本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及呋喃卡山烷二萜衍生物，以其為藥物有效成分的藥物組合物，它們在制備預(yù)防和治療2型糖尿病及代謝性疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由胰島素缺失和(或)胰島素抵抗引發(fā)的慢性代謝疾病。近年來，糖尿病發(fā)病率一直呈現(xiàn)上升趨勢，根據(jù)權(quán)威機構(gòu)統(tǒng)計(國際糖尿病聯(lián)盟IDF，2015年數(shù)據(jù))，2015年全球糖尿病患者達4.15億，其中80％以上分布于發(fā)展中國家，預(yù)計2040年此數(shù)字將達6.42億。隨著生活水平提高和生活方式改變，中國糖尿病患病率急劇上升，數(shù)據(jù)也顯示，2015年中國糖尿病患病人數(shù)高達1.09億，患病率接近10％，居世界首位，已成為嚴重危害我國公民健康的慢性疾病。糖尿病已成為繼心腦血管疾病和腫瘤之后第三大非傳染性疾病，是目前嚴重危害人類健康的主要疾病之一。

糖尿病主要分為兩類，1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病，IDDM)和2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)。其中，2型糖尿病約占糖尿病總體人群的90‐95％以上。目前用于治療2型糖尿病的口服藥物主要有胰島素增敏劑(噻唑烷二酮類)、促進胰島素分泌藥(磺酰脲和非磺酰脲類)、雙胍類藥及α‐葡萄糖苷酶抑制劑。此外，DPPIV抑制劑類藥物、GLP‐1類似物類藥物、SGLT2抑制劑類藥物，是近10年來上市使用的新型抗糖尿病藥物。

研究表明，導(dǎo)致糖尿病的主要病理基礎(chǔ)是胰島素分泌不足、胰島素抵抗和內(nèi)源葡萄糖輸出增加，從而引起糖尿病病人餐前和餐后高血糖。目前臨床上應(yīng)用治療糖尿病的藥物主要是針對胰島素分泌不足和改善胰島素抵抗。二甲雙胍(metformin)是目前臨床唯一用于非直接性減少內(nèi)源性葡萄糖輸出的藥物。已有研究表明，內(nèi)源性葡萄糖生成增加是造成糖尿病患者空腹血糖升高的主要原因。內(nèi)源性葡萄糖主要來源于肝臟，肝臟產(chǎn)生葡萄糖主要是通過內(nèi)源性合成葡萄糖，即糖異生作用。因此，有效抑制肝臟過度糖異生，減少內(nèi)源性葡萄糖生成，對于維持正常血糖水平具有重要意義，是治療2型糖尿病的重要靶標之一。

藥用植物是發(fā)現(xiàn)抗糖尿病活性成分的重要資源，近年來從中發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣活性成分，包括黃酮、木脂素、二萜、三萜類化合物等，有望開發(fā)在臨床上應(yīng)用?？ㄉ酵槎祁惢衔锞哂袕V泛的生物活性，如抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗瘧疾等功能(Wu,et.al.，ChemistryBiodiversity,2011,8,1370‐1399)。但目前尚無呋喃卡山烷二萜類化合物在治療和預(yù)防糖尿病及代謝性疾病等方面的報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于：提供一類新的呋喃卡山烷二萜衍生物和phangininE及其衍生物，以其為活性成分的藥物組合物，其制備方法，以及該類化合物及其藥物組合物在制備預(yù)防和治療2型糖尿病及代謝性疾病的藥物中的應(yīng)用。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

式(I)所示的呋喃卡山烷二萜衍生物，

式中，X選自O(shè)或NH；

R₁選自氫、甲基、醛基、羧基、羥甲基(‐CH₂OH)、亞甲基鹵素(鹵素為氟、氯、溴)、C_1‐10烷氧基亞甲基、C_2‐10酰氧基亞甲基、‐COOR,其中R為C_2‐10烷基、異氰酸酯基、‐NHCONR₂，其中R為H和C_1‐10烷基或H和C_2‐10?；蚨紴镃_1‐10烷基、‐CH₂NH₂/‐CH₂NR₂，其中R為H和C_1‐10烷基或H和C_2‐10?；蚨紴镃_1‐10烷基；

R₂、R₃分別選自H，羰基、C_1‐10烷氧基；

如式(I)所示的呋喃卡山烷二萜衍生物，為如下式(II)所示的呋喃半日花烷二萜衍生物，

式中，X選自O(shè)或NH；

R選自氫、甲基、醛基、羧基、羥甲基(‐CH₂OH)、亞甲基鹵素(鹵素為氟、氯、溴)、C_1‐10烷氧基亞甲基、C_2‐10酰氧基亞甲基、‐COOR,其中R為C_2‐10烷基、異氰酸酯基、‐NHCONR₂，其中R為H和C_1‐10烷基或H和C_2‐10?；蚨紴镃_1‐10烷基、‐CH₂NH₂/‐CH₂NR₂，其中R為H和C_1‐10烷基或H和C_2‐10?；蚨紴镃_1‐10烷基；

如式(I)所示的呋喃卡山烷二萜衍生物，為如下結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)和式(Ⅴ)所示的卡山烷二萜衍生物，

式中，R選自氫、甲基、醛基、羧基、羥甲基(‐CH₂OH)、亞甲基鹵素(鹵素為氟、氯、溴)、C_1‐10烷氧基亞甲基、C_2‐10酰氧基亞甲基、‐COOR,其中R為C_2‐10烷基、異氰酸酯基、‐NHCONR₂，其中R為H和C_1‐10烷基或H和C_2‐10酰基或都為C_1‐10烷基、‐CH₂NH₂/‐CH₂NR₂，其中R為H和C_1‐10烷基或H和C_2‐10?；蚨紴镃_1‐10烷基；

如上所示的呋喃半日花烷二萜，為如下化合物：

下述式(Ⅵ)所示的呋喃卡山烷二萜phangininE及其衍生物及其為活性成分的藥物組合物在制備治療或預(yù)防2型糖尿病或代謝性疾病的藥物中的應(yīng)用，

其中，R₁和R₂選自氫、羥基、甲氧基或羰基，當R₁為羰基，R₂為氫原子時，化合物為phanginin E；當R₂為羰基，R₁為氫原子時，化合物為19‐deoxo‐20‐oxophanginin E。

本發(fā)明提供治療或預(yù)防糖尿病及代謝性疾病的藥物組合物，其中含有治療有效量的上述的呋喃卡山烷二萜衍生物，及可藥用載體。

本發(fā)明提供了上述呋喃卡山烷二萜衍生物或其藥物組合物在制備治療或預(yù)防2型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了上述呋喃卡山烷二萜衍生物或其藥物組合物在制備治療或預(yù)防代謝性疾病的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了phanginin E在治療或預(yù)防2型糖尿病或代謝性疾病的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明同時提供了19‐deoxo‐20‐oxophanginin E在治療或預(yù)防2型糖尿病或代謝性疾病的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明另外還提供了所述的呋喃卡山烷二萜化合物1‐13的制備方法，該方法包括下述步驟：

化合物P1和P2的制備：

蘇木種子10kg，粉碎后用95％乙醇于室溫浸泡提取三次，每次48小時，合并提取液減壓濃縮得粗提物，將粗提物分散于水中，用等體積的乙酸乙酯萃取四次，減壓濃縮萃取液，乙酸乙酯萃取物經(jīng)硅膠柱層析反復(fù)柱層析及重結(jié)晶得到化合物P1和P2；

化合物1和2的制備：

化合物P1溶于10mL甲醇溶劑中，加入對甲苯磺酸,于室溫反應(yīng)8h，向反應(yīng)液中水15mL，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色粉末，經(jīng)硅膠柱層析石油醚:丙酮＝8:2得到化合物1和化合物2；

化合物3和4的制備：

化合物P2溶于20mL甲醇溶劑中，加入對甲苯磺酸64mg,于室溫反應(yīng)8h，向反應(yīng)液中水20mL，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色粉末。經(jīng)硅膠柱層析石油醚:丙酮＝8:2得到化合物3和化合物4；

化合物5的制備：

化合物P1溶于2mL二氯甲烷溶劑中，加入PDC31mg和4A分子篩31mg，于室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)液用硅藻土過濾，減壓濃縮蒸干，得淡黃色固體，經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯＝8:2得到化合物5；

化合物6的制備：

化合物P2溶于3mL二氯甲烷溶劑中，加入PDC90mg和4A分子篩90mg，于室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)液用硅藻土過濾，減壓濃縮蒸干，得淡黃色固體。經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯＝8:2得到化合物6；

化合物7的制備：

化合物1溶于9mL四氫呋喃溶劑中，加入LiAlH₄40mg于75℃下加熱反應(yīng)4h，向反應(yīng)液中加入1mL 5％硫酸溶液攪拌5分鐘，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體。經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯＝9:1得到化合物7；

化合物8的制備：

化合物7溶于5mL二氯甲烷溶劑中，在冰浴條件下加入乙酸酐200μL、三乙胺200μL、DMAP 3.0mg，隨后自然升到室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)液加水稀釋，水相用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體，經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯＝20:1得到化合物8；

化合物9的制備：

化合物4溶于6mL四氫呋喃溶劑中，加入LiAlH₄30mg于75℃下加熱反應(yīng)4h，向反應(yīng)液中加入1mL 5％硫酸溶液攪拌5分鐘，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體，經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯＝9:1得到化合物9；

化合物10的制備：

將化合物9溶于5mL二氯甲烷溶劑中，在冰浴條件下加入乙酸酐100μL、三乙胺100μL、DMAP1.5mg，隨后自然升到室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)液加水稀釋，水相用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體，經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯＝20:1得到化合物10；

化合物11的制備：

化合物P2溶于6mL四氫呋喃溶劑中，加入LiAlH₄30mg于75℃下加熱反應(yīng)4h，向反應(yīng)液中加入1mL 5％硫酸溶液攪拌5分鐘，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮后的樣品繼續(xù)溶于5mL二氯甲烷溶劑中，加入IBX 300mg于室溫反應(yīng)12h，加入適量飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取3次，水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體，經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯＝8:2得到化合物11；

化合物12的制備：

化合物9溶于2mL二氯甲烷溶劑中，加入IBX 100mg于室溫反應(yīng)12h，加入適量飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取3次，水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體，經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯＝8:2得到化合物12；

化合物13的制備：

化合物P1 20mg溶于6mL四氫呋喃溶劑中，加入KOH10mg于75℃下加熱反應(yīng)3h，冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入1mL 1N鹽酸溶液攪拌5分鐘，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮后的樣品繼續(xù)溶于5mL二氯甲烷溶劑中，加入PDC 30mg于室溫反應(yīng)12h，加入適量飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取3次，水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體，經(jīng)硅膠柱層析石油醚:乙酸乙酯＝8:2得到化合物13。

本發(fā)明中的化合物用作藥物時，可以直接使用，或者以藥物組合物的形式使用。也可以與其他藥物組成復(fù)方的形式使用，該藥物組合物含有0.1～99％，優(yōu)選為0.5～90％的本發(fā)明化合物，其余為藥物學(xué)上可接受的，對人和動物無毒和惰性的藥物制劑常用的藥用載體和/或賦形劑。將本發(fā)明的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用?？梢允褂貌煌乃幱幂o料，制成固體制劑(片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等)。

除非另有說明，本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”是指直鏈或者支鏈的飽和一價烴基，其中烷基可以任選地被一個或多個取代基取代。本發(fā)明使用的直鏈C_1‐6和支鏈C_3‐6烷基也被稱為“低級烷基”。烷基的實施方式包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有同分異構(gòu)形式)、n‐丙基、異丙基、丁基(包括所有同分異構(gòu)形式)、n‐丁基、異丁基、t‐丁基、戊基(包括所有同分異構(gòu)形式)、和己基(包括所有同分異構(gòu)形式)。例如，C_1‐6烷基指具有1到6個碳原子的直鏈飽和一價烴基或者具有3到6個碳原子的支鏈飽和一價烴基。

除非另有說明，本發(fā)明使用的術(shù)語“?；笔侵钢辨溁蛑ф湥h(huán)狀或非環(huán)狀的飽和烴基取代的碳?；蚧酋；?，也可以是烯基、炔基、芳基等不飽和烴基取代的碳酰或磺?；?。

除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語“烯基”是指包含一個或多個碳碳雙鍵的直鏈或者支鏈一價烴基。烯基可以任選地被一個或多個取代基取代。術(shù)語“烯基”也包括“順式(cis)”和“反式(trans)”結(jié)構(gòu)的基團，或者本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的“E”和“Z”式結(jié)構(gòu)。除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語“烯基”包括直鏈和支鏈烯基。例如，C_2‐6烯基是指2到6個碳原子的直鏈不飽和一價烴基或者3到6個碳原子的支鏈不飽和一價烴基。

除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語“炔基”是指包含一個或多個碳碳三鍵的直鏈或者支鏈一價烴基。炔基可以任選地被一個或多個取代基取代。除非另作說明，術(shù)語“炔基”也包括直鏈和支鏈炔基。

除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語“芳基”是指單環(huán)芳基和/或包含至少一個芳香烴環(huán)的多環(huán)單價芳基。

除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語“雜烷基”、“雜烯基”和“雜炔基”分別是指一個或多個碳原子被雜原子替換的烷基、鏈烯基和炔基。

除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語“雜原子”是指除了碳或者氫以外的其他任何原子。通常指N、O、S、Si或P。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的呋喃卡山烷二萜衍生物對肝細胞糖異生抑制作用的活性結(jié)果圖。

圖2為本發(fā)明的呋喃卡山烷二萜衍生物結(jié)構(gòu)示意圖。

具體實施方式

以下結(jié)合附圖，通過本發(fā)明的實施例來進一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不以任何形式來限制本發(fā)明。

實施例1：

本發(fā)明的具體實驗方法：

化合物P1和P2是從采自廣西百色產(chǎn)豆科云石屬植物蘇木(Caesalpiniasappan)乙醇提取物中分離得到的。

化合物P1和P2的制備：

蘇木(C.sappan)種子10kg，粉碎后用95％乙醇于室溫浸泡提取三次，每次48小時，合并提取液減壓濃縮得粗提物(450g)。將粗提物分散于水中，用等體積的乙酸乙酯萃取四次，減壓濃縮萃取液。乙酸乙酯萃取物(200g)經(jīng)硅膠柱層析反復(fù)柱層析及重結(jié)晶得到化合物P1(15g)和P2(6g)。

實施例2：

化合物1和2的制備

化合物P1(100mg)溶于10mL甲醇溶劑中，加入對甲苯磺酸(32mg),于室溫反應(yīng)8h。向反應(yīng)液中水15mL，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色粉末。經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:丙酮＝8:2)得到化合物1(70mg，產(chǎn)率67％)和化合物2(12mg，產(chǎn)率11％)。

化合物1：白色粉末；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.22(1H,br s),6.20(1H,br s),4.41(1H,br s),4.17(1H,dd,J＝11.7,2.5Hz),3.69(1H,dd,J＝11.7,1.3Hz),3.67(3H,s),3.27(3H,s),2.72(1H,dd,J＝15.4,5.1Hz),2.58(1H,m),2.23‐2.40(3H,m),2.09(1H,m),1.68‐2.08(3H,m),1.66(1H,m),1.53‐1.62(2H,m),1.45(1H,td,J＝11.7,5.1Hz),1.36(1H,m),1.24(1H,m),1.16(1H,m),0.96(3H,d,J＝7.1Hz).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:175.8(s),149.5(s),140.4(d),122.5(s),109.8(d),103.9(d),61.7(t),54.6(q),51.5(q),45.5(s),45.5(d),42.3(d),38.9(s),38.0(t),36.8(d),35.5(t),31.5(d),29.5(t),23.5(t),22.5(t),21.1(t),16.9(q).正離子ESIMS m/z397[M+Na]⁺；HRESIMS m/z397.1988[M+Na]⁺(calcd for C₂₂H₃₀O₅Na,397.1991).

化合物2：白色粉末；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.22(1H,br s),6.17(1H,br s),4.81(1H,br s),4.29(1H,dd,J＝12.1,1.6Hz),3.54(1H,d,J＝12.1Hz),3.68(3H,s),3.38(3H,s),2.81(1H,dd,J＝17.3,10.7Hz),2.62‐2.72(2H,m),2.42(1H,dd,J＝13.0,4.8Hz),2.24(1H,m),1.89(1H,m),1.67‐1.82(4H,m),1.57(1H,m),1.51(1H,m),1.20‐1.48(3H,m),0.97(1H,m),0.95(3H,d,J＝7.0Hz).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:175.9(s),150.1(s),140.3(d),121.4(s),109.5(d),101.8(d),65.1(t),55.8(q),51.7(q),47.0(d),46.1(s),43.0(d),39.9(s),36.4(d),35.9(t),33.4(t),31.6(d),30.1(t),23.7(t),23.0(t),20.8(t),17.6(q).正離子ESIMS m/z397[M+Na]⁺；HRESIMS m/z397.1989[M+Na]⁺(calcd for C₂₂H₃₀O₅Na,397.1991).

實施例3：

化合物3和4的制備

化合物P2(200mg)溶于20mL甲醇溶劑中，加入對甲苯磺酸(64mg),于室溫反應(yīng)8h。向反應(yīng)液中水20mL，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色粉末。經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:丙酮＝8:2)得到化合物3(114mg，產(chǎn)率55％)和化合物4(73mg，產(chǎn)率35％)。

化合物3：白色粉末；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.21(1H,d,J＝1.4Hz),6.17(1H,d,J＝1.4Hz),4.76(1H,br s),4.04(1H,dd,J＝11.2,2.7Hz),3.70(3H,s),3.54(1H,d,J＝11.2Hz),3.35(3H,s),2.71(1H,dd,J＝16.1,5.9Hz),2.62(1H,m),2.16‐2.34(3H,m),2.06(1H,m),1.82‐1.93(2H,m),1.53‐1.73(5H,m),1.52(1H,J＝11.6,5.9Hz),1.19‐1.36(2H,m),0.96(3H,d,J＝7.1Hz).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:174.9(s),149.1(s),140.5(d),122.3(s),109.6(d),102.6(d),62.7(t),55.6(q),51.6(q),49.7(s),44.2(d),42.0(d),38.3(t),37.0(d),36.2(t),36.0(s),31.6(d),30.6(t),23.8(t),22.5(t),21.1(t),17.2(q).正離子ESIMS m/z397[M+Na]⁺；HRESIMS m/z397.1988[M+Na]⁺(calcd for C₂₂H₃₀O₅Na,397.1991).

化合物4：白色粉末；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.21(1H,br s),6.17(1H,br s),5.05(1H,br s),4.03(1H,dd,J＝11.6,2.7Hz),3.81(1H,dd,J＝11.6,1.1Hz),3.69(3H,s),3.53(3H,s),2.72(1H,dd,J＝16.3,6.0Hz),2.63(1H,m),2.31(1H,m),2.13‐2.26(3H,m),1.85(1H,m),1.75(1H,m),1.62‐1.74(3H,m),1.49‐1.63(2H,m),1.23‐1.37(3H,m),0.95(3H,d,J＝7.0Hz).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:174.9(s),148.9(s),140.7(d),122.1(s),109.5(d),101.2(d),66.9(t),57.4(q),51.6(q),49.4(s),47.9(d),41.3(d),38.4(t),36.3(d),35.4(s),31.5(d),30.0(t),29.0(t),23.1(t),22.5(t),21.0(t),17.1(q).正離子ESIMS m/z397[M+Na]⁺；HRESIMS m/z397.1987[M+Na]⁺(calcd for C₂₂H₃₀O₅Na,397.1991).

實施例4：

化合物5的制備

化合物P1(20mg)溶于2mL二氯甲烷溶劑中，加入PDC(31mg)和4A分子篩(31mg)，于室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)液用硅藻土過濾，減壓濃縮蒸干，得淡黃色固體。經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝8:2)得到化合物5(12mg，產(chǎn)率60％)。

化合物5：無色針晶(甲醇)；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.21(1H,br s),6.16(1H,br s),4.78(1H,dd,J＝12.5,1.7Hz),4.30(1H,d J＝12.5Hz),3.74(1H,m),3.73(3H,s),3.27(3H,s),2.64‐2.74(2H,m),2.31(1H,br d,J＝13.5Hz),1.87‐2.00(4H,m),1.55‐1.86(6H,m),1.42‐1.52(2H,m),1.31(1H,m),0.97(3H,d,J＝7.1Hz).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:174.0(s),172.9(s),149.2(s),140.4(d),121.7(s),109.4(d),71.7(t),52.4(q),47.5(s),45.5(d),44.9(s),43.2(d),36.8(t),36.2(d),34.4(t),31.3(d),29.9(t),26.6(t),23.3(t),19.5(t),18.0(q).正離子ESIMS m/z381[M+Na]⁺；HRESIMS m/z381.1677[M+Na]⁺(calcd for C₂₁H₂₆O₅Na,381.1678).

實施例5：

化合物6的制備

化合物P2(30mg)溶于3mL二氯甲烷溶劑中，加入PDC(90mg)和4A分子篩90mg)，于室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)液用硅藻土過濾，減壓濃縮蒸干，得淡黃色固體。經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝8:2)得到化合物6(27mg，產(chǎn)率90％)。

化合物6：無色針晶(甲醇)；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.22(1H,br s),6.18(1H,br s),4.66(1H,dd,J＝11.9,2.3Hz),4.24(1H,d,J＝11.9Hz),3.77(3H,s),2.78(1H,dd,J＝16.2,6.0Hz),2.70(1H,m),2.03‐2.20(4H,m),1.67‐1.92(5H,m),1.53‐1.64(2H,m),1.29‐1.49(3H,m),0.98(3H,d,J＝7.1Hz).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:171.2(s),169.8(s),147.8(s),141.0(d),122.5(s),109.5(d),73.6(t),55.9(s),52.3(q),46.7(d),40.9(d),38.1(t),36.0(d),35.4(s),34.8(t),31.2(d),29.1(t),25.2(t),22.5(t),20.0(t),17.2(q).正離子ESIMS m/z381[M+Na]⁺；HRESIMS m/z381.1679[M+Na]⁺(calcd for C₂₁H₂₆O₅Na,381.1678).

實施例6：

化合物7的制備

化合物1(40mg)溶于9mL四氫呋喃溶劑中，加入LiAlH₄(40mg)于75℃下加熱反應(yīng)4h。向反應(yīng)液中加入1mL 5％硫酸溶液攪拌5分鐘，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體。經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝9:1)得到化合物7(33mg，產(chǎn)率90％)。

化合物7：白色粉末；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.22(1H,br s),6.20(1H,br s),4.45(1H,br s),3.76(1H,dd,J＝11.0,2.3Hz),3.40,(1H,d,J＝10.8Hz),3.37(1H,d,J＝11.0,1.2Hz),3.29(1H,d,J＝10.8Hz),3.26(3H,s),2.72(1H,dd,J＝15.4,5.1Hz),2.58(1H,m),2.22‐2.40(3H,m),1.93‐2.07(2H,m),1.79(1H,dd,J＝11.9,6.2Hz),1.55‐1.73(3H,m),1.12‐1.36(7H,m),0.95(3H,d,J＝7.1Hz).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:149.8(s),140.3(d),122.4(s),109.8(d),104.7(d),67.4(t),63.8(t),54.5(q),44.7(d),42.5(d),39.1(s),38.5(t),37.4(s),36.5(d),34.4(t),31.5(t),29.7(t),22.6(t),21.4(t),21.2(t),16.9(q).正離子ESIMS m/z369[M+Na]⁺；HRESIMS m/z369.2030[M+Na]⁺(calcd for C₂₁H₃₀O₄Na,369.2042).

實施例7：

化合物8的制備

化合物7(20mg)溶于5mL二氯甲烷溶劑中，在冰浴條件下加入乙酸酐(200μL)、三乙胺(200μL)、DMAP(3.0mg)，隨后自然升到室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)液加水稀釋，水相用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體。經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到化合物8(18mg，產(chǎn)率80％)。

化合物8：無色晶體(甲醇)；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.22(1H,br s),6.20(1H,br s),4.44(1H,br s),3.71‐3.83(3H,m),3.41(1H,m),3.26(3H,s),2.72(1H,dd,J＝15.4,5.1Hz),2.58(1H,m),2.21‐2.39(3H,m),2.07(3H,s),1.93‐2.07(2H,m),1.84(1H,dd,J＝13.1,6.1Hz),1.69(1H,m),1.39‐1.60(4H,m),1.11‐1.33(3H,m),0.96(3H,d,J＝7.1Hz).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:171.3(s),149.7(s),140.3(d),122.4(s),109.8(d),104.4(d),68.9(t),63.4(t),54.6(q),45.3(d),42.5(d),39.1(s),38.4(t),36.4(d),36.1(s),34.8(d),31.5(d),29.6(t),22.5(t),21.6(t),21.1(t),20.9(q),16.9(q).正離子ESIMS m/z411[M+Na]⁺；HRESIMS m/z411.2142[M+Na]⁺(calcd for C₂₃H₃₂O₅Na,411.2147).

實施例8：

化合物9的制備

化合物4(30mg)溶于6mL四氫呋喃溶劑中，加入LiAlH₄(30mg)于75℃下加熱反應(yīng)4h。向反應(yīng)液中加入1mL 5％硫酸溶液攪拌5分鐘，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體。經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝9:1)得到化合物9(25mg，產(chǎn)率93％)。

化合物9：白色粉末；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.22(1H,br s),6.17(1H,br s),4.65(1H,br s),4.02(1H,dd,J＝11.6,2.7Hz),3.83,(1H,d,J＝11.6Hz),3.70(1H,d,J＝11.0Hz),3.48(3H,s),3.22(1H,d,J＝11.0Hz),2.72(1H,dd,J＝16.3,6.0Hz),2.63(1H,m),2.14‐2.36(4H,m),1.48‐1.76(6H,m),1.17‐1.41(5H,m),0.95(3H,d,J＝7.1Hz).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:149.1(s),140.1(d),122.1(s),109.6(d),105.0(d),68.6(t),67.3(t),56.7(q),47.8(d),41.3(d),40.0(s),39.1(t),36.2(d),35.9(s),31.6(d),30.2(t),29.0(t),22.5(t),21.2(t),20.5(t),17.2(q).正離子ESIMS m/z369[M+Na]⁺；HRESIMS m/z369.2030[M+Na]⁺(calcd for C₂₁H₃₀O₄Na,369.2042).

實施例9：

化合物10的制備

化合物9(10mg)溶于5mL二氯甲烷溶劑中，在冰浴條件下加入乙酸酐(100μL)、三乙胺(100μL)、DMAP(1.5mg)，隨后自然升到室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)液加水稀釋，水相用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體。經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到化合物10(9mg，產(chǎn)率81％)。

化合物10：白色粉末；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.21(1H,br s),6.17(1H,br s),4.52(1H,br s),4.02(1H,dd,J＝11.5,2.6Hz),3.92,(1H,d,J＝11.3Hz),3.89(1H,d,J＝11.3Hz),3.82(1H,d,J＝11.5Hz),3.41(3H,s),2.72(1H,dd,J＝16.3,6.0Hz),2.64(1H,m),2.34(1H,m),2.14‐2.26(2H,m),2.09(3H,s),1.95(1H,dd,J＝13.3,5.6Hz),1.46‐1.76(6H,m),1.17‐1.44(4H,m),0.96(3H,d,J＝7.1Hz).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:171.3(s),149.1(s),140.6(d),122.1(s),109.6(d),102.8(d),67.6(t),67.3(t),57.0(q),46.0(d),41.3(d),39.5(s),38.8(t),36.4(d),35.9(s),31.6(d),30.3(t),29.4(t),22.5(t),21.1(t),21.0(q),20.7(t),17.2(q).正離子ESIMS m/z411[M+Na]⁺；HRESIMS m/z411.2144[M+Na]⁺(calcd for C₂₃H₃₂O₅Na,411.2147).

實施例10：

化合物11的制備

化合物P2(30mg)溶于6mL四氫呋喃溶劑中，加入LiAlH₄(30mg)于75℃下加熱反應(yīng)4h。向反應(yīng)液中加入1mL 5％硫酸溶液攪拌5分鐘，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。濃縮后的樣品繼續(xù)溶于5mL二氯甲烷溶劑中，加入IBX(300mg)于室溫反應(yīng)12h。加入適量飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取3次，水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體。經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝8:2)得到化合物11(9mg，產(chǎn)率34％)。

化合物11：白色粉末；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:10.2(1H,s),7.22(1H,br s),6.18(1H,br s),4.66(1H,dd,J＝12.0,2.2Hz),4.28,(1H,d,J＝12.0Hz),2.78(1H,dd,J＝16.1,6.0Hz),2.69(1H,m),2.16(1H,m),1.99‐2.12(2H,m),1.81‐1.94(3H,m),1.61‐1.79(4H,m),1.11(1H,m),1.21‐1.38(3H,m),0.95(3H,d,J＝7.1Hz).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:202.1(d),172.0(s),147.4(s),141.0(d),122.6(s),109.5(d),73.9(t),56.8(s),44.6(d),40.4(d),37.9(t),36.3(t),35.5(s),33.7(t),31.3(d),28.9(t),24.3(t),22.5(t),21.2(t),20.0(t),17.3(q).正離子ESIMS m/z351[M+Na]⁺；HRESIMS m/z351.1575[M+Na]⁺(calcd for C₂₀H₂₄O₄Na,351.1572).

實施例11：

化合物12的制備

化合物9(10mg)溶于2mL二氯甲烷溶劑中，加入IBX(100mg)于室溫反應(yīng)12h。加入適量飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取3次，水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體。經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝8:2)得到化合物12(9mg，產(chǎn)率90％)。

化合物12：白色粉末；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:9.5(1H,s),7.21(1H,br s),6.17(1H,br s),5.05(1H,br s),4.08(1H,dd,J＝11.7,2.7Hz),3.84(1H,d,J＝11.7Hz),3.52(3H,s),2.73(1H,dd,J＝16.3,6.0Hz),2.63(1H,m),2.07‐2.36(4H,m),1.46‐1.83(8H,m),1.22‐1.39(2H,m),0.95(3H,d,J＝7.1Hz).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:205.1(d),148.7(s),140.7(d),122.1(s),109.6(d),100.5(d),67.2(t),57.2(q),51.7(s),45.9(d),41.3(d),38.3(t),36.4(d),35.2(s),31.5(d),29.9(t),27.5(t),22.5(t),22.3(t),20.7(t),17.1(q).正離子ESIMS m/z367[M+Na]⁺；HRESIMS m/z367.1886[M+Na]⁺(calcd for C₂₁H₂₈O₄Na,367.1885).

實施例12：

化合物13的制備

化合物P1(20mg)溶于6mL四氫呋喃溶劑中，加入KOH(10mg)于75℃下加熱反應(yīng)3h。冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入1mL1N鹽酸溶液攪拌5分鐘，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。濃縮后的樣品繼續(xù)溶于5mL二氯甲烷溶劑中，加入PDC(30mg)于室溫反應(yīng)12h。加入適量飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取3次，水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體。經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝8:2)得到化合物13(12mg，產(chǎn)率73％)。

化合物13：白色粉末；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.22(1H,br s),6.18(1H,br s),4.58(1H,dd,J＝11.9,2.1Hz),4.23,(1H,d,J＝11.9Hz),2.58‐2.81(2H,m),1.99‐2.35(4H,m),1.57‐1.91(7H,m),1.17‐1.54(4H,m),1.00(3H,d,J＝7.1Hz).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:173.8(s),148.1(s),140.9(d),122.6(s),109.6(d),73.8(t),43.8(d),43.7(d),40.5(d),38.5(t),36.5(d),31.4(d),30.3(t),29.4(t),22.4(t),20.4(t),17.4(q).正離子ESIMS m/z323[M+Na]⁺.

實施例13：

化合物1‐13對糖異生的抑制作用：

(1)實驗方法：

a、大鼠禁食24h后經(jīng)500mg/kg的水合氯醛腹腔注射麻醉后,全身酒精消毒，迅速開腹，門靜脈插管固定,用的前灌流液以10～15ml/min灌流，同時剪斷下腔靜脈，約10mins。

b、換含膠原酶的后灌流溶液以5～7ml/min灌流，灌流至肝包膜下組織呈龜背狀裂隙或門靜脈破裂時中止，時間約15～20min。

c、灌流結(jié)束后，分離完整肝臟，經(jīng)MEM培養(yǎng)液清洗后置于含相同培液的培養(yǎng)皿中，用鑷子撕去肝包膜，用滴管輕輕吹打分散后，100目篩網(wǎng)過濾，將濾液吸到50ml離心管中，離心500rpm，3min，棄上清。

d、Percoll分離細胞，離心500rpm，5min。吸去上清液和死細胞。加入10％FBSMEM培養(yǎng)液(含10nM insulin和10nM DEX)懸浮細胞，經(jīng)0.4％臺盼藍進行細胞活性檢測并計數(shù)，按1.3×105個/well細胞接種于鋪有明膠的48‐well培養(yǎng)板中，置于5％CO₂培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。

e、大鼠原代肝細胞培養(yǎng)4h，貼壁后，換入含有不同濃度的化合物、0.1％DMSO(溶劑對照)或500μM Metformin(陽性對照)的無糖DMEM培養(yǎng)液，預(yù)處理1.5h后，換入含有活不含有糖異生底物(20mM乳酸鈉，2mM丙酮酸鈉)及不同濃度的化合物、0.1％DMSO(溶劑對照)或500μM Metformin(陽性對照)的無糖DMEM溶液。孵育4h后，收集培液，檢測器葡萄糖濃度。同時，用PBS洗細胞3遍后加入0.5M NaOH裂解細胞，測定蛋白濃度并經(jīng)蛋白濃度校正葡萄糖讀數(shù)后求得單位細胞數(shù)所產(chǎn)生葡萄糖的量。

(2)實驗結(jié)果：

實驗結(jié)果表明化合物1‐13對肝糖異生具有顯著抑制作用，具有治療2型糖尿病及其他代謝性疾病的潛力。

表1.本發(fā)明化合物對肝細胞糖異生的影響

^a陽性對照二甲雙胍500μM時糖異生值為0.61

實施例14：

片劑的制備：

按實施例1‐12的方法先制得本發(fā)明的上述化合物，按其與賦形劑重量比為1:5‐1:10的比例加入賦形劑，制粒壓片。

實施例15：

口服液制劑的制備：

按實施例1‐12的方法先制得本發(fā)明的上述化合物，以及利用有機酸(酒石酸，檸檬酸，甲酸，乙二酸等)或無機酸(鹽酸，硫酸，磷酸等)制成的鹽，按常規(guī)口服液制法制成口服液。

實施例16：

膠囊劑、顆粒劑、或沖劑的制備：

按實施例1‐12的方法先制得本發(fā)明的上述化合物，按其與賦形劑重量比為5:1的比例加入賦形劑，制成膠囊或顆粒劑或沖劑。