含硝基的姜黃素衍生物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學藥物技術領域，具體涉及一種含硝基的姜黃素衍生物及其制備方 法與應用。
【背景技術】
[0002] 姜黃素是一種植物多酚，來源于姜黃、郁金、莪術、石菖蒲等的根莖，具有抗氧化、 抗感染、抗炎、降血脂、抗動脈粥樣硬化及抑制腫瘤生長等作用。姜黃素溶于甲醇、乙醇、丙 二醇，微溶于水，具有抗癌譜廣，毒副作用小等優(yōu)點，但因其水溶性不好，中性及堿性條件下 不穩(wěn)定，生物利用度低等缺點嚴重影響其臨床應用。
[0003] 近年來研宄發(fā)現(xiàn)含硝基的姜黃素衍生物具有抗炎活性。同時有實驗研宄表明，含 硝基的姜黃素衍生物的穩(wěn)定性也明顯高于姜黃素，因此，開發(fā)含硝基的姜黃素衍生物具有 重要的現(xiàn)實意義。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明的主要目的之一在于提供一種含硝基的姜黃素衍生物及其制備方法與應 用，該衍生物穩(wěn)定性優(yōu)于姜黃素，具有抗炎活性，能夠用做抗炎類藥物或抗炎類藥物組合物 的有效成分，且制備成本低，可實現(xiàn)性好。
[0005] 本發(fā)明提供一種含硝基的姜黃素衍生物，所述化合物結構如通式（I)所示：
【主權項】
1. 一種含硝基的姜黃素衍生物，其特征在于，該化合物結構如通式（I)所示：
其中，R代表連接在苯環(huán)上的一個或一個以上取代基，選自H、鹵原子、0H和任選低級烷 氧基。
2. 如權利要求1所述的一種含硝基的姜黃素衍生物，其特征在于，所述R為間位取代的 輕基，或R為H、鹵原子和任選低級燒氧基。
3. 如權利要求1所述的一種含硝基的姜黃素衍生物，其特征在于，所述化合物選自： (2E，6E)-2-(3,4-二甲氧基亞芐基）-6-(2_硝基亞芐基）環(huán)己酮； (2E，6E)-2-(2,3-二甲氧基亞芐基）-6-(2_硝基亞芐基）環(huán)己酮； (2E，6E)-2-(2-氟-4-甲氧基亞芐基）-6-(2-硝基亞芐基）環(huán)己酮； (2E，6E)-2-(2-甲氧基亞芐基）-6-(2-硝基亞芐基）環(huán)己酮； (2E，6E)-2-(3-溴-4-甲氧基亞芐基）-6-(2-硝基亞芐基）環(huán)己酮； (2E，6E)-2-(2-乙氧基-5-溴亞芐基）-6-(2-硝基亞芐基）環(huán)己酮； (2E，6E)-2-(2-氟-5-甲氧基亞芐基）-6-(2-硝基亞芐基）環(huán)己酮； (2E，6E)-2-(3-甲氧基-4-羥基亞芐基）-6-(2-硝基亞芐基）環(huán)己酮； (2E，6E)-2-(3-羥基-4-甲氧基亞芐基）-6-(2-硝基亞芐基）環(huán)己酮； (2E，6E)-2-(4-乙氧基亞芐基）-6-(2-硝基亞芐基）環(huán)己酮； (1E，4E) -1- (3,4-二甲氧基苯基）-5- (2-硝基苯基）戊-1，4-二烯-3-酮； (1E，4E)-1_(2-甲氧基苯基）-5-(2_硝基苯基）戊_1，4_二烯-3-酮。
4. 如權利要求1至3任一項所述的式（I)化合物的制備方法，其特征在于，包括使具有 通式（II)的苯甲醛的取代物與式（III)的（E)-2-(2-硝基亞芐基）環(huán)己酮發(fā)生aldol縮 合反應，
其中R代表連接在苯環(huán)上的一個或一個以上取代基，選自H、鹵原子、0H和任選低級烷 氧基。
5. 如權利要求4所述的式（I)化合物的制備方法，其特征在于，具體地說包括步驟： 將式（II)所示苯甲醛取代物與式（III) (E)-2-(2-硝基亞芐基）環(huán)己酮溶于有機溶劑a 中，加入催化劑b，室溫攪拌反應完全，獲得反應液c，將反應液c后處理和分離純化后，獲 得式（I)所示姜黃素衍生物；所述有機溶劑a為乙醇；所述催化劑b為氫氧化鈉或氯化氫 氣體；所述式（II)所示苯甲醛取代物與式（III) (E)-2-(2-硝基亞芐基）環(huán)己酮的物質(zhì)的 量之比為1 : 1，所述有機溶劑a的體積用量以式（III)所示化合物（E)-2-(2-硝基亞芐 基）環(huán)己酮物質(zhì)的量計為每0. 45mmol加有機溶劑a5mL，所述催化劑b以式III所示化合物 (E)-2-(2-硝基亞芐基）環(huán)己酮物質(zhì)的量計為每0. 45mmol加催化劑b6滴。
6. 如權利要求5所述的式（I)化合物的制備方法，其特征在于，所述反應液c后處理和 分離純化的方法為用飽和氯化鈉水溶液30mL萃取三次，萃取液用無水硫酸鎂干燥，抽濾， 濾液旋轉蒸發(fā)至〇.5mL。取濃縮液進行硅膠柱層析，洗脫劑為體積比5 : 1的石油醚與乙酸 乙酯混合液，收集含目標組分的洗脫液，干燥，旋干。
7. 如權利要求1至3任一項所述的式（I)化合物的制備方法，其特征在于，包括使具有 通式（II)的苯甲醛的取代物依次發(fā)生aldol縮合反應。
8. 如權利要求7所述的式（I)化合物的制備方法，其特征在于，具體地說包括步驟： (1) 將式（II)所示苯甲醛的取代物溶于有機溶劑d中，滴加e溶液，于室溫下反應5h， 反應完全，獲得反應液f，將反應液f后處理和分離純化后，獲得式（IV)所示化合物；所述 有機溶劑d為丙酮；所述溶液e為20%氫氧化鈉溶液；所述有機溶劑d的體積用量以式 (II)所示苯甲醛的取代物物質(zhì)的量計為每lg苯甲醛取代物有機溶劑d量為20mL;所述滴 加溶液e的體積用量以式（II)所示苯甲醛的取代物物質(zhì)的量計為每lg苯甲醛取代物滴加 溶液e量為lmL，所述反應液f后處理和分離純化的方法為用乙酸乙酯進行萃取，有機層用 水洗、鹽洗，萃取液用無水硫酸鎂進行干燥，抽濾，濾液旋干得粗品進行硅膠柱層析，洗脫劑 為體積比5 : 1的石油醚與乙酸乙酯混合液，收集含目標組分的洗脫液，干燥，旋干； (2) 將步驟（1)獲得的式（IV)所示化合物與化合物g溶于固體粉末h和有機溶劑i制 成的混懸液中，于室溫下反應24h，獲得反應液j，將反應液j后處理和分離純化后，獲得式 (I)所示姜黃素衍生物；所述化合物g為鄰硝基苯甲醛；所述固體粉末h為氫氧化鈉；所述 有機溶劑i為二氧六環(huán)；所述化合物g與式（IV)所示化合物的物質(zhì)的量之比為1 : 1，所 述固體粉末h以式（IV)所示化合物物質(zhì)的量計為每0. 45mmol固體粉末h的量為20mg，所 述有機溶劑i的體積用量以式（IV)所示化合物物質(zhì)的量計為每0. 45mmol有機溶劑i的體 積為10mL，所述反應液j后處理和分離純化的方法為用乙酸乙酯進行萃取，有機層用水洗、 鹽洗，萃取液用無水硫酸鎂進行干燥，抽濾，濾液旋干得粗品進行硅膠柱層析，洗脫劑為體 積分別為5 : 1的石油醚與乙酸乙酯混合液，收集含目標組分的洗脫液，干燥，旋干。
9. 如權利要求1至3任一項所述的一種含硝基的姜黃素衍生物，其特征在于，所述式 (I)化合物具有抗炎活性，可做抗炎類藥物或抗炎類藥物組合物的有效成分。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式(I)姜黃素衍生物及其制備方法與應用，本發(fā)明提供一種新的姜黃素衍生物，且該衍生物具有抗炎活性，能夠用做抗炎類藥物或抗炎類藥物組合物的有效成分。本發(fā)明還提供一種式(I)姜黃素衍生物的制備方法。本發(fā)明屬于化學藥物技術領域，穩(wěn)定性優(yōu)于姜黃素，且制備成本低，可實現(xiàn)性好。
【IPC分類】C07C205-45, A61K31-122, A61P29-00
【公開號】CN104557558
【申請?zhí)枴緾N201510029256
【發(fā)明人】梁廣, 張亞利, 劉志國, 馮建鵬, 陳文波, 俞鵬天
【申請人】溫州醫(yī)科大學
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月21日