專(zhuān)利名稱(chēng)：一類(lèi)采用不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺改性聚乳酸的方法、改性物及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聚乳酸改性物的制造方法，更確切地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種由乳酸的環(huán)狀二聚物交酯(lactide)或聚乳酸與改性物不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺開(kāi)環(huán)聚合、自由基接枝和交聯(lián)的反應(yīng)，本發(fā)明還涉及按照上述改性方法得到的改性物以及該改性物的應(yīng)用。
從二十世紀(jì)六十年代開(kāi)始，生物可降解材料(Biodegradable materials)聚乳酸的合成和開(kāi)發(fā)受到了人們的廣泛關(guān)注。該材料的突出優(yōu)點(diǎn)在于其良好的生物相容性(Biocompatibility)、可降解性以及比較適中的機(jī)械強(qiáng)度。眾多文獻(xiàn)指出，聚乳酸材料植入體內(nèi)時(shí)基本上沒(méi)有明顯炎癥現(xiàn)象的發(fā)生，它降解的產(chǎn)物是生物體內(nèi)可代謝的乳酸，毒性相當(dāng)??；此外，由高分子量的L型聚乳酸加工成的骨固定器的初始拉伸模量(～11GPa)和干骨的模量(～17GPa)相當(dāng)接近，而且隨著骨損傷的愈合，聚乳酸緩慢降解，使得應(yīng)力能夠正常的沿著骨干傳遞，這樣就在一定程度上避免了使用金屬器件和陶瓷器件時(shí)出現(xiàn)的應(yīng)力長(zhǎng)期局部集中和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。目前，由于聚合方法的改進(jìn)和催化劑研究的進(jìn)展，D，L型聚乳酸的分子量也可達(dá)到幾十萬(wàn)甚至上百萬(wàn)，其較低廉的價(jià)格使得它在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用逐漸得到重視?？山到獠牧现踩塍w內(nèi)或作為手術(shù)縫合線時(shí)還有一個(gè)明顯的優(yōu)點(diǎn)是避免二次手術(shù)或者拆線給病人帶來(lái)痛苦。
但是長(zhǎng)期的觀察和研究發(fā)現(xiàn)聚乳酸材料仍存在一些問(wèn)題，這些問(wèn)題在一定程度上制約了聚乳酸材料的大規(guī)模應(yīng)用。特別是目前組織工程學(xué)的發(fā)展對(duì)支撐材料(Scaffold)提出了較一般生物可降解材料更多的要求，要求它具有適合的力學(xué)和加工性質(zhì)，同時(shí)最好能結(jié)合上組織特異的粘附因子、生物因子、正負(fù)電荷等以誘導(dǎo)細(xì)胞和組織的生長(zhǎng)。分子結(jié)構(gòu)和功能基單一的聚乳酸顯然難以達(dá)到此目的。此外，聚乳酸屬聚酯類(lèi)材料，其疏水性的表面所吸附的培養(yǎng)液中的因子不易被細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程自身分泌的因子所置換，它與親水性表面比較起來(lái)不利于細(xì)胞生理功能的實(shí)現(xiàn)。這也成為組織工程應(yīng)用中的一大限制。因此還有必要改變材料表面的親/疏水狀況。
對(duì)聚乳酸合成的報(bào)道較多，在諸如美國(guó)第4057537號(hào)專(zhuān)利的說(shuō)明書(shū)、歐洲第261572號(hào)說(shuō)明書(shū)，中國(guó)專(zhuān)利1167776A都涉及到。
目前對(duì)高分子量聚乳酸改性的專(zhuān)利在中國(guó)還沒(méi)見(jiàn)報(bào)道，對(duì)聚乳酸改性的主要文獻(xiàn)如下(1)宋謀道，朱志亮，張邦華等.聚乙二醇改性聚乳酸的研究.高分子學(xué)報(bào).1998(4)454(2)熊成東，戴琦，鄧先模.聚乳酸-聚丙二醇嵌段共聚物的研究.化學(xué)通報(bào).1994(5)59(3)Eguiburu JL，F(xiàn)ernandez MJ.Graft copolymers for biomedical applicationsprepared by free radical polymerization of poly(l-lactide)macromonomers withvinyl and acrylic monomers.Polymer，1996，373615-3622(4)Joziasse CAP，Veenstra H，Topp MDC.Rubber toughened linear andstar-shaped poly(d，l-lactide-co-glycolide)synthesis，properties and in vitrodegradation.Polymer，1998，39467-473(5)Breitenbach A，Kissel T.Biodegradable comb polyesterspart 1 synthesis，characterization and structural analysis of poly(lactide)and poly(lactide-co-glycolide)grafted onto water-soluble poly(vinyl alcohol)as backbone，Polymer，1998，393261-3270(6)范昌烈、李兵、劉振華等.DL-丙交酯與2-氫-2-氧-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷的開(kāi)環(huán)共聚研究.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào).1995，16(6)971-973(7)Denise C，LiN，RamaniN，Philippe D.Maleation of Polylactide(PLA)byreactive extrusion(采用反應(yīng)擠出法制備馬來(lái)酸酐改性聚乳酸)，J Applied PolySci.1999，721079-1091研究者們采用聚二醇或多元醇與丙交酯共聚，將聚醇?xì)埢刖渲麈?，?duì)聚乳酸改性，它增加了聚乳酸鏈的柔順型，并在一定程度上改善其親水性(參見(jiàn)文獻(xiàn)1，2)。采用自由基接枝方法用含乙烯基的醇或丙烯酸改性聚乳酸，在側(cè)鏈上引入-OH或-COOH，改善了它的親水狀況(參見(jiàn)文獻(xiàn)3)。此外，有許多采用丙交酯與乙交酯、己內(nèi)酯、亞磷酸酯等共聚在主鏈上引入其它基團(tuán)，制備改性聚乳酸，它們?cè)谝欢ǔ潭壬细纳屏司廴樗岬挠H水性、降解性能和柔韌性(參見(jiàn)文獻(xiàn)4，5，6)。采用不飽和環(huán)狀酸酐為改性物，在文獻(xiàn)(7)中有報(bào)導(dǎo)，此文獻(xiàn)中明確提出是首次報(bào)道。該研究是在加工的條件下，通過(guò)擠出反應(yīng)，在自由基引發(fā)劑的作用下，反應(yīng)條件為180-200℃，引發(fā)劑濃度為0-0.5％，反應(yīng)改善了聚乳酸的親水性能和與其它生物可降解性物質(zhì)，如淀粉的界面親和性能。但在此反應(yīng)過(guò)程中，由于高溫條件和擠出操作，使得聚乳酸主鏈有較大程度的降解，可以預(yù)見(jiàn)，改性后的聚乳酸的力學(xué)性能和降解時(shí)間會(huì)降低，這就降低了聚合反應(yīng)效率，也與醫(yī)學(xué)應(yīng)用的要求相背。
本發(fā)明的目的是在聚乳酸分子結(jié)構(gòu)中引入具有較大反應(yīng)活性的基團(tuán)，它除了具有現(xiàn)有改性技術(shù)的特點(diǎn)以外，如改善聚乳酸的親水性和柔韌性，它的活性基團(tuán)賦予了聚乳酸可再反應(yīng)的基礎(chǔ)，從而可以在聚乳酸上繼續(xù)接上一些生物活性物質(zhì)，如生長(zhǎng)因子、粘附因子、組織因子等，使聚乳酸具有生物活性，同時(shí)不降低材料的力學(xué)強(qiáng)度。
本發(fā)明提供了一種采用不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺改性聚乳酸的方法通過(guò)改性物在聚乳酸側(cè)鏈上的自由基加成引入環(huán)狀的酸酐或酰亞胺殘基，通過(guò)改性物與聚乳酸的開(kāi)環(huán)反應(yīng)在主鏈上引入不飽和基團(tuán)，在一定程度上改善了聚乳酸材料的脆性和親水性，同時(shí)賦予它具有較大反應(yīng)活性的能發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)的側(cè)鏈和能發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)的主鏈基團(tuán)，而且反應(yīng)在較溫和的條件下進(jìn)行，大大降低了改性過(guò)程聚乳酸主鏈的降解可能性，比非改性的聚乳酸更優(yōu)良的力學(xué)和生物學(xué)特征。
本發(fā)明以丙交酯或聚乳酸為原料，采用不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺為改性物，改性方法路線如下I.以丙交酯為原料 注過(guò)氧化苯甲酰的英文縮寫(xiě)為BPO即，以丙交酯為原料時(shí)，將丙交酯與改性物混合均勻后，加入催化劑辛酸亞錫和過(guò)氧化苯甲酰，在設(shè)定的條件下反應(yīng)。
II.以聚乳酸為原料 即，以聚乳酸為原料時(shí)將聚乳酸和改性物混合均勻后，加入催化劑過(guò)氧化苯甲酰，在設(shè)定的條件下反應(yīng)。
在本發(fā)明中，可以使用L交酯，D交酯，D，L交酯或它們的混合物，也可使用L聚乳酸，D聚乳酸，D，L聚乳酸或它們的混合物。
在本方法中的不飽和環(huán)狀酸酐為馬來(lái)酸酐，不飽和環(huán)狀酰亞胺為馬來(lái)酰亞胺，其添加量為相對(duì)于交酯或聚乳酸的0.5-30％(重量)。當(dāng)其添加量低于0.5％時(shí)，改性物與聚乳酸的性能差別不大，當(dāng)超過(guò)30％時(shí)，改性物的玻璃化溫度太低，室溫下呈粘彈態(tài)，難以成型加工。更好的改性物用量為1-10％。
在本發(fā)明中可以使用能催化聚乳酸合成用交酯的開(kāi)環(huán)聚合用催化劑，包括稀土金屬，如鈦、鑭等，鎳、鋅、鋁等的有機(jī)酸鹽、醇鹽或氧化物，但出于活性和醫(yī)用角度考慮，以辛酸亞錫為好，因?yàn)樗敲绹?guó)FDA批準(zhǔn)食用的物質(zhì)。在此發(fā)明中，涉及的另一催化劑為能引發(fā)自由基聚合反應(yīng)的物質(zhì)，包括過(guò)氧化物、偶氮類(lèi)化合物、氧化還原引發(fā)劑等，從價(jià)格和催化活性及催化溫度考慮，以過(guò)氧化苯甲酰為好。本發(fā)明的催化劑用量為相對(duì)于交酯或聚乳酸的0.0001-1％(重量)。用量低于0.0001％時(shí)，引發(fā)效率太低，難以生成高分子量化合物，用量高于1％時(shí)，生成的聚合物分子量也太低，更適合的用量為0001-0.1％。
在本發(fā)明中，最好是在100-180℃下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度不到100℃，則反應(yīng)速度緩慢，當(dāng)溫度超過(guò)180℃，則聚合物易著色。更好的聚合溫度為120-160℃。本發(fā)明的聚合反應(yīng)所需的時(shí)間應(yīng)原料為交酯或聚乳酸而不同。原料為交酯時(shí)需要的時(shí)間較長(zhǎng)，但超過(guò)30h，聚合物解聚的可能性加大。原料為聚乳酸時(shí)需要的時(shí)間較短，但低于2h，改性反應(yīng)沒(méi)有進(jìn)行到底，造成原料的浪費(fèi)和改性物的組成不穩(wěn)定。更佳的改性反應(yīng)時(shí)間為6-24h。
采用本發(fā)明的改性方法得到的改性聚乳酸的結(jié)構(gòu)為 分子量分布為10-100萬(wàn)；玻璃化溫度為38-42℃；熔點(diǎn)136-141℃。
在對(duì)本發(fā)明所述材料的細(xì)胞相容性實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，它對(duì)正常細(xì)胞有良好的相容性，正常細(xì)胞在材料上可有效地粘附、鋪展、增殖、并分泌功能性物質(zhì)；而對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)則有顯著地抑制作用，抑制率約50％，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的主要方式為誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。因此，根據(jù)材料的這一特性，在醫(yī)學(xué)中，除了將此材料應(yīng)用作正常組織的修復(fù)支架外，還將它用于癌組織缺陷的功能化修復(fù)支架，如在手術(shù)切除癌組織的修復(fù)中，利用此材料作支架，在它上面接種組織的正常細(xì)胞，經(jīng)培養(yǎng)后移植入切除的癌組織的位置，由于材料對(duì)正常細(xì)胞的相容性和對(duì)癌細(xì)胞的凋亡作用，可促進(jìn)正常細(xì)胞在材料上的生長(zhǎng)，并促使組織中可能殘留的癌細(xì)胞凋亡。這樣可使手術(shù)切除的組織修復(fù)。又如，利用組織細(xì)胞本身的遷移性，可將材料單獨(dú)用做癌組織缺陷的修復(fù)。此外，利用材料的這個(gè)特性，將它用作抗癌藥物的包囊緩釋劑，它對(duì)組織的良好相容性大大降低了抗癌藥物對(duì)正常組織的副作用；它對(duì)癌細(xì)胞的促凋亡性質(zhì)可輔助抗癌藥物的治療。
實(shí)例1馬來(lái)酸酐改性聚乳酸的制備取純化后的D，L-丙交酯300g，相對(duì)于交酯的1％(重量)的馬來(lái)酸酐，作為催化劑的辛酸亞錫0.001％(重量)和過(guò)氧化苯甲酰0.001％(重量)于500ml燒瓶中，在N2氣流中混合均勻后，密封，在160℃的恒定溫度下反應(yīng)24h。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化后用于各種性能測(cè)量。
實(shí)例2馬來(lái)酸酐改性聚乳酸的制備取聚乳酸300g，相對(duì)于聚乳酸的10％(重量)的馬來(lái)酸酐，作為催化劑的過(guò)氧化苯甲酰0.1％(重量)于500ml燒瓶中，在N2氣流中混合均勻后，密封，在120℃的恒定溫度下及反應(yīng)6小時(shí)。
實(shí)例3馬來(lái)酰亞胺改性聚乳酸的制備取純化后的D，L-丙交酯300g，相對(duì)于交酯的0.5％(重量)的馬來(lái)酰亞胺，作為催化劑的辛酸亞錫0.0001％(重量)和過(guò)氧化苯甲酰0.001％(重量)，于500ml燒瓶中，在N2氣流中混合均勻后，密封，在180℃的恒定溫度下反應(yīng)30h。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化后用于測(cè)量各種性能。
實(shí)例4馬來(lái)酰亞胺改性聚乳酸的制備取聚乳酸300g，相對(duì)于聚乳酸的30％(重量)的馬來(lái)酰亞胺，作為催化劑的過(guò)氧化苯甲酰1％(重量)于500ml燒瓶中，在N2氣流中混合均勻后，密封，在100℃的恒定溫度下及反應(yīng)2小時(shí)。
實(shí)例5馬來(lái)酸酐改性聚乳酸的制備取聚乳酸300g，相對(duì)于聚乳酸的5％(重量)的馬來(lái)酸酐，作為催化劑的過(guò)氧化苯甲酰0.5％(重量)于500ml燒瓶中，在N2氣流中混合均勻后，密封，在140℃的恒定溫度下及反應(yīng)10小時(shí)。
實(shí)例6馬來(lái)酰亞胺改性聚乳酸的制備取純化后的D，L-丙交酯300g，相對(duì)于交酯的20％(重量)的馬來(lái)酰亞胺，作為催化劑的辛酸亞錫0.8％(重量)和過(guò)氧化苯甲酰0.6％(重量)，于500ml燒瓶中，在N2氣流中混合均勻后，密封，在180℃的恒定溫度下反應(yīng)28h。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化后用于測(cè)量各種性能。
發(fā)明效果本發(fā)明所選的兩種改性物——不飽和環(huán)狀酸酐(1)和不飽和環(huán)狀酰亞胺(II)，除了其本身有良好的生物相容性以外，它具有比采用過(guò)的改性物更大的反應(yīng)活性，它可以開(kāi)環(huán)共聚和自由基接枝兩種方式與丙交酯和聚乳酸反應(yīng)，產(chǎn)物中含有可再修飾的、具有較大反應(yīng)活性的酸酐基團(tuán)、酰亞胺基團(tuán)和乙烯基團(tuán)。本發(fā)明在一定程度上改善了聚乳酸材料的脆性和親水性，同時(shí)賦予它可再修飾的結(jié)構(gòu)鏈，并根據(jù)使用用途的要求再增加強(qiáng)度，或結(jié)合一些細(xì)胞因子以滿足組織工程的要求。此方面的研究正在進(jìn)行，目前已取得了一些令人感到興奮的結(jié)果。
由本發(fā)明的方法得到的改性聚乳酸可非常有效地用于組織支架，組織內(nèi)固定材料及農(nóng)業(yè)、包裝等領(lǐng)域的生物降解聚合物。


圖1為采用Nicolet 20 SXB型紅外光譜儀對(duì)聚乳酸和改性聚乳酸的結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)試的結(jié)果(為方便結(jié)構(gòu)的對(duì)比，用手描結(jié)果顯示)。圖中a聚乳酸；b改性聚乳酸；c改性聚乳酸和聚乳酸的差譜。紅外光譜圖中非常清楚的表明了分子結(jié)構(gòu)的變化，在圖c中，1734cm-1和1773cm-1處出現(xiàn)的雙吸收峰是酸酐鍵的特征強(qiáng)吸收，這說(shuō)明體系中引入了酸酐鍵。在3000cm-1附近有三處烷基C-H的伸縮振動(dòng)也出現(xiàn)了變化，這說(shuō)明了體系中出現(xiàn)了新形式的烷基，這些變化無(wú)疑是CH＝CH鍵和CH鍵的變化所產(chǎn)生的。在圖b中和圖c中1600cm-1附近處均出現(xiàn)了吸收峰，這是碳碳雙鍵特征吸收出現(xiàn)的位置，此外，差減譜中3060cm-1也出現(xiàn)了碳碳雙鍵中CH＝CH的吸收，這是對(duì)碳碳雙鍵存在的進(jìn)一步證明。碳碳雙鍵顯然是通過(guò)馬來(lái)酸酐在聚乳酸分子的末端進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)引入的。結(jié)果顯示改性物以開(kāi)環(huán)共聚和自由基接枝的反應(yīng)方式與丙交酯或聚乳酸反應(yīng)生成了改性聚乳酸。其結(jié)構(gòu)中含有 和 圖2-1和圖2-2和表1為采用Instroll 1011拉伸機(jī)對(duì)聚乳酸及改性聚乳酸的力學(xué)性能測(cè)試結(jié)果之一。圖中a聚乳酸；b改性聚乳酸1；c改性聚乳酸2；d改性聚乳酸3，結(jié)果顯示改性后的聚乳酸的有更大的耐壓縮性能。表1材料的力學(xué)性能樣品 PLA MPLA(5 MPLA(10 MPLA(201) 1)1)斷裂強(qiáng)度(MPa) 5.0 - 22.4 8.8壓縮摸量 25.2 -62.949.8(MPa)表2為采用微管吸吮技術(shù)對(duì)聚乳酸及改性聚乳酸對(duì)成骨細(xì)胞的粘附性能測(cè)試結(jié)果之一。結(jié)果顯示改性后的聚乳酸對(duì)成骨細(xì)胞的粘附性能增強(qiáng)，改性后的聚乳酸了對(duì)成骨細(xì)胞的良好相容性。表2材料樣品 粘附力 單位面積粘附力數(shù) (10-10N) (102N/M2)聚乳酸 40 72.093±12.0830.1743±0.0697改性聚乳 38 108.6904±0.2248±0.1690酸 39.398玻璃 25 12.019±0.844 0.0606±0.0074圖3為采用Hitachi-600透射電子顯微鏡觀察作出的改性聚乳酸對(duì)肝癌細(xì)胞的促凋亡作用電鏡照片。
權(quán)利要求
1.一類(lèi)采用不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺改性聚乳酸的方法，步驟為以丙交酯為原料時(shí)，將丙交酯與改性物混合均勻后，加入催化劑辛酸亞錫和過(guò)氧化苯甲酰，在設(shè)定的條件下反應(yīng)。
2.用不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺改性聚乳酸的方法，步驟為以聚乳酸為原料時(shí)將聚乳酸和改性物混合均勻后，加入催化劑過(guò)氧化苯甲酰，在設(shè)定的條件下反應(yīng)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的改性聚乳酸的方法，其特征在于，所述的不飽和環(huán)狀酸酐為馬來(lái)酸酐，不飽和環(huán)狀酰亞胺為馬來(lái)酰亞胺。
4.如權(quán)利要求書(shū)1或2所述的改性聚乳酸的方法，其特征在于，所述的改性原料為乳酸的環(huán)狀二聚物交酯或聚乳酸。
5.如權(quán)利要求1或2所述的改性聚乳酸的方法，其特征在于，所述的不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺的添加量為相對(duì)于交酯或聚乳酸的0.5-30％(重量)，改性反應(yīng)溫度為100-180℃，時(shí)間為6-30h。
6.如權(quán)利要求5所述的改性聚乳酸的方法，其特征在于，所述的不飽和環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺的添加量為相對(duì)于交酯或聚乳酸重量的1-10％為更好，改性反應(yīng)溫度120-160℃為更好，時(shí)間為6-24h為更好。
7.如權(quán)利要求1或2所述的改性聚乳酸的方法，其特征在于，催化劑為辛酸亞錫過(guò)氧化苯甲酰，用量為相對(duì)于交酯或聚乳酸重量的0.0001-1％。
8.如權(quán)利要求7所述的改性聚乳酸的方法，其特征在于辛酸亞錫過(guò)氧化苯甲酰，更好的用量為相對(duì)于交酯或聚乳酸重量的0.001-0.1％。
9.用權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)限定的方法得到的改性聚乳酸的結(jié)構(gòu)為 分子量分布為10-100萬(wàn)；玻璃化溫度為38-42℃熔點(diǎn)136-141℃。
10.權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)限定的方法得到的改性聚乳酸作為抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的醫(yī)用材料以及原料的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類(lèi)采用不飽環(huán)狀酸酐或不飽和環(huán)狀酰亞胺改性的聚乳酸高方法及應(yīng)用,其目的在于改性后的聚乳酸具有可再修飾的結(jié)構(gòu)鏈,同時(shí)賦予比非改性的聚乳酸更優(yōu)良的力學(xué)和生物學(xué)特征,所得到的改性聚乳酸可非常有效地用于組織支架,組織內(nèi)固定材料及農(nóng)業(yè)、包裝等領(lǐng)域的生物降解聚合物。
文檔編號(hào)C08G63/00GK1367189SQ01129048
公開(kāi)日2002年9月4日 申請(qǐng)日期2001年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月9日
發(fā)明者王遠(yuǎn)亮, 潘君, 曹雪波, 羅彥鳳 申請(qǐng)人:王遠(yuǎn)亮, 潘君