中R0是ⅰ)低級(jí)烷基基團(tuán)，它可任選地被1到2個(gè)選自苯基基團(tuán)，鹵苯基基團(tuán)，羧基基團(tuán)，低級(jí)烷氧羰基基團(tuán)，氰基基團(tuán)，芐氧羰基基團(tuán)，低級(jí)烷硫基基團(tuán)，低級(jí)烷基羰基氨基基團(tuán)，苯甲?；鶊F(tuán)和低級(jí)烷基羰基基團(tuán)的基團(tuán)取代，ⅱ)低級(jí)烷氧基基團(tuán)，ⅲ)5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，它選自吡啶基基團(tuán)，呋喃基基團(tuán)和噻吩基基團(tuán)，ⅳ)苯基基團(tuán)，ⅴ)氫原子，ⅵ)二(低級(jí)烷基)氨基基團(tuán)或ⅶ)低級(jí)烯基基團(tuán);和環(huán)A是苯基基團(tuán)，它是被選自被護(hù)或非被護(hù)四唑基基團(tuán)，羧基基團(tuán)和低級(jí)烷氧基羰基基團(tuán)的基團(tuán)取代的。
3.如權(quán)利要求1和2任何之一的化合物，其特征在于，其中Z是氧原子;和環(huán)A是被選自四唑基基團(tuán)，羧基基團(tuán)和低級(jí)烷氧基羰基基團(tuán)的基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求1、2和3的任何一個(gè)的化合物，其特征在于，其中R1的低級(jí)烷基基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求1、2、3和4任何之一的化合物，其特征在于，其中R1是低級(jí)烷基基團(tuán);R2是低級(jí)烷基羰基基團(tuán);和環(huán)A是被選自四唑基基團(tuán)和羧基基團(tuán)的基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)。
6.如權(quán)利要求5的化合物，其特征在于，其中環(huán)A是四唑基取代的苯基基團(tuán);和R3是羧基基團(tuán)。
7.2-正丙基-5-乙?；?3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸或其藥物上可接受的鹽。
8.2-正丁基-5-乙?；?3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸或其藥物上可接受的鹽。
9.2-正丁基-5-丙?；?3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸和其藥物上可接受的鹽。
10.一種制備[Ⅰ]的化合物的方法
其中R1是氫原子或低級(jí)烷基基團(tuán);R2是氫原子，低級(jí)烷基磺?；鶊F(tuán)或式
的基團(tuán)，其中Z是氧原子或兩個(gè)氫原子，而R0是ⅰ)取代或未取代低級(jí)烷基基團(tuán)，ⅱ)低級(jí)烷氧基基團(tuán)，ⅲ)5-或6-元單雜環(huán)基團(tuán)，ⅳ)取代或未取代的苯基基團(tuán)，ⅴ)氫原子，ⅵ)取代或未取代的氨基基團(tuán)，或ⅶ)低級(jí)鏈烯基基團(tuán)，R3是羧基基團(tuán)或低級(jí)烷氧基碳基基團(tuán);和環(huán)A是取代的或未取代的苯環(huán)，或其藥物上可接受的鹽，它包括將式[Ⅱ]
的化合物，其中記號(hào)定義同前，或其鹽與式[Ⅲ]
的化合物反應(yīng)，其中環(huán)A定義同前而X1是活性殘基，如果必要，然后將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其藥物上可接受的鹽。
11.一種制備式[Ⅰ-a]的咪唑并吡啶衍生物的方法
其中R1是氫原子或低級(jí)烷基基團(tuán);R3是羧基基團(tuán)或低級(jí)烷氧基羰基基團(tuán);和環(huán)A是取代的或未取代的苯基基團(tuán)，或其藥物上可接受的鹽，它包括將式[Ⅳ]
的化合物，其中符號(hào)定義同前，或其鹽，與式[Ⅴ];的化合物，其中R3定義同前，或其鹽反應(yīng)，如果必要，然后將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽。
12.一種制備式[Ⅰ-b]的咪唑衍生物
其中R1是氫原子或低基烷基基團(tuán);R21是低級(jí)烷基磺?；鶊F(tuán)或式
的基團(tuán)，其中Z是氧原子或兩個(gè)氫原子，而R0是ⅰ)取代或未取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，ⅱ)低級(jí)烷氧基基團(tuán)，ⅲ)5-或6-元單雜環(huán)基團(tuán)，ⅳ)取代或未取代的苯基基團(tuán)，ⅴ)氫原子，ⅵ)取代的或未取代的氨基基團(tuán)或ⅶ)低級(jí)鏈烯基基團(tuán);R3是羧基基團(tuán)或低級(jí)烷氧基羰基基團(tuán);和環(huán)A是取代的或未取代的苯基基團(tuán)，或其藥物上可接受的鹽的方法，它包括將式[Ⅰ-a]的化合物
其中R1，R3和環(huán)A定義同前，或其鹽與式[Ⅵ]的化合物其中R21定義同前，而X2是羥基基團(tuán)，其鹽或活性衍生物反應(yīng)，如果必要，隨后將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽。
13.一種制備式[Ⅰ-e]的咪唑并吡啶衍生物
其中R1是氫原子或低級(jí)烷基基團(tuán);R24是羧基低級(jí)烷基羰基基團(tuán);R3是羧基基團(tuán)或低級(jí)烷氧羰基基團(tuán);和環(huán)A是取代的或未取代的苯基基團(tuán)，或其藥物上可接受的鹽的方法，它包括將式[Ⅰ-d]的化合物
其中R1，R3和環(huán)A定義同前，而R23是低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基羰基基團(tuán)，或其鹽進(jìn)行水解，如果必要，隨后將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其藥物上可接受的鹽。
14.如權(quán)利要求10、11、12和13任何之一的方法，其特征在于，它包括，當(dāng)環(huán)A是被保護(hù)四唑基取代的苯基基團(tuán)時(shí)，除去保護(hù)該四唑基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，如果必要，隨后將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其藥物上可接受的鹽。
15.一種藥物組合物，它包括治療有效量的權(quán)利要求1給出化合物與藥物上可接受的載體或稀釋劑的混合物。
全文摘要
一種式(I)的咪唑并吡啶衍生物，其中R
文檔編號(hào)C07D471/04GK1070912SQ9211059
公開(kāi)日1993年4月14日 申請(qǐng)日期1992年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1991年9月10日
發(fā)明者本間靖, 關(guān)根康雄, 野村純宏, 內(nèi)藤一秋, 成田寬 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社